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托泊替康为主联合方案治疗难治和复发性急性淋巴细胞白血病探讨
难治性和复发性急性白血病的治疗是血液工作者较为棘手的难题,开发新的化疗方案是解决问题的方法之一.托泊替康主要用于实体瘤的治疗,对急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗,国内尚未见报道.我院采用托泊替康(商品名:和美新,史克必成公司产品)为主的联合化疗方案治疗难治性和复发性ALL 8例,现将结果报告如下.
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托泊替康周疗方案治疗复发性卵巢癌
卵巢癌的治疗方法已经确立为手术病理分期及肿瘤细胞减灭术[1].然而,即使手术后无肿瘤细胞残留者,其复发率仍高达40%～60%[2].复发卵巢癌的治疗成为人们关注的焦点.近年来,托泊替康(topotecan,TPT)治疗复发性卵巢癌(经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解,停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据[3])的效果已经逐渐被人们所肯定,然而其严重的血液系统毒性大大限制了其在临床的应用.周疗方案为托泊替康的临床应用开辟了新的途径.
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替莫唑胺联合托泊替康治疗儿童难治性/复发神经母细胞瘤6例临床分析
目的 观察替莫唑胺(TMZ)联合托泊替康(TOPO)即TOTEM方案治疗儿童难治性/复发神经母细胞瘤(NB)的疗效.方法 6例难治性/复发NB患儿,分别给予替莫唑胺150 mg/(m2·d),d1-5,口服;托泊替康0.75 mg/(m2·d),d1-5,静脉点滴,每3周为一个化疗周期,每个患儿共接受8 ～10个周期的化疗.治疗中监测血常规、肝功、肾功、心脏功能等;每2个化疗周期行CT或MRI等影像学检查,同时结合骨髓受累病例中微小残留检测结果,进行疗效估.结果 6例NB患儿接受共53个周期TOTEM方案化疗,3例患儿临床达到完全缓解,2例患儿为部分缓解,1例患儿因疾病进展,放弃治疗,本组病人平均随诊时间为15个月,随访1年时4例存活.化疗期间不良反应主要表现为:5例出现Ⅲ.～Ⅳ.骨髓抑制,3例出现Ⅱ°～Ⅲ.恶心、呕吐、厌食,但整个治疗中无化疗相关性死亡病例发生.结论 难治性/复发NB患儿对TOTEM方案表现较理想的治疗反应和顺应性,但远期疗效尚待进一步观察,可作为目前治疗儿童难治性/复发NB的选择之一.
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拓扑替康联合顺铂治疗小细胞肺癌疗效观察
目的:探讨拓扑替康(topotecan,TPT)联合顺铂(DDP)治疗小细胞肺癌(small-celllung cancer,SCLC)的疗效.方法:35例初治SCLC患者应用TPT 1 mg/(m2·d),静脉滴入30 min;联合DDP 20 mg/(m2·d),静脉滴入,连用5 d,每3周为1个周期,2～3个周期后评价疗效和不良反应.结果:TPT与DDP联合用于初治SCLC有效率为74.3%(26/35),其中CR20.0%(7/35),PR 54.3%(19/35).主要不良反应为骨髓抑制,其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞缺乏为54.3%(19/35),Ⅲ～Ⅳ度血小板下降为34.3%(12/35),Ⅲ～Ⅳ度血红蛋白下降为20.0%(7/35),非血液学毒性较轻.结论:TPT联合DDP是治疗SCLC疗效较好方案,主要不良反应为血液学毒性.
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和美新联合顺铂二线治疗小细胞肺癌临床观察
和美新(Hycamtin)即盐酸托泊替康(英国葛兰素史克公司生产),为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,对多数肿瘤均有杀伤作用.我们于2002年10月～2003年7月采用和美新联合顺铂二线治疗小细胞肺癌(SCLC)23例,取得了较好疗效,现报告如下.
