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腹主动脉瘤瘤壁微循环的研究现状与进展
腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是指腹主动脉不可逆性扩张，>正常管径50％，是老年人的常见病，发病率为2％~8.9％。AAA的危害在于动脉瘤一旦破裂，导致大出血，其死亡率达60％~80％。[1]AAA瘤壁失去了正常的组织结构，尤其中膜弹力蛋白的大量破坏，导致动脉壁难以抗衡血流压力，逐步扩张，终破裂。AAA瘤壁的血流灌注和氧供给情况由瘤壁的微循环决定。本文就关于瘤壁滋养血管的改变、血管新生和淋巴管新生等瘤壁微循环的研究方向作一综述。
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血小板内皮细胞黏附分子1、细胞间黏附分子3和CD44在体外淋巴管新生中的作用
目的探讨内皮黏附分子血小板内皮细胞黏附分子1(PECAM-1)、细胞间黏附分子3(ICAM-3)和CD44对淋巴管新生的作用. 方法用狗的胸导管分离和培养淋巴管内皮细胞.标记内皮细胞的PECAM-1、ICAM-3和 CD44,在荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜下观察.内皮细胞用肿瘤坏死因子(TNF-α)或脂多糖(LPS)刺激后,再阻断PECAM-1、ICAM-3和CD44,作细胞计数和计算迁移率.制备三维凝胶淋巴管形成模型,观察管状结构的形成,测量其长度和面积,并在透射电镜下观察其特征. 结果淋巴管内皮细胞表达PECAM-1、ICAM-3和CD44.在对照组以及TNF-α和LPS刺激组,分别阻断PECAM-1、ICAM-3和CD44后,内皮细胞的迁移率降低,管样结构的长度和面积减少.阻断PECAM-1或CD44后,细胞的增殖数目降低,但阻断ICAM-3后细胞的增殖数目无明显变化.在半薄和超薄切片上,淋巴管内皮细胞形成的管状结构具有毛细淋巴管的形态特征. 结论体外培养的淋巴管内皮细胞表达PECAM-1、ICAM-3和CD44,这些黏附分子参与了淋巴管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成等淋巴管新生过程.
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细胞外基质对体外淋巴管新生的作用
目的探讨细胞外基质对淋巴管新生的作用. 方法在Ⅰ型胶原蛋白凝胶中和Matrigel基膜基质凝胶上培养狗胸导管内皮细胞,相差倒置显微镜下观察内皮细胞形成的管状结构的形态,透射电镜下观察淋巴管样结构,用图像分析仪对管状结构作定量分析. 结果淋巴管内皮细胞在Ⅰ型胶原蛋白凝胶上生长成单层,但未见管状结构形成.在细胞上面覆盖上层凝胶后,内皮细胞发生形态变化,形成管状结构.肝素组的管状结构比对照组多,而肝素加bFGF组的管状结构比肝素组和bFGF组多.在Matrigel基膜基质凝胶上培养的内皮细胞向凝胶上层迁移,形成管状结构.管状结构较细,细胞较长.管状结构呈明显的牵拉状态.透射电镜下,淋巴管内皮细胞形成的管状结构具有毛细淋巴管的形态学特征. 结论狗胸导管内皮细胞在Ⅰ型胶原蛋白凝胶和Matrigel基膜基质凝胶中形成毛细淋巴管样结构.细胞外基质对于淋巴管内皮细胞的形态变化、细胞迁移和淋巴管新生具有促进作用.
