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氧合酶-2抑制剂celecoxib与喜树碱类衍生物联合用药的实验研究
目的:探讨喜树碱类衍生物与celecoxib联合用药的体外和体内的抗肿瘤作用及机制,同时观察celecoxib对CPT-11引起裸鼠腹泻的影响.方法:以MTT法检测结肠癌细胞系在联合应用celecoxib后对喜树碱及其衍生物的化学敏感性的改变;流式细胞术检测celecoxib与喜树碱联合用药后HT-29细胞的凋亡比率和细胞周期的变化;Western Blot法检测环氧合酶-2(COX-2)以及凋亡相关蛋白(Bcl-2、Caspase-3、P5 3)的表达.以HT-29细胞裸鼠移植瘤模型观察celecoxib与CPT-11联合应用的体内抗肿瘤作用,并且观察celecoxib对CPT-11引起腹泻及体重减轻的影响.结果:celecoxib可以显著降低三种喜树碱类衍生物对四种人结肠癌细胞系的IC50值,并且这种降低的程度与COX-2的表达密切相关.在HT-29细胞,celecoxib和CPT的联合应用使其凋亡率达到51.4%,而CPT单独使用的凋亡率为24.4%(P<0.01).同时,celecoxib可以使CPT处理组的G0/G1期细胞增加并降低S期和G2/M期的细胞比例(P<0.01).celecoxib和CPT的联合应用可以降低COX-2和Bcl-2的表达,增加Caspase-3和P53的表达.HT-2 9细胞裸鼠移植瘤实验中,celecoxib(60 mg/kg)与CPT-11(25 mg/kg)的联合应用使肿瘤生长明显抑制,其抑制率为78.77%(与对照组相比P<0.01),与CPT-11(25 mg/kg)组相比也有显著差异(P<0.05).同时celecoxib(60 mg/kg)可以明显减轻CPT-11引起腹泻症状,降低其腹泻评分(0.33±0.52vs 2.33±0.82,P<0.01),并降低腹泻的发生率(16.67%vs 83.33%,P<0.05);另外,celecoxib(60 mg/kg)可以明显缓解CPT-11引起的裸鼠体重减轻(17.54±11.3 g vs14.56±2.16 g,P<0.05).结论:celecoxib可以增强CPTs的体外、内的抗肿瘤活性,这种作用可能与增加细胞凋亡和细胞周期阻滞作用有关.另外celecoxib可以减轻CPT-11引起的腹泻,并缓解CPT-11引起的体重下降.
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和美新联合顺铂二线治疗小细胞肺癌临床观察
和美新(Hycamtin)即盐酸托泊替康(英国葛兰素史克公司生产),为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,对多数肿瘤均有杀伤作用.我们于2002年10月~2003年7月采用和美新联合顺铂二线治疗小细胞肺癌(SCLC)23例,取得了较好疗效,现报告如下.
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拓扑替康、羟喜树碱治疗脑转移癌的临床安全性观察
目的:观察和评价拓扑替康和羟喜树碱治疗脑转移癌的安全性.方法:2004年4月至2007年12月临床诊断为脑转移癌的86例患者纳入研究.患者的原发癌为小细胞肺癌(26例)、非小细胞肺癌(32例)及乳腺癌(28例).86例患者随机分为2个治疗组:拓扑替康组(44例)和羟喜树碱组(42例).拓扑替康组患者在第1~5天用拓扑替康0.8~1.0 mg/(m2·d)加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100~150 ml静脉滴注,30 min滴完.羟喜树碱组患者在第1~5天用羟喜树碱4.0~6.0 mg/(m2·d)加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100~150 ml中静脉滴注,30 min滴完.21 d 为1个周期,化疗为2个周期.在第2周期末评价疗效,比较2组治疗有效率和临床获益率以及不良反应.结果:共84例患者完成2个周期化疗和疗效评价,完成率为97.67%.拓扑替康和羟喜树碱组的临床有效率分别为37.21%和36.59%,临床获益率分别为81.40%和73.17%.组间比较无统计学差异(P>0.05).血液毒性反应主要为白细胞和血小板减少.拓扑替康组Ⅲ~Ⅳ度的白细胞减少和血小板减少,分别为29.55%和13.64%,羟喜树碱组分别为7.14%和2.38%.组间比较有统计学差异(P<0.05).未见明显的非血液毒性反应.结论:低剂量拓扑替康和羟基喜树碱在脑转移癌治疗中具有较为良好的疗效、安全性和耐受性.
