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143 人解偶联蛋白基因多态性与肥胖研究进展
解偶联蛋白(UCP)使线粒体氧化与磷酸化解偶联,从而调节能量代谢.UCP1分布在棕色脂肪,参与 人体能量消耗的1%～2%,故不可能在非颤抖性产热中起主要作用,但UCP1的A-G变异与β3肾上腺素能受体Trp64Arg多态性对体重增加可能有协同作用.UCP2和UCP3基因11q13是肥胖和Ⅱ型糖尿病的候选基因,UCP2基因多态性可能通过调节基础代谢率而影响肥胖.UCP3主要分布在骨骼肌,新发现的上游55C-T多态性可能与BMI有关,但编码区基因突变与肥胖的关系有待于进一步研究.
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补锌对急性冷应激大鼠解偶联蛋白水平的影响
目的研究补锌对大鼠耐寒力的影响及其可能机制.方法雄性SD大鼠60只,随机分为4组,1、3组正常进水进食,2、4组给予正常饲料,饮高锌水[补锌1mg/(kg·d)],5d后,3,4组大鼠于-15℃的冷室中暴露2h,测各组直肠温度后与1,2组一同宰杀,测定血浆和组织中的锌含量;用3H标记的鸟嘌呤核苷酸(3H-GTP)与线粒体上解偶联蛋白(UCI)相结合,用液体闪烁仪测定其放射性活性,经ScatchardPlot测定出两者结合的解离常数(Kd)和大结合量(Bmax).结果未补锌组和补锌组直肠温度下降的幅度分别为-2.95±0.61和-1.16±0.39℃(P＜0.05);冷暴露可以增加组织的锌水平;补锌组、冷暴露组与对照组相比Bmax增加,Kd值无明显差别.结论适量补锌可以通过增加棕色脂肪组织线粒体中UCP含量提高机体的耐寒力.
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超重及肥胖者与正常成人脂肪组织中解偶联蛋白2基因表达水平的研究
为比较超重及肥胖病人与正常人脂肪组织中解偶联蛋白2(UCP-2)表达水平有无差异,探讨UCP-2在肥胖发生中的作用,选取65例做腹部外科手术的病人,按体质指数BMI≥25为超重及肥胖,BMI<25为体重正常分组.在研究对象进行外科手术的同时采集腹膜内脂肪,然后提取其中的RNA,再通过半定量RT-PCR方法对两组研究对象的腹膜内脂肪中UCP-2的mRNA进行检测.结果:男性超重及肥胖组UCP-2的mRNA 相对水平为0.92±0.48(UCP-2/β-actin amol/amol),体重正常组为1.75±1.22(UCP-2/β-actin amol/amol),两组间有明显差异(P<0.05);女性超重及肥胖组的UCP-2的mRNA 相对水平为0.93±0.43(UCP-2/β-actin amol/amol),体重正常组为1.48±0.91(UCP-2/β-actin amol/amol),两组间有显著差异(P<0.05).结论:超重及肥胖病人腹膜内脂肪组织中UCP-2表达水平明显低于体重正常人,说明UCP-2在人类肥胖发生中很可能起重要作用.
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解偶联蛋白的结构功能及其与肥胖的关系
解偶联蛋白(UCP)是一种线粒体载体蛋白.在真核细胞线粒体中能量的产生是与氧化磷酸化合成三磷酸腺苷分不开的,在棕色脂肪组织中的UCP-1可破坏氧化磷酸化所需的氢质子梯度,从而使脂肪细胞中的能量主要以热量形式被消耗.近在其他一些参与调节呼吸作用和能量代谢的组织中也发现了相似的UCP.因此对UCP及其作用机理的研究,对于预防和治疗人类肥胖问题有很重要的意义.