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淋巴管新生及其在相关疾病发生和治疗中的意义
淋巴管在维持体内微环境衡定、免疫反应和肿瘤淋巴转移等方面起着重要作用,淋巴管新生与胚胎发育、外伤修复、炎症转归和肿瘤转移密切相关.在趋化因子和生长因子的作用下,淋巴管内皮细胞迁移、增殖和构成管腔,形成新的淋巴管.近年来发现淋巴管内皮祖细胞参与淋巴管新生.淋巴管内皮特异表达Prox-1、podoplanin、VEGFR-3和 LYVE-1等,这些因子和受体调控淋巴管新生.VEGF-C/VEGFR-3或VEGF-D/VEGFR-3信号途径在淋巴管新生过程中起着重要作用.VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3可作为基因治疗的靶点,有望治疗淋巴管新生障碍性疾病以及抗移植后免疫排斥和抗肿瘤淋巴管转移.本文主要综述了胚胎发育、先天性淋巴水肿、炎性病变和肿瘤等状态下淋巴管新生的变化及其机制、淋巴管内皮祖细胞参与淋巴管新生的过程、淋巴管内皮细胞特异性转录因子和受体对于淋巴管新生的调控作用.
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Akt介导VEGF信号通路在促进胃癌淋巴管新生中的作用
随着研究的深入,肿瘤淋巴管新生已被证实在实体肿瘤淋巴转移途径中起着至关重要的作用,并可作为一个评价肿瘤预后的重要指标.但长期以来由于缺乏对淋巴管内皮特异因子和淋巴管检测技术的认识,对淋巴管转移具体机制与肿瘤淋巴管新生分子途径尚未完全明确.Akt信号通路是细胞内一条重要的信号传导通路,与肿瘤发生、增殖、抗凋亡、转移等密切相关.近年来发现Akt在介导VEGF信号通路与肿瘤淋巴管转移或肿瘤淋巴管新生的也存在着密切关系.本文对Akt信号通路在胃癌淋巴管新生中重要作用与研究进展作一综述.
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子宫颈癌癌前病变和早期子宫颈鳞癌组织中血小板源性生长因子的表达及其临床意义
肿瘤组织的新生血管和新生淋巴管发生受许多因素的调控,其中血小板源性生长因子(platelet-derived growthfactor,PDGF)家族成员及其受体在肿瘤组织新生血管及淋巴管的发生过程中发挥着重要作用;PDGF-A和PDGF-B在宫颈癌细胞中有表达[1].研究表明,宫颈癌组织中存在PDGF受体(PDGFR)的表达,被认为是潜在的抑癌位点[2].动物实验发现,PDGF-A、B均能促进肿瘤淋巴管的新生,其中PDGF-B对淋巴管新生具有较强的作用[3];PDGF-A可以促进非小细胞肺癌的血管新生[4].PDGF-C、D是近年来发现的PDGF家族新成员,在多种肿瘤细胞系中有表达,PDGF C具有促进血管新生的作用[5-6],然而,两者在人类疾病中的作用机制有待深入研究.本研究旨在定量检测宫颈病变组织中的PDGF-A、B、C、D基因的表达水平,并探讨其与淋巴管内皮标志物——同源框转录因子Prox-1代表的微淋巴管新生之间的关系.
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胃癌淋巴管转移分子生物学过程
淋巴管转移是肿瘤转移的常见形式.肿瘤周边的淋巴管在肿瘤转移中发挥极其重要的作用.肿瘤淋巴管转移的过程,包括淋巴管新生,是肿瘤细胞、内皮细胞、非内皮细胞的间质成分相互影响的复杂过程.所以了解肿瘤微环境异常在淋巴管转移中的作用,对我们未来的临床治疗有指导意义.
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大肠癌中血管内皮生长因子C及其受体3表达的研究
目的 研究大肠癌中血管内皮生长因子C(VEGF-C)与其受体3(VEGFR-3)的表达,及其与大肠癌Duke's分期之间的关系.方法 随机选择临床确诊的47例大肠癌患者,对其进行Duke's分期,并对经手术切除的大肠癌组织进行免疫组织化学染色,分别记录VEGF-C与VEGFR-3的标记分数.结果 47例不同Duke's分期的大肠癌组织标本中淋巴管生长因子VEGF-C的标记分数分别为:B期1.38±1.15,C期2.77±1.69,D期3.94±2.36;VEGFR-3的标记分数分别为:B期1.06±1.00,C期2.00±1.58,D期3.44±2.33;均随肿瘤分期的增加而升高,B、C、D期间具有显著性差异(P＜0.05).VEGF-C的阳性表达率分别为:B期62.5%,C期84.6%,D期94.4%,随肿瘤分期的增加而升高,B期与D期之间具有显著性差异(P＜0.05).不同Duke's分期的大肠癌组织标本对VEGFR-3阳性表达率分别为:B期62.5%,C期84.6%,D期88.9%,随肿瘤分期的增加而升高,但无显著性差异.结论 淋巴管生长因子VEGF-C及其受体VEGFR-3在大肠癌组织中高表达,其阳性表达率与大肠癌的Duke's分期呈明显正相关,对肿瘤的浸润及淋巴结转移和疾病预后的评估有一定价值,并可能成为肿瘤治疗的新靶位点.