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羟基喜树碱对病理性瘢痕成纤维细胞活性和凋亡的影响
DNA拓扑异构酶广泛存在于生物体细胞核内,能调节核酸空间结构动态变化,是控制核酸生理功能的关键酶,包括I型拓扑酶和Ⅱ型拓扑酶.羟基喜树碱是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,目前已用于小细胞肺癌[1],卵巢癌[2],多发性骨髓瘤[3]等恶性肿瘤的治疗.有观点认为病理性瘢痕是一种皮肤良性肿瘤[4],而病理性瘢痕形成的重要细胞是成纤维细胞,笔者体外培养了病理性瘢痕成纤维细胞,研究了羟基喜树碱对其增殖活性及凋亡的影响,现报告如下.
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正在研究中的抗肿瘤新药9-硝基喜树碱
9-硝基喜树碱(9-NC)为一个半合成喜树碱衍生物,其药理作用主要表现为对拓扑异构酶Ⅰ的抑制.目前,对9-NC的研究已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验,具有广泛的抗肿瘤活性,且毒性较低,是极具潜力的抗肿瘤新药.现对其药理作用、药动学、临床前研究等作一综述.
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拓扑替康用于紫杉醇/卡铂化疗后巩固治疗卵巢癌的费用效果分析
卵巢癌的发病率有逐年上升趋势,死亡率居妇科恶性肿瘤之首[1].由于卵巢癌早期通常并无症状,约75%的病人在就诊时已属晚期[2].其一线治疗方案是外科的细胞减灭术后进行卡铂和紫杉醇的联合方案化疗[3].拓扑替康是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,主要用于卵巢癌的二线治疗[4-6].近年来,有国外学者提出在卵巢癌的一线治疗中,紫杉醇与卡铂联合化疗2~4个疗程后,用拓扑替康进行巩固治疗,取得了一定的疗效[7-8].本实验回顾性调查研究我院2003年1月至2004年8月行紫杉醇/卡铂化疗及化疗后拓扑替康巩固治疗的中晚期卵巢癌患者共38例,对紫杉醇/卡铂化疗方案和用拓扑替康进行巩固治疗的两组病人进行疗效和成本的分析,为临床有效、经济的选择化疗方案提供参考依据.
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Zn2+、放线菌酮、放线菌素D对喜树碱诱导鼻咽癌细胞凋亡的影响
细胞凋亡的机理和过程是相当复杂的,目前比较公认的看法是, 不论什么因素诱导何种细胞凋亡,终都要通过不同途径激活细胞内的内源性核酸内切酶, 从而引起染色体DNA的断裂,形成DNA片段,凝胶电泳时出现典型的梯形带(ladders).我们的实验证实,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂CPT能诱导鼻咽癌CNE-2Z细胞凋亡.本研究拟在CPT体外诱导CNE-2Z细胞凋亡时观察Zn2+、放线菌酮(CHX)及放线菌素D对其凋亡的影响,为更加深入地揭示CPT诱导CNE-2Z细胞凋亡机制提供实验依据.
