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线粒体解偶联蛋白2在心力衰竭及运动心肌损伤中的研究进展
几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可引起心力衰竭（心衰）。心衰时，机体会启动一系列代偿机制，如心脏前负荷增加、心肌肥厚、交感兴奋性增强、RAAS激活等。心肌肥厚以心肌纤维增多为主，能源供体的线粒体也相应增多。解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）是位于线粒体内膜上的质子转运体，通过将内膜外的H+转运回线粒体基质，导致氧化磷酸化解偶联。在心衰的发生发展过程中，UCP2的解偶联作用可以减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，保护心肌细胞；同时也可导致心肌能量代谢障碍、Ca2+超载、心肌兴奋收缩耦联异常而加重心衰甚至猝死。因此，适当调节UCP2的表达有助于指导心衰的临床治疗。
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慢性心力衰竭2型ryanodine受体过度磷酸化机制
慢性心力衰竭(心衰)是严重危害人类健康的重大疾患,约20%的患者在初次诊断后1年内死亡,约80%的患者在8年内死亡[1].因此,深入研究心衰的病理生理和分子机制,发现更为有效的治疗靶点仍具有十分重要的理论和现实意义.兴奋收缩耦联机制是心脏泵功能的生理基础,研究心衰的分子基础自然会联系到该机制[2].近年来,心衰的兴奋收缩耦联机制研究取得重要进展,其中以2型ryanodine受体(type 2 ryanodine receptor,RYR2)和FK506结合蛋白12.6(FK506-binding protein 12.6,FKBP12.6)的研究尤为令人振奋,但也存在一些分歧,综述如下.
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钙拮抗剂抗高血压治疗机制与应用
高血压的发病机理尽管涉及诸多方面,但是从血液动力学角度看,总外周血管阻力增高是高血压主要的共同特征.钙拮抗剂(calciumantago-nist),又称钙通道阻滞剂(calciumchannelblocker),由于能有效地降低总外周血管阻力,80年代起已经成为临床广泛应用的治疗高血压的药物.钙拮抗剂的作用机理主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内,减弱兴奋收缩耦联,降低阻力血管的收缩反应性.钙拮抗剂还能部分拮抗内皮素、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、和α1肾上腺素能受体的缩血管效应,减少肾小管钠重吸收,减轻氧化应激反应.根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位,钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类,前者以硝苯地平(Nifedipine)为代表,后者有维拉帕米(Verapamil)和地尔硫革(Dilti-azem).根据药物作用持续时间,钙拮抗剂又可分为短效和长效.长效钙拮抗剂包括长半衰期药物,例如氨氯地平(Amlodipine);脂溶性膜控型药物,例如拉西地平(Lacidipine)和乐卡地平(lercanidipine);缓释或控释制剂,例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片.
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尼可地尔对离体豚鼠乳头肌兴奋收缩耦联的影响
目的通过检测ATP敏感性钾离子通道开放剂-尼可地尔(Nicorandil)对离体豚鼠乳头肌标本的张力和动作电位在缺血前后的影响,明确Nicorandil 的心肌保护作用,探讨其细胞水平的作用机制.方法将40只健康成年豚鼠迅速分离乳头肌,随机分为4组:1.ST组;2.G组;3.N组;4.GN组.观察并记录缺血停跳前后电生理和张力参数变化情况.结果 N组的APD50、APD90、复跳时间显著低于ST组和GN组(P<0.05);N组的张力恢复率显著高于其它各组(P<0.01).结论 Nicorandil有明确的心肌保护作用;高浓度的Nicorandil的心肌保护作用与其开放ATP敏感性钾离子通道的作用直接相关,但不排除其它的辅助机制共同作用;Nicorandil 与传统的冷高钾停跳液合用有明显的协同心肌保护效果.
关键词： ATP敏感性钾离子通道开放剂 心肌保护 兴奋收缩耦联 -
扩张型心肌病心力衰竭患者心肌细胞JP-2基因的表达
目的 探讨临床扩张型心肌病心力衰竭患者心肌细胞中连接蛋白(JP)-2基因的表达特点.方法 研究分为心力衰竭组:临床确诊扩张心肌病心力衰竭病例,心脏移植手术中取病变心脏左心室心肌标本；对照组:由于受体原因不能按计划进行心脏移植的供体左心室标本.使用电子显微镜观察心力衰竭细胞肌质网与细胞膜耦联距离,用蛋白质免疫印记Westernblot技术分析JP-2基因的蛋白表达,实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术分析JP-2基因表达的变化.统计结果使用SPSS 12.0统计软件分析,P＜ 0.05为有显著差异.结果 14例重度心力衰竭病例入选心力衰竭组,空白对照组6例.电子显微镜超微结构观察平均100 μm2区域心肌细胞耦联子的数量,对照组和心力衰竭组分别为60和112个(P＜0.001).利用IDL统计方法,耦联子中基质网和细胞膜横小管的间距比较,对照组和心力衰竭组分别为(16.2±3.2)nm和(19.3 ±4.3) nm(P ＜0.001).Western blot结果显示,连接蛋白-2在对照组和心力衰竭组的相对甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)表达量分别为15.3％和7.2％(P＜0.05).RT-PCR的结果显示对照组和心力衰竭组的JP-2基因相对GAPDH的表达分别98.8％和37.5％ (P ＜0.01).结论 扩张型心肌病心力衰竭心肌细胞中JP-2基因表达和蛋白表达都明显减少,同时兴奋收缩耦联基质网和细胞膜横小管的间距明显增加.JP-2基因表达的变化可能是心力衰竭的早期分子机制之一.