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托泊替康致Ⅳ度粒细胞缺乏
1例50岁男性患者因非霍奇金淋巴瘤接受托泊替康联合顺铂化疗（托泊替康2 mg静脉滴注，第1~4天；顺铂40 mg静脉滴注，第1~3天；3周1个疗程）。化疗前血常规检查示白细胞计数（WBC）4.21×109/L，中性粒细胞计数（ NEU）2.85×109/L。托泊替康连续4 d给药结束后第2天，患者出现恶心、明显乏力，WBC 1.88×109/L，NEU 0.99×109/L；第3天体温38.7℃，WBC 0.38×109/L，NEU 0.10×109/L。诊断：Ⅳ度粒细胞缺乏伴感染性发热。先后给予重组人粒细胞集落刺激因子、头孢哌酮舒巴坦钠、氟康唑、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、异帕米星等治疗。12 d后患者体温恢复正常；23 d后WBC 5.86×109/L，NEU 4.57×109/L。
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盐酸托泊替康致重度骨髓抑制及护理
1病例患者男,76岁,主因左肺小细胞肺癌1年,为行化疗于2000年11月24日入院.入院时查体:T 36.5℃,P 84次·min-1,R 18次·min-1,BP150/75mmHg,11月25日查血常规:WBC 5.8×109·L-1,PLT 165×109·L-1.
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盐酸托泊替康致重度骨髓抑制
1临床病例患者男性,76岁,主因左肺小细胞肺癌1年,为行化疗于2000年11月24日入院.入院时体温36.5℃,脉搏84次/分,呼吸18次/分,血压20.0/10.0kPa,11月25日查血常规:WBC5.8×109/L,PLT 165×109/L.
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托泊替康联合顺铂治疗广泛期小细胞肺癌
目的：观察托泊替康联合顺铂治疗广泛期小细胞肺癌临床疗效及毒性反应。方法回顾性分析我科2010年1月至2012年6月收治的68例经病理证实的广泛期小细胞肺癌患者,其中 TC 组(托泊替康/顺铂)36例,21例为初治患者,15例为复治患者,EP 组(依托泊苷/顺铂)32例,均为初治患者。结果68例患者均可评价疗效,TC 组一线治疗有效率明显高于二线治疗组(χ2=0.461,P =0.006),与 EP 组差异无统计学意义(χ2=0.874,P =0.553)。TC 组一线治疗患者与 EP 组患者生存期差异无统计学意义(P =0.847),显著长于二线治疗患者(P =0.021)。不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应及脱发。结论托泊替康联合方案治疗广泛期小细胞肺癌安全有效。
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托泊替康单药及与奥沙利铂联用治疗铂耐药性卵巢癌的临床研究
目的 回顾性分析奥沙利铂联合托泊替康与托泊替康单药在铂耐药性卵巢癌治疗中的疗效及安全性.方法 纳入铂耐药性卵巢癌患者41例,使用奥沙利铂联合托泊替康方案患者21例,托泊替康单药方案患者20例.奥沙利铂联合托泊替康组给药方案:奥沙利铂130mg/m2 d1,托泊替康1.75 ～2 mg/m2 d1、d8、d15,每3周重复1次;托泊替康组给药方案:托泊替康1.75～2mg/m2 d1、d8、d15,每3周重复1次.每组的主要研究终点为疾病总缓解率[完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)]、疾病控制率[CR+ PR+疾病稳定(SD)]和无进展生存期(PFS);次要研究终点为化疗副反应事件,包括:血液学毒性、胃肠道毒性及肝肾功损伤.每2～3个化疗周期后,采用实体瘤疗效评价标准1.1版评价临床缓解率;化疗副反应事件采用常见不良反应事件评价标准4.0版评价.结果 奥沙利铂联合托泊替康组、托泊替康组的总缓解率分别为33.3％、15.0％(P=0.172),疾病控制率分别为66.7％、35.0％ (P ＜0.05),平均无进展生存期分别为5.1、2.3个月(P＜0.05).两组的主要不良反应均为血液学毒性、胃肠道毒性及肝功能损伤,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 奥沙利铂联合托泊替康方案为铂耐药性卵巢癌患者提供了更加有效的辅助化疗方案,且毒副作用可耐受.
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Notch3 siRNA增强结肠癌细胞对托泊替康的化疗敏感性
目的:探讨下调Notch3表达是否可增强结肠癌SW620细胞对化疗药托泊替康(topotecan)的敏感性.方法:将Notch3 siRNA转染到SW620细胞中,Western blotting检测转染后SW620细胞中Notch3的表达水平.转染后不同时间加入托泊替康,MTT法检测SW620细胞的增殖;Hoechst 33342染色和流式细胞仪检测SW620细胞的凋亡;Caspase-3活化试剂盒检测SW620细胞中caspase-3的活化.结果:Notch3 siRNA转染可明显抑制SW620细胞中Notch3蛋白的表达;托泊替康作用于Notch3 siRNA转染组细胞的IC_(50)较对照Ctrl siRNA转染组显著降低(P<0.05);流式细胞仪检测显示沉默Notch3的表达可显著增强托泊替康诱导的结肠癌细胞凋亡(P<0.05)和caspase-3活化(P<0.05).结论:siRNA沉默Notch3的表达可增强SW620细胞对托泊替康的化疗敏感性.