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细胞信号转导调节剂研究进展
20世纪90年代肿瘤化疗有许多重要的进展,一些新型的细胞毒类抗肿瘤药物相继被发现.一些有效的新抗癌药物开发上市,如naveline、taxol、taxotere、gemcitabiny、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂topotecan及irinotecan以及oxaliplatin.这些新抗癌药物的出现使肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌等常见癌症的疗效有了明显提高.90年代也出现了一些有价值的内分泌治疗药物如letrazol、arimidex以及可以用于癌症的单抗Mabthera、Herceptin,它们不但为癌症治疗提供了新的武器,而且突破了原来主要使用细胞毒药物治疗癌症的范畴,开创了使用特意性单克隆抗体治疗癌症的新模式.
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晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展
胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一, GLOBO-CAN 2012资料显示2012年全球男性胃癌患者新发63.1万例,女性新发32.0万例,总发病率居恶性肿瘤第5位,总死亡人数达72.3万例,居癌症死因的第3位,40%的发病和死亡病例数均发生在中国。在我国,胃癌发病率位于恶性肿瘤第2位,死亡率居第3位。并且有明显的地域和城乡差异[1]。早期胃癌患者可以通过手术切除和围术期辅助化疗达到治愈,但约60%的患者会出现术后复发[2]。约2/3的患者初诊时就被诊断为局部晚期或转移性疾病。对于不可切除的晚期胃癌患者,目前公认应采取以化疗为主的综合治疗,但国际上尚无统一的标准化疗方案。21世纪以来,许多新药开始应用于晚期胃癌,如紫杉类、氟尿嘧啶口服制剂、三代铂类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等,上述药物联合化疗使晚期胃癌患者的远期生存及生活质量得到了改善,但其中位生存时间仍小于12个月,5年生存率小于5%[3-5]。因此探索新的治疗药物对改善胃癌患者的预后具有重要意义。近年来,随着对胃癌分子生物学发病机制研究的不断深入,作用于细胞增殖途径或血管生成的靶向治疗药物探索性应用于晚期胃癌的姑息治疗。本文结合新文献进展,对晚期胃癌的化疗和分子靶向治疗的现状进行综述。
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抗肿瘤药物研究应用进展
近年来,将抗肿瘤药按作用机制分为细胞毒药物和细胞增殖抑制药物两大类.1990年前后相继开发出了许多细胞毒药物如喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、紫杉醇类、失碳长春花碱、吉西他滨,第三代铂剂如草酸铂,以及新型氟脲嘧啶口服制剂希罗达等,实体瘤的化疗有了很大发展.
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CPT-11联合CF及5-Fu治疗老年转移性大肠癌临床观察
既往对转移性大肠癌应用CF加5-Fu化疗,有效率约20%左右.CPT-11是半合成水溶性喜树碱衍生物,为特异性DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,有研究显示其对大肠癌有效.我科应用CPT-11联合CF及5Fu治疗老年转移性大肠癌取得了较好的疗效,现报告如下.
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盐酸拓扑替康的合成及其表征
目的改进盐酸拓扑替康的合成方法.方法以天然产物喜树碱为原料,经氢化还原、氧化制得中间体10-羟基喜树碱,再与双(二甲氨基)甲烷反应制备盐酸拓扑替康.结果与结论合成了盐酸拓扑替康,并经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等确证了结构.
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高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展
高喜树碱是新一代喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它与喜树碱的主要区别是将喜树碱E环的α-羟基-δ-内酯环变为β-羟基-ε-内酯环.高喜树碱的结构修饰与喜树碱类似,主要集中在高喜树碱的7、9、10及20位,从中发现获得了多个高活性化合物,其中化合物BN80915和BN80927分别进入Ⅱ期和Ⅰ期临床研究用于治疗非小细胞肺癌和晚期实体瘤.本文对高喜树碱的研究进展做一综述.
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拓扑替康在临床应用的研究进展
拓扑替康(topotecan,TPT)是新的喜树碱衍生物.TPT是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂.1996年FDA批准治疗小细胞肺癌(SCLC)和卵巢癌(OVC).临床试验表明,TPT与顺铂和紫杉醇无交叉耐药性.TPT单药治疗SCLC的效果与目前的一线治疗方案相当.TPT单药治疗OVC的效果相同或好于紫杉醇,TPT单药或结合治疗作为一线药物,治疗SCLC和OVC进行了很多研究并得到肯定的结果.TPT是少有的能进入血脑屏障的药物之一,口服TPT与静脉注射效果相同,但有低的骨髓抑制毒性.TPT单药或结合治疗也对白血病、非何杰金病、骨髓异常增生症、选择性胰腺癌有效.