关键词： 血管内皮生长因子C 血管内皮生长因子受体3 大肠癌 淋巴管新生 -
应用小分子干扰RNA技术以慢病毒为载体抑制乳腺癌淋巴管生成因子VEGF-C的实验研究
目的 研究VEGF-C特异性小干扰RNA(small interference RNA,siRNA)对乳腺癌淋巴管生成因子-血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)表达水平及乳腺癌细胞转移能力的影响.方法 实验分为感染RNAi靶点病毒的细胞组(KD组)、感染阴性对照病毒的细胞组(NC组)和未感染任何病毒的细胞组(CON组).以慢病毒为载体将靶向VEGF-C基因的siRNA导入体外培养的乳腺癌MDA-MB-231细胞系,应用Real-time PCR和Western blot技术检测各组细胞VEGF-C mRNA水平和蛋白水平表达差异,通过小室侵袭实验观察各组细胞侵袭能力.结果 与细胞体外共培养3d后慢病毒具有较高的感染效率,在荧光显微镜下观察其感染效率达70％ 以上.与NC组、CON组比较,KD组细胞VEGF-C在mRNA水平表达明显降低,抑制率达60％ 以上,差异有统计学意义(P<0.05);在蛋白水平,KD组也受到明显抑制,条带明显模糊变淡.小室侵袭实验显示,KD组较NC组、CON组侵袭能力明显降低,差异有统计学意义(P<0.05).结论 以慢病毒为载体,特异性siRNA能够有效抑制VEGF-C的表达及乳腺癌细胞的侵袭能力,为预防与治疗乳腺癌淋巴道转移提供实验依据,同时也为下一步动物实验奠定基础.
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淋巴管新生与肿瘤治疗
肿瘤细胞远处扩散(转移)是导致实体肿瘤愈后不良的主要原因.因此,从分子和细胞的水平上了解肿瘤细胞转移的机制,是肿瘤生物学研究的主要目的.在一个多世纪以前,Stephen Paget提出的"种子和土壤"理论指出肿瘤细胞有向利于它生长的器官转移的倾向[1].1928年,James Ewing提出另一个转移理论,肿瘤细胞的转移只依靠可行的解剖和机械上的通路[2].显然,解剖/机械和"种子和土壤"两个理论都部分解释了肿瘤细胞的转移模式.