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UCPs和PPARγ2基因在饮食诱导大鼠肥胖抵抗中的作用
目的探讨白色脂肪组织UCPs和PPARγ2基因在高脂饮食诱导大鼠肥胖抵抗中的作用.方法36只雌性SD大鼠,按体重随机分为高脂实验组和基础对照组,分别给予高脂饲料和基础饲料13周.实验结束时,根据体重将高脂组大鼠分为饮食诱导肥胖(DIO)和饮食诱导肥胖抵抗(DIO-R)大鼠,比较各组大鼠体重、脂肪湿重、脂体比、空腹血糖(FBG)及血脂谱;RT-PCR法测定白色脂肪组织UCP2、UCP3及PPARγ2mRNA的表达水平.结果DIO-R及DIO大鼠脂体比、TC、LDL-C、TG等指标均显著高于对照组相,但DIO-R组体重、脂肪湿重、脂体比、TG显著低于DIO组(P＜0.05);DIO-R大鼠UCP2和UCP3mRNA的表达水平高于DIO大鼠和对照组(P＜0.01),PPARγ2mRNA的表达水平低于DIO大鼠(P＜0.01),高于对照组(P＜0.01).结论高脂饮食诱导大鼠发生肥胖抵抗与白色脂肪组UCP2、UCP3高表达及PPARγ2mRNA表达下降密切相关.
关键词： 高脂饮食 肥胖抵抗 解偶联蛋白 过氧化物酶体增值物激活受体γ2 -
孕期高蛋白膳食对子代大鼠解偶联蛋白和肉毒碱棕榈酰基转移酶的影响
目的 探讨孕期膳食对子代肥胖和肥胖相关基因解偶联蛋白(UCP)和肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)表达的影响,寻找肥胖预防和治疗的靶标,寻求合理的孕期膳食.方法 将Wistar孕鼠按随机数字表法分为两组,孕期全程分别食用标准膳食(SD)和高蛋白质膳食(HPD).所产雄性子鼠分别为对照组(CON)和高蛋白质组(HP),均由CON组的母亲喂养,24 d断乳,用sD喂养至成年后,将CON组大鼠按随机数字表法分为两组:一组继续食用SD(CON);另一组食用高脂膳食(HFD),为高脂对照组(HFCON).同时HP组也食用HFD,HFCON和HP组高脂诱导肥胖至实验结束.分期处死大鼠,检测血清甘油三酯(TG)和褐色脂肪中UCP2、UCP3及CPT1 mRNA的表达丰度.结果 孕期HPD可降低子代断乳前后的体重和高脂诱导肥胖后的体重及肥胖率;断乳时和高脂诱导肥胖后HP组的血清TG分别低于CON和HFCON组;HP组UCP3和CPT1的表达持续高于CON和HFCON组,UCP2的表达在断乳后也持续高于CON和HFCON组;动态观察发现断乳时和高脂诱导肥胖后CPT1的表达均明显升高,高脂诱导肥胖后UCP2、UCP3的表达也明显升高;但在食用SD至成年时CPT1的表达较断乳时略有下降,UCP3的表达与断乳时基本一致.结论 孕期适当增加蛋白质摄入可降低子代成年高脂诱导肥胖发生的风险;程序性升高子代UCP2、UCP3和CPT1基因的表达;UCP2、UCP3和CPT1可通过参与脂肪酸氧化调节肥胖的发生.