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抗肿瘤新药托泊替康
托泊替康(Topotecan,英文商品名为Hycamtin,中文商品名为和美新)是Smithkline Beecham制药公司于1996年在美国上市的半合成抗肿瘤新药,也是世界上第一个作用于拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物.托泊替康是半合成的喜树碱类化合物,化学名为9-二甲氨基喜树碱,分子式为C23H23N3O5·HCL,分子量为457.9.它是在羟基喜树碱化学结构A环的第9个位置上引进了一个稳定的碱基侧链,并在手性碳20的位置上保留了S构象,引入的碱基侧链增加了该化合物的水溶性,减少了E环上具有生物活性的内酯水解,与其它喜树碱类药物相比,具有更强的抗肿瘤活性,而毒副反应较少[1].
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以托泊替康为主治疗难治/复发性急性白血病
目的评估托泊替康(TPT)为基础的联合方案治疗难治/复发性急性白血病(AL)的疗效和毒性反应.方法 TPT联合阿糖胞苷、安吖啶、环磷酰胺或异环磷酰胺治疗难治/复发性AL 17例,均为一个疗程的挽救性化疗.结果一个疗程化疗后完全缓解(CR)6例(35.3%),部分缓解(PR)4例(23.5%),总有效率58.8%;无效7例(41.2%).该方案非造血系统毒性反应较轻,仅表现为轻度胃肠道反应及粘膜炎等.但有严重的骨髓抑制,所有的患者均予成份输血支持,14例患者出现不同程度的感染.结论该方案治疗难治/复发性AL疗效确切,非造血系统毒性反应较轻.
关键词： 难治/复发性急性白血病 托泊替康 -
肿瘤微环境影响乳腺癌耐药蛋白转录调控的研究进展
乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein， BCRP）是ABC转运蛋白超家族G亚家族重要成员之一。该基因（Gene ID：9429）于1998年由Doyle等[1]应用mRNA指纹技术在人乳腺癌细胞株MCF-7/AdrVp细胞中首次克隆，又名ABCG2蛋白。BCRP能够将进入乳腺癌细胞内的多种化疗药泵出细胞外，如5-FU、阿霉素、托泊替康、甲氨蝶呤、喜树碱及多柔比星等，从而使细胞产生耐药性，在乳腺癌多药耐药方面有着不可忽视的地位。因此，研究其转录调控机制对逆转乳腺癌的多药耐药，提高化疗疗效具有十分重要的意义。目前，对于BCRP的调控方面研究甚少。研究表明，BCRP启动子的两个调节因素缺氧和雌激素受体（estrogen receptor， ER）[2-3]在控制BCRP表达方面发挥作用；另外，BCRP的转录调控还受到肿瘤微环境及多种转录因子、细胞因子和生长因子等的共同协调。
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低强度超声联合托泊替康诱导人肝癌细胞凋亡的研究
目的:研究低强度超声联合托泊替康诱导人肝癌细胞(HepG2)凋亡的协同效应以及相关的机制.方法:应用HepG2,实验分为托泊替康处理组、超声处理组、联合治疗组(托泊替康+超声),评估细胞生存活力、细胞凋亡,胞内托泊替康累积及空化效应.结果:当超声强度为0.8 W/cm2及以上时,协同托泊替康能明显诱导HepG2细胞凋亡,1.0 W/cm2超声辐照联合托泊替康时细胞凋亡率为12.88％,空化效应在凋亡诱导实验中促进了托泊替康胞内渗入,增加胞内积累.结论:联合低强度超声能增强托泊替康的凋亡诱导效应,空化效应是其协同增强的主要机制.
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托泊替康为主联合方案治疗急性白血病患儿的疗效及耐受性
目的 探讨托泊替康为主的联合化疗方案在急性白血病儿童的应用,评价其疗效及耐受性.方法 以托泊替康为主,联合阿糖胞苷、泼尼松、门冬酰胺酶、长春新碱或VM-26构成TVAPL或TEAVP方案治疗7例急性白血病患儿,患儿共接受托泊替康为主的联合化疗方案26个疗程.结果 7例均于治疗初期获缓解.随访无病生存4例,1例难治病例获完全缓解,2例复发病例死亡.患儿均出现不同程度的骨髓抑制,粒细胞缺乏中位时间为8.5 d.5例次出现发热及感染,脏器毒性反应轻微.结论 托泊替康为主联合化疗方案对白血病儿童有较好的疗效,毒性反应轻微.