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肌肉注射质粒DNA对蟾蜍骨骼肌单收缩力及强直收缩力的影响
DNA结合蛋白不仅存在于细胞核内,hagstrom及本实验室分别在家兔及大鼠发现骨骼肌肌质网(SR)膜上也存在DNA结合蛋白质,质粒DNA与SR上DNA结合蛋白结合之后,明显影响SR功能 ,促进SR Ca2+转运,即Ca2+摄入及释放均增加. 骨骼肌SR主要参与肌肉兴奋收缩耦联及维持肌细胞胞浆钙离子稳态,外源质粒DNA进入骨骼肌细胞后是否可以通过SR上DNA结合蛋白改变SR功能,并进一步影响肌肉收缩活动尚不清楚 .本实验应用蟾蜍坐骨神经腓肠肌标本,观察肌肉注射质粒DNA对肌肉收缩功能的影响.
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早期胚胎心肌细胞兴奋收缩耦联模式
目的 研究胚胎心肌细胞兴奋收缩耦联的机理;方法 使用膜片钳与钙离子浓度分析系统测量酶消化法得到的小鼠胚胎心肌细胞的膜电位与细胞内钙离子浓度;结果 细胚胎心肌细胞存在两种兴奋收缩耦联模式,一种与正常成熟心肌细胞的兴奋收缩耦联模式类似,与细胞膜上的钠通道、L-钙离子通道相关;另一种由细胞内钙振荡诱发,这种钙振荡通过细胞膜上的钠钙交换蛋白引起了细胞膜电位的小幅度变化,该模式是一种更基本的兴奋收缩模式.近似熵分析表明,与后一种模式相比较,前一种模式的规律性更强.结论 胚胎心肌细胞存在两种兴奋收缩耦联模式.
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在暴露于蛋白激酶C激动剂的蛙骨骼肌纤维中不存在去横小管
过去的工作表明,经12,13-二丁基佛波酯(PDBu,蛋白激酶C激动剂)作用的蛙骨骼肌纤维出现兴奋收缩去耦联.为了了解这种去耦联是否由去横小管引起,本工作研究了细胞内诱发的动作电位.在用渗透压法去横小管后,表明存在完整横小管的动作电位的后去极化逐渐消失.但是,从经1μmol/L PDBu作用12或24 h肌纤维中记录到的动作电位依然存在后去极化.上述结果提示,暴露于PDBu的蛙骨骼肌纤维的横小管完整.因而,由PDBu引起的兴奋收缩去耦联的机制仍有待阐明.
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收缩兴奋耦联
通常认为,心脏的电活动发生在机械收缩之前,称为兴奋收缩耦联.心肌组织或心肌细胞电活动的发生时间、起源部位及传导路径决定了其后心脏的机械活动.但在连续的心动周期中,机械性收缩也对下一次电活动有充分的影响,称为机械电反馈,晚近有人提出室早发生的新机制与其有关,并称为收缩兴奋耦联.
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心脏的兴奋收缩耦联与心电图
心脏的基本功能和基本的活动形式有两种:电活动和机械活动.在每一个心动周期中都是电活动在前,机械活动在后,两者相差40～60 ms,形成了兴奋与收缩的耦联.人们常把心脏比喻为循环系统中的一个动力泵,更确切地说心脏是一个电驱动的机械泵.
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桥接整合因子1在心力衰竭中的研究进展
心力衰竭是多种心脏疾病终末期表现,近年来发病率逐渐增加,其发病原因包括心肌病变、心肌代谢障碍、心脏负荷长期过重、心室充盈受限等,这些病因均可导致心脏结构和收缩舒张的功能受损.心肌细胞的兴奋收缩耦联正常进行是保证心脏有效射血的必要条件,异常的兴奋收缩耦联是发生心力衰竭的重要因素.横管是心肌细胞完成收缩功能的关键所在,选择性地富集了离子通道和结构蛋白,如小窝蛋白-3、亲联蛋白和桥接整合因子1,现主要阐述桥接整合因子1与横管间的作用对心脏功能的调节和影响.
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心肌细胞junctophilin 2蛋白分子的研究进展
膜耦联复合物(junctional membrane complexes,JMCs)是位于心肌细胞质膜和肌浆网之间重要的蛋白分子结构,其对心肌细胞的兴奋收缩耦联起到了关键性的作用.Junctophilin 2(JPH2)是维持心肌细胞膜耦联复合物形成的特殊蛋白分子,对心肌细胞正常功能的维持起到了决定性的作用.近的研究证明,JPH2不仅在维持心肌细胞膜和肌浆网形成膜耦联复合物的亚细胞结构有关,而且在心肌细胞兴奋收缩耦联过程,JPH2还是维持钙触发钙释放过程正常运转所必不可少的.有临床研究发现JPH2基因突变或表达下调可能引起肥厚型心肌病[1],并且JPH2的异常表达可能对房颤等心律失常的产生起一定的作用[2].这些研究都进一步的证明了junctophilin 2蛋白分子在维持正常的心脏生理功能中起着重要的作用.
关键词： Junctophilin2 心肌细胞 膜耦联复合物 兴奋收缩耦联