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RNAi体外沉默淋巴管内皮祖细胞VEGFR-3基因表达
目的：应用聚乙烯亚胺（polyethyleneimine，PEI）包裹淋巴管内皮祖细胞（lymphatic endothelial progenitor cells，LEPCs）血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）基因siRNA，体外沉默VEGFR-3基因表达，研究抑制LEPCs分化抗肿瘤淋巴管新生的作用。方法 Ficoll法分离人脐血单个核细胞，流式细胞仪、免疫荧光分选并鉴定LEPCs。PEI包裹VEGFR-3siRNA并转染入LEPCs，流式细胞仪检测转染效率。RT-PCR和Western blot检测mRNA和蛋白质水平VEGFR-3基因沉默效果。结果 VEGFR-3siRNA成功转入LEPCs，转染效率30%。VEGFR-3siRNA转染组LEPCs VEGFR-3mRNA和蛋白表达均降低（P＜0.05）。结论体外经由PEI介导的siRNA能有效的抑制LEPCs VEGFR-3的表达，为以LEPCs为靶点抑制肿瘤淋巴管新生提供了实验依据。
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胃癌组织中神经纤毛蛋白2表达与肿瘤淋巴管新生和临床病理因素的相关性
目的：探讨神经纤毛蛋白2（NRP2）在胃癌组织中的表达及其与微淋巴管新生及临床病理因素的相关性。方法回顾性分析河北联合大学附属医院和唐山市人民医院2011年10月至2013年10月手术切除胃癌组织标本（每例患者分别取癌组织、癌旁组织及相对正常区组织）共65例资料，采用免疫组织化学法检测NRP2表达情况，选取D2-40单克隆抗体标记淋巴管，计数微淋巴管密度（ MLD），观测淋巴管形态。结果癌组织、癌旁组织及相对正常区组织各65例，其中胃癌组织NRP2阳性表达率高于癌旁组织和正常组织[61.5％（40／65）比49.2％（32／65）和4.6％（3／65），均P＜0.05]；胃癌组织和正常组织MLD值分别为（12±5）、（23±6）个／mm2，均低于癌旁组织[（44±13）个／mm2，均P＜0.05]，各组淋巴管形态也各不相同；同时癌旁NRP2的表达情况及MLD与肿瘤大小、细胞分化程度、组织浸润深度、淋巴管浸润、淋巴结转移及肿瘤TNM分期均相关（均P＜0.05）。NRP2的表达强度与MLD呈正相关（r＝0.517，P＝0.000）。结论 NRP2可能参与调节胃癌微淋巴管新生和淋巴道转移，在胃癌肿瘤发生、病期进展中具有关键作用，推断其可作为胃癌预后判断的相关指标。
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重组蛋白血管内皮生长因子-C促进NB4细胞增殖及抑制其凋亡的研究
血管内皮生长因子家族(VEGFs:VEGF-A,B,C,D,E和PIGF)和它们的受体是已知的一类重要的血管/淋巴管新生的调控因子.VEGF-C通过VEGFR-2,3信号途径可促进血管/淋巴管新生,因而在实体肿瘤进展和浸润转移病理过程中也发挥着重要作用.近年来发现血管内皮生长因子(VEGF)-C及其受体也在某些血液肿瘤细胞表达,但对白血病细胞生物学性状的作用尚不清楚.因而我们利用自己构建的人VEGF-C真核表达载体并通过脂质体介导稳定转染至中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行表达,研究此对白血病细胞生物学性状的作用.
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肾癌的淋巴管新生研究进展
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%。淋巴管生成可能是肾癌淋巴结转移的重要因素，在肿瘤转移过程中，血管内皮生长因子及其受体家族发挥了重要的作用。血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth fac-tor-C，VEGF-C）与其特异性的受体血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）结合可促进淋巴管生成，并促进肿瘤淋巴结转移。肿瘤的淋巴管新生是当前肿瘤研究的热点，并有可能成为治疗肿瘤淋巴结转移的靶点。近年来对于肾癌淋巴管的研究正在展开，本文对肾癌淋巴管新生的新研究进展及此项研究的临床意义进行综述。
关键词： 肾癌 淋巴管新生 血管内皮生长因子-C 血管内皮生长因子受体-3 -
促淋巴管生长因子与NSCLC淋巴管新生及转移的研究进展
淋巴结转移是非小细胞肺癌(NSCLC)及其他恶性肿瘤重要的不良预后因素之一.研究表明,NSCLC及癌旁组织中存在大量淋巴管新生,并且在促进肿瘤细胞淋巴结转移过程中发挥重要作用.目前研究发现NSCLC淋巴管新生及转移受多种促淋巴管生长相关因子的调节,现对其研究进展作一综述.