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术前新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌疗效观察
目的 观察局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗(NACT)中托泊替康联合顺铂与紫杉醇联合顺铂2种化疗方案的疗效及毒副反应.方法 55例术前局部晚期宫颈癌患者随机分为2组,治疗组29例术前接受托泊替康联合顺铂化疗,对照组26例术前接受紫杉醇联合顺铂化疗,比较观察2组的疗效和毒副反应.结果 治疗组与对照组有效率分别为85.71%、88.46%,差异无统计学意义(P>0.05);对照组脱发较治疗组明显,差异有统计学意义(P<0.05).结论 术前NACT治疗局部晚期宫颈癌,托泊替康联合顺铂具有疗效好、毒副反应轻等优势.
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足叶乙甙联合奥沙利铂二线治疗铂耐药上皮性卵巢癌
目的 探讨足叶乙甙联合奥沙利铂化疗方案二线治疗铂耐药上皮性卵巢癌的疗效和安全性.方法 选择61例复发并对铂类药物耐药的上皮性卵巢癌患者,随机分为两组.观察组30例应用"足叶乙甙联合奥沙利铂"方案(足叶乙甙70 mg/m2,静脉滴注,第1～5天,奥沙利铂100 mg/m2,静脉滴注,d1)化疗,而对照组31例应用"托泊替康"单药方案(1.0 mg/m2,静脉滴注,第1～5天)化疗,比较两组患者的疗效及常见毒性反应.结果 两组患者疗效的差异有统计学意义(P=0.011),观察组与对照组的客观缓解率分别为46.66％、19.35％(P=0.023),疾病控制率分别为80.00％、54.83％(P=0.036).观察组与对照组中位无进展生存期分别为(6.00±2.13)、(3.25±1.00)个月,两组患者无进展生存期比较差异有统计学意义(P=0.015).两组患者血液学毒性及肝功能异常差异均未见统计学意义(P>0.05).两组患者脱发、恶心呕吐及周围神经毒性不良反应比较差异有统计学意义(P<0.05),观察组患者较严重,但均无Ⅲ、Ⅳ度严重不良反应发生.结论 与托泊替康单药方案比较,足叶乙甙联合奥沙利铂方案二线治疗铂耐药上皮性卵巢癌疗效较好,毒性反应可耐受,具有临床应用价值.
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抑制Ku80表达可以增加HeLa细胞对托泊替康的敏感性
目的 探讨抑制Ku80表达是否可促进HeLa细胞对拓扑异构酶-Ⅰ抑制药托泊替康的敏感性.方法 用MTT方法检测细胞受托泊替康作用后增殖率变化,细胞照射及流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期变化.结果 托泊替康作用于HeLa/Ku80-siRNA细胞时的,IC50较HeLa明显降低(P<0.01);流式细胞仪检测显示KU80受到抑制后HeLa细胞对托泊替康的敏感性显著增加.结论 抑制Ku80表达可增加HeLa细胞对拓扑异构酶-Ⅰ抑制药托泊替康的敏感性,该作用与时间有相关性,但KU80不影响托泊替康对细胞周期的作用.
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米托蒽醌、托泊替康联合阿糖胞苷治疗成人难治复发急性白血病的临床疗效观察
目的 观察米托蒽醌、托泊替康联合阿糖胞苷(MTA)方案治疗难治复发急性白血病(AL)的临床疗效及毒副作用.方法 20例难治复发急性白血病患者均采用米托蒽醌、托泊替康联合阿糖胞苷(MTA)方案诱导化疗,其中急性髓系白血病(AML)12例和急性淋巴细胞白血病(ALL)8例,包括难治6例及复发14例.结果 ①疗效:20例患者中11例(55.00％)获得完全缓解(CR),3例(15.00％)获得部分缓解(PR),6例无效(30.00％);总有效率70.00％;②化疗不良反应:化疗后骨髓抑制期白细胞计数(WBC)≦1.0×109/L的时间为6～23 d,中位时间为10 d;中性粒细胞(ANC)≦0.5×109/L的时间为6～23 d,中位时间为10 d;血小板计数(PLT)≦20×109/L的时间为2～25 d,中位时间为12d.所有患者均出现发热,2例(10.00％)于骨髓抑制期死于严重感染.结论 MTA方案对于复发及难治AL均可取得良好的诱导缓解疗效,但其骨髓抑制较重而持久,应用该方案时应结合强力的支持、对症治疗及血液学监测.