关键词： 肥胖 解偶联蛋白 肉毒碱棕榈酰基转移酶 -
UCP2介导的线粒体逆向信号抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤产生
肿瘤细胞在恶性的进程中会将能量产生途径从氧化磷酸化转变为糖酵解，即使在有氧条件下也是如此。这一过程又称瓦伯格效应，而翻转这一效应可能为肿瘤治疗提供一种新的广谱策略。本文的研究人员将立足点放在了肿瘤细胞中的解偶联蛋白2（UCP2）这一线粒体膜转运蛋白。与其他家族成员相似，UCP2具有经典的解偶联效应，能将线粒体呼吸与ATP产生这一过程解偶联。
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“PM20 D1”与“N酰基氨基酸”途径--新发现的呼吸链解偶联产热机制
近，一种新的呼吸链解偶联产热机制，被哈佛大学科学家公诸于世。经典呼吸链理论认为：解偶联蛋白-1（uncoupling protein 1，UCP1）是机体主要产热因子，其特异性表达在棕色脂肪细胞、米色脂肪细胞的线粒体内膜，并可将线粒体外膜H＋势能转化为热能；由于该过程无ATP产生，而只产生热量，因此，亦称为解偶联呼吸（uncoupled respiration）。哈佛大学Dana-Farber癌症中心Spiegelman博士领导的研究组，首次发现了“非UCP1依赖”的产热途径：脂肪细胞分泌“肽酶 M20结构域1”（peptidase M20 domain containing 1， PM20D1）分子，该分子促进机体合成“N酰基氨基酸”（N-Acyl amino acids）；而N 酰基氨基酸可经解偶联方式产热，并由此促进脂肪分解代谢、降低肥胖水平。
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棕色脂肪与减肥
棕色脂肪细胞和广为人知的白色脂肪细胞在能量代谢中发挥着截然相反的作用.现已明确,动物和人类新生儿的棕色脂肪组织(BAT),对于维持正常体温有着重要的作用,它的这种作用,是通过其线粒体中的解偶联蛋白1(UCP1)来完成的,这种物质使得葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为三磷酸腺苷(ATP,为生物体直接供能的物质),而只能转化为热能.之前的观点认为,BAT在人类生长发育早期较活跃,至成年后似乎没有什么可用之处.然而,近的证据表明,成年人体内BAT的表达远高于之前以为的水平,例如,妇女和偏瘦成年人的BAT表达较高.因此,我们是否可以推测,BAT的活性增加可使肥胖风险降低?然而,目前尚不清楚利用BAT减肥的有效性;即使在动物模型,产热机制仍不能完全被人们所了解.即使这样,内分泌学家对BAT仍有很大的兴趣,其中包括激素影响脂肪细胞活性的能力4BAT不仅在正常的生理状态时产热,而且在激素过多或不足的病理状态时也可发挥产热效应.另外,BAT的产热模式具有性别差异,可能是由于男女不同的性激素导致的.以上研究结果一致认为,BAT的活性对内分泌系统有重要作用,是治疗肥胖的一个潜在新目标.
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健康成人棕色脂肪组织的功能
在冷环境刺激下,我们利用正电子发射计算机断层扫描(PET)检测出健康受试者(5名)被激活的棕色脂肪组织,位于下颈部和锁骨上部之间,还发现此处的葡萄糖摄取量增加.我们获得其中三名受试者的组织活检标本,并对信使核糖核酸(mRNA)和棕色脂肪细胞的蛋白质标记物解偶联蛋白1(UCP1)进行了基因表达水平的检测;还对预留的样品进行了形态学评估以及生化分析,结果符合棕色脂肪的胞内特征(分布着很多小脂滴、呈现多室的脂滴).以上结果表明,在健康成人体内,仍存在大量的有代谢活性的棕色脂肪组织.
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棕色脂肪与减肥
棕色脂肪细胞和广为人知的白色脂肪细胞在能量代谢中发挥着截然相反的作用.现已明确,动物和人类新生儿的棕色脂肪组织(BAT),对于维持正常体温有着重要的作用,它的这种作用,是通过其线粒体中的解偶联蛋白1(UCP1)来完成的,这种物质使得葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为三磷酸腺苷(ATP,为生物体直接供能的物质)而只能转化为热能.之前的观点认为,BAT在人类生长发育早期较活跃,至成年后似乎没有什么可用之处.然而,近的证据表明,成年人体内BAT的表达远高于之前以为的水平,例如,妇女和偏瘦成年人的BAT表达较高.因此我们是否可以推测,BAT的活性增加可使肥胖风险降低?然而,目前尚不清楚利用BAT减肥的有效性:即使在动物模型,产热机制仍不能完全被人们所了解.即使这样,内分泌学家对BAT仍有很大的兴趣,其中包括激素影响脂肪细胞活性的能力.BAT不仅在正常的生理状态时产热,而且在激素过多或不足的病理状态时也可发挥产热效应.另外,BAT的产热模式具有性别差异,可能是由于男女不同的性激素导致的.以上研究结果一致认为,BAT的活性对内分泌系统有重要作用是治疗肥胖的一个潜在新目标.