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大鼠腹膜透析模型中大网膜淋巴管新生的观察
目的:观察大鼠腹膜透析模型中大网膜淋巴管形态改变.方法:建立正常大鼠腹膜透析模型,随机分为正常组、1.5%腹透液组及4.25%腹透液组,采用FITC-dextan150腹腔注射观察大网膜淋巴管形态改变.结果:在两透析组中,观察到大网膜淋巴管管径及侧枝数目明显增加,提示存在大网膜淋巴管新生现象.结论:正常大鼠腹膜透析模型中出现的大网膜淋巴管新生现象,可能与腹膜超滤功能改变有关.
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Smad4和VEGF-C在喉癌中的表达及其与淋巴管生成之间的关系
目的 观察Smad4与VEGF-C在喉癌组织内的表达情况,分析Smad4和VEGF-C的表达与喉癌组织内淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系.方法 取喉癌病例58例,其中淋巴结转移组34例,无淋巴结转移组24例.应用免疫组化法和Western blot技术观察Smad4和VEGF-C在喉癌组织内的表达.以D2-40特异性标检测喉癌组织内淋巴管生成情况.结果 Smad4在无淋巴结转移的喉癌组织内的表达率明显高于其在有淋巴结转移组的表达率.Smad4表达阳性组的淋巴管数密度(LVD)明显低于Smad4表达阴性组的LVD.VEGF-C在淋巴结转移组的表达率明显高于其在无淋巴结转移组的表达率.Smad4的表达与VEGF-C的表达呈显著的负相关性(r=-0.391).结论 VEGF-C在喉癌淋巴管的发生及淋巴结转移中发挥重要作用.Smad4与VEGF-C的表达呈负相关,Smad4可能有抑制喉癌淋巴管生成和淋巴道转移的作用.
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淋巴管内皮祖细胞在淋巴管新生中的作用及其机制
淋巴管新生在胚胎发育、外伤修复、炎症转归、肿瘤转移和器官移植后排斥反应等方面起着重要作用.除淋巴管内皮细胞外,淋巴管内皮祖细胞参与淋巴管新生.淋巴管内皮祖细胞表达CD34、CD133和VEGFR-3,在趋化因子作用下由骨髓动员入外周血,继而迁入局部组织.经VEGF-C等生长因子诱导向淋巴管内皮细胞分化,参与淋巴管新生.VEGF-C/VEGFR-3信号途径在LEPCs分化和淋巴管新生方面起着关键调控作用,故VEGF-C和VEGFR-3可作为基因治疗的靶点,调节淋巴管内皮细胞向内皮细胞分化,从而促进或抑制淋巴管新生.阐明内皮祖细胞在淋巴新生方面的作用机制对于探讨肿瘤淋巴转移和器官移植后存活等具有重要意义.
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淋巴管新生与肿瘤转移
肿瘤患者的肿瘤细胞可以通过血液和淋巴管发生远处转移,肿瘤患者淋巴管新生明显增加.淋巴管新生受许多生长因子的调控,如VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-3等.对于淋巴管新生的生理及分子学机制的研究将为恶性肿瘤的治疗以及淋巴水肿等疾病的治疗提供新的、更有效的方法.
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激活 VEGF-C／VEGFR-3信号通路调控淋巴管生成对慢性结肠炎的影响
炎症性肠病（IBD）是一组病因及发病机制尚未明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。近年来研究表明，IBD 的发病及病情迁延与淋巴管生成有关。早在20世纪初期就有大量报道指出 CD 患者的病变肠道中可见淋巴管阻塞、组织水肿等表现，表明慢性淋巴管炎的存在。但目前关于淋巴管与 IBD 的病情进展与维持的关系研究并不多。肿瘤、皮肤慢性炎性反应实验研究显示，淋巴管特异性血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）可经血管内皮生长因子-C（VEGF-C）激活，促进淋巴管内皮细胞增殖、迁移和淋巴管新生，在肿瘤淋巴结转移、促进炎症引流方面有一定作用。因此，本研究将以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠慢性结肠炎模型为研究对象，通过高表达 VEGF-C 激活 VEGFR-3信号通路，检测小鼠疾病活动指数（DAI）、结肠组织病理学评分、淋巴管密度（LVD）及管径大小的变化，探讨淋巴管生成对慢性结肠炎的影响。