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喜树碱类药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展
肺癌作为严重威胁人类健康的头号恶性肿瘤,其发病率和死亡率在我国大中城市均处于上升阶段,根据第三次全国死因调查结果,肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因.
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非喜树碱类DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展
DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)是抗肿瘤治疗的重要靶点.喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂已在肿瘤的临床治疗中被广泛使用,但受分子骨架制约,其存在水溶性低、稳定性差、毒副作用大等缺点,而具有新颖结构的非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂则有望克服这些缺点.按结构分类综述非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂的抗肿瘤活性及构效关系研究新进展.
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具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉类化合物研究进展
茚并异喹啉是一类具有抗肿瘤活性的化合物,这类化合物可以克服喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ (topoisomerase Ⅰ,Top1)抑制剂的缺陷,获得活性更加稳定、毒性更小的抗肿瘤化合物.近来发现茚并异喹啉类化合物还具有Top1和酪氨酸-DNA磷酸二酯酶(tyrosyl-DNA phosphodiesterase Ⅰ,Tdp1)双重抑制作用和潜在的肿瘤预防作用.本文简要介绍了Top1抑制剂的作用机制和茚并异喹啉类的作用优势,重点综述了近年来出现的一些茚并异喹啉酮类化合物的构效关系及研究成果.
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拓扑替康联合奈达铂治疗晚期卵巢癌临床观察
盐酸拓扑替康(TPT)为水溶性、半合成喜树碱类抗肿瘤药物,为特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂.国内外大量文献报告TPT对卵巢癌有较肯定的疗效,尤其是经铂类药物化疗失败、复发的卵巢癌有较肯定的疗效.
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DNA拓扑异构酶在卵巢癌细胞拓扑替康耐药中的作用
目的 探讨DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)在卵巢癌拓扑替康(TPT)耐药细胞A2780/TPT中的作用.方法 采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测该细胞株对TPT、米托蒽醌(MX)、喜树碱(CPT)、阿霉素(ADM)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、顺铂(cDDP)的耐药指数.Western blot法检测Topo Ⅰ及TopoⅡ的蛋白含量,超螺旋DNA松解法检测Topo Ⅰ的酶活性.结果 A2780/TPT细胞对Topo Ⅰ抑制剂TPT及CPT的耐药指数分别为25.1及3.1,对MX的耐药指数为19.0,对cDDP及Topo Ⅱ抑制剂ADM、VP-16仍保持敏感.耐药株的Topo Ⅰ含量约为亲本细胞的40%,且Topo Ⅰ活性下降(P<0.05),而TopoⅡ含量约为亲本细胞的2.2倍(P<0.05).结论 Topo Ⅰ含量的下降及TopoⅡ含量的增加是卵巢癌TPT耐药细胞对Topo Ⅰ抑制剂及Topo Ⅱ抑制剂产生不同药敏情况的原因.
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肿瘤内科治疗的进展
肿瘤内科治疗的进展近几年来由于作用机制新颖的几种抗癌药物进入临床,重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉类和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物.同时,由于多药耐药基因的发现、生物和基因治疗在临床上取得一定成功,使得肿瘤内科治疗更为丰富多彩,成为学术界活跃的一个研究领域.而更重要的是,人们对影响疗效的内在因素--肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入;辅助治疗如造血因子的输注和解决化疗引起的严重呕吐的成功;对化疗剂量强度的掌握,化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验,使得治疗更为合理.进入新世纪以来,根据肿瘤的基因、受体和激酶而发展的靶向治疗使得治疗水平大幅度提高而且更为个体化.