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解偶联蛋白3基因与肥胖或肥胖伴2型糖尿病的关系
目的探讨解偶联蛋白(UCP)3基因G304A多态性,外显子6剪接位点Ggt→Gat多态性和C427T突变与北方汉族人肥胖或肥胖伴2型糖尿病(T2DM)发病的关系. 方法随机选择100例肥胖患者(BMI:34.3±9.6 kg/m2),其中60例伴有T2DM,另选40例健康人作为对照.运用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法检测这3种基因变异. 结果 140例研究对象均不存在G304A多态性或外显子6剪接位点多态性,但发现1例肥胖伴T2DM患者存在C427T杂合突变. 结论 UCP-3基因G304A或外显子6剪接位点GGT→GAT变异以及C427T突变可能不与我国北方汉族肥胖或肥胖伴T2DM的发病相关.
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甘肃省东乡族UCP-2基因A55V多态性与超重肥胖、2型糖尿病相关性的研究
目的 探讨解偶联蛋白2(UCP-2)基因多态性与超重肥胖、2型糖尿病(T2DM)的关系.方法 选取甘肃东乡族人群正常对照(NC)114名及T2DM患者104例,采用聚合酶链反应和变性高效液相色谱技术筛查 UCP-2基因Ala55Val位点的基因型并测序. 结果 AA、AV、VV基因型频率和A、V等位基因频率NC组和T2DM组比较,差异无统计学意义;两组中VV型、AV型者TG水平均高于AA型者,NC组VV型者BMI明显高于AA型者,差异均有统计学意义(P均<0.05). 结论 UCP-2基因Ala55Val的多态性可能与甘肃东乡族人群的超重肥胖及血脂异常相关,而与T2DM、胰岛素抵抗关系不大.
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解偶联蛋白2对氧化损伤性细胞衰老的影响和信号通路
目的：氧化损伤是细胞复制性衰老的主要原因，线粒体是细胞生理条件下活性氧（ROS）产生的主要来源，本课题观察线粒体质子转运蛋白解耦联蛋白2（UCP2）对氧化损伤下端粒依赖性复制性衰老改变的影响并初步探讨有关信号通路。
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端粒依赖性衰老中的PI3K/Akt信号通路和线粒体解偶联作用相关
目的：氧化应激过程是诱导端粒依赖性衰老的重要原因，其中涉及诸多信号通路的参与，线粒体是内源性氧化产物的主要来源，本研究探讨在抗衰老和凋亡中扮演重要角色的PI3K/Akt信号通路在血管紧张素II（AngII）干预的细胞复制性衰老中的作用并观察其与线粒体功能调节蛋白解偶联蛋白2的相互关系。
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线粒体解偶联蛋白2在心力衰竭及运动心肌损伤中的研究进展
几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可引起心力衰竭（心衰）。心衰时，机体会启动一系列代偿机制，如心脏前负荷增加、心肌肥厚、交感兴奋性增强、RAAS激活等。心肌肥厚以心肌纤维增多为主，能源供体的线粒体也相应增多。解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）是位于线粒体内膜上的质子转运体，通过将内膜外的H+转运回线粒体基质，导致氧化磷酸化解偶联。在心衰的发生发展过程中，UCP2的解偶联作用可以减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，保护心肌细胞；同时也可导致心肌能量代谢障碍、Ca2+超载、心肌兴奋收缩耦联异常而加重心衰甚至猝死。因此，适当调节UCP2的表达有助于指导心衰的临床治疗。
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高脂饮食对老年大鼠棕色脂肪组织线粒体内膜解偶联蛋白活性与含量的影响
老年肥胖者易患高血压、冠心病、糖尿病等疾病,而肥胖与饮食习惯有明显的关系.正常大鼠过度饮食时,可以通过增加能量消耗避免发展成为肥胖,这种现象被称为食物诱导的产热,也就是食物的热效应;而给予肥胖大鼠过度饮食则可导致大鼠体重过度增加.棕色脂肪与能量平衡有关,肥胖大鼠棕色脂肪明显减少,食物诱导的产热减少可能与棕色脂肪有关.我们于1999年9～10月应用高脂饲料喂养老年大鼠,旨在了解高脂饮食对解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)的影响,探索肥胖发生的机制,为临床治疗肥胖探寻新的途径.一、材料和方法1.试剂:[8-3H]鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)和[U-14C]蔗糖,为英国Amersham公司产品;羧基苍术苷(carbxyatractyloside)钾盐,为美国Sigma公司产品;三乙醇胺盐酸盐,为德国Boehringer公司产品;GTP由上海丽珠生物技术有限公司生产.2.动物及分组:18月龄雄性SD大鼠24只,体重370～390 g,随机分为正常对照组、高脂饮食组,每组各12只.正常对照组给予标准饲料(第二军医大学动物实验中心提供):碳水化合物热卡占61%,脂肪占12%,蛋白质占26%,喂养30 d;高脂饮食组予配制的高脂饲料:碳水化合物热卡占20%,脂肪占61%,蛋白质占19%,喂养30 d.饲养期间大鼠置于室温(22±1)℃中,自由饮水.3.UCP的测定:取肩胛间区棕色脂肪组织,以差速离心法分离出线粒体.用3H标记的GTP与UCP结合,用液体闪烁仪测定放射活性.后用Scatchard作图法对测定的数据进行分析,得出UCP与GTP结合的解离常数(Kd)及大结合容量(Bmax)值,其中Kd的大小反映UCP活性的高低;Bmax的大小反映UCP含量的多少.
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细胞外基质蛋白微纤维相关糖蛋白1通过转化生长因子β调节产热阻止肥胖和糖尿病发生
微纤维相关糖蛋白1（ MAGP1）是细胞外基质微纤维的成分之一。在这里，我们证实了MAGP1的表达在肥胖人群中发生了重要变化，在小鼠中MAGP1基因（ Mfap2-／-）失活导致脂肪细胞肥大及倾向于代谢功能障碍。已证实Mfap2-／-小鼠温度调节受损要先于脂肪变化，建议来诱导MAGP1增加肥胖和糖尿病的倾向。 Mfap2-／-小鼠适应寒冷挑战的不良环境，解偶联蛋白1（ UCP-1）的表达减弱棕色脂肪组织和减少皮下白色脂肪组织的棕色变。转化生长因子β（ TGF-β）的活性在 Mfap2的脂肪组织中升高， Mfap2-／-小鼠用TGF-β治疗可中和抗体、提高机体温度并防止增加肥胖表型。总之，这些结果揭示了MAGP1通过TGF-β的调节可预防代谢性应激的影响，其缺乏易诱发代谢性功能障碍。
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2型糖尿病并发牙周感染与解偶联蛋白3基因的关系研究
目的 探讨2型糖尿病并发牙周感染与解偶联蛋白3(UCP3)基因的关系.方法 将80例2型糖尿病患者根据是否并发牙周感染分为两组,用聚合酶链反应(pCR)法对两组UCP3基因多态性进行分析并比较.结果 并发感染组II、ID、DD的基因频率分别为39.0%、51.2%、9.8%,与非并发感染组比较,差异无统计学意义;等位基因频率两组间亦差异无统计学意义.结论 2型糖尿病并发牙周感染与解偶联蛋白3基因之间未见明显的关系.
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大鼠游泳运动后骨骼肌UCP3 mRNA表达的时相性变化
目的:探讨有氧游泳运动对大鼠骨骼肌UCP3 mRNA表达水平的影响,以及运动后骨骼肌UCP3 mRNA表达的时相性变化规律.方法:SD雄性大鼠48只随机分为对照组、游泳结束后即刻组、运动后1小时组、3小时组、6小时组和12小时组.采用RT-PCR法测定各组大鼠骨骼肌UCP3 mRNA表达水平.结果:60分钟有氧游泳运动后大鼠骨骼肌UCP3 mRNA表达增加,且运动结束后即刻和恢复期1、3、6和12小时UCP3 mRNA表达呈时相性变化,较对照组分别增加155.8%,173.6%,252.4%,165.8%和129.1%.结论:(1) 有氧游泳运动可能通过提高运动时和运动后恢复期大鼠骨骼肌UCP3 mRNA的表达,增加能量消耗.(2) 运动后骨骼肌UCP3 mRNA过表达的时相性变化可能受多种因素影响.
