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DNA聚合酶β与遗传不稳定性研究现状
DNA聚合酶β(polβ)是碱基切除修复系统(BER)中的核心成分,在DNA损伤修复及维持基因组稳定性和完整性中起着重要的作用.由于其缺乏3'~5'的校读功能,pol β在DNA合成中复制保真度较低,有关pol β在遗传不稳定性中的作用规律及其在肿瘤发生中的作用机制研究结果不尽一致.本文对pol β的结构与功能、pol β与基因组遗传不稳定性,以及pol β在肿瘤细胞组织中异常表达和突变的研究现状进行概述.
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铬酸盐生产工人DNA氧化损伤及全基因组DNA低甲基化与叶酸缺乏有关
接触6价铬[Cr(Ⅵ)]可导致DNA损伤、遗传不稳定性及患癌风险增加.叶酸缺乏会影响DNA甲基化,降低遗传物质的稳定性.然而,铬酸盐工人的叶酸缺乏和DNA损伤之间的关系尚不明确.Wang等将115名铬酸盐生产工人作为病例组,以无铬接触史的60名当地健康居民作为对照组,比较了两组人群空气铬接触水平及外周血红细胞铬含量,并分析了血清叶酸、血浆总同型半胱氨酸变化及其与氧化损伤相关指标和全基因组DNA甲基化情况的相关性.结果显示,铬盐接触工人外周血红细胞有明显铬富集,伴随血清叶酸明显下降;且叶酸下降与尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、DNA链断裂和全基因组DNA低甲基化有关.这些发现表明慢性职业铬酸盐接触可以引起叶酸缺乏,后者可能进一步促进DNA损伤和全基因组DNA低甲基化.由此,作者认为,给铬酸盐接触者适当补充叶酸可能有利于增加遗传物质的稳定性,减少癌症发生的风险.
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铬酸盐生产工人DNA氧化损伤及全基因组DNA低甲基化与叶酸缺乏有关
接触六价铬[Cr(Ⅵ)]可导致DNA损伤、遗传不稳定性及患癌风险增加.叶酸缺乏会影响DNA甲基化,降低遗传物质的稳定性.然而,铬酸盐工人的叶酸缺乏与DNA损伤之间的关系尚不明确.Wang等将115名铬酸盐生产工人作为研究对象,以无铬接触史的60名当地健康工人作为对照,比较了两组人群空气铬接触水平及外周血红细胞铬含量,并分析了血清叶酸、血浆总同型半胱氨酸变化及其与氧化损伤相关指标和全基因组DNA甲基化情况的相关性.结果显示,铬盐接触工人外周血红细胞有明显铬富集,伴随血清叶酸显著下降.且叶酸下降与尿8 -OHdG、DNA链断裂和全基因组DNA低甲基化有关.这些发现表明慢性职业铬酸盐接触可以引起叶酸缺乏,后者可能进一步促进DNA损伤和全基因组DNA低甲基化.由此,作者认为,给铬酸盐接触者适当补充叶酸可能有利于增加遗传物质的稳定性,减少癌症发生的风险.
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人肝癌P57~(kip2)基因失表达的遗传不稳定性
目的 探讨肝细胞癌(HCC)P57~(kip2) mRNA表达与遗传不稳定性之间的相互关系,以探索P57~(kip2)基因失表达的机制.方法 用原位分子杂交技术检测肝癌组织中尸57~(kip2)mRNA表达,用PCR-聚丙烯酰胺凝胶电泳一银染法检测LOH和MSI.结果 在正常肝组织未见P57~(kip2) mRNA表达,癌周肝硬化组与肝癌组阳性表达率均为26.7%(8/30).3个位点均未发生LOH;在2个微卫星位点发生MSI,MSI总阳性率为16.7%.D11Si760位点发生MSI与P57~(kip2) mRNA表达有关联性(P<0.05).结论 P57~(kip2) mRNA表达异常提示其可能在HCC发生过程中起重要作用.MSI可能是肝癌发生过程中P57~(kip2) mRNA表达异常的原因之一.
关键词: 肝癌 P57~(kip2) 遗传不稳定性 杂合性缺失 微卫星不稳定性 -
体内微核实验检测结直肠癌患者遗传不稳定性
大多数人类肿瘤都具有基因组遗传不稳定的物质基础.其表达在细胞水平上为染色体不稳定性和微卫星不稳定性[1-3],这种遗传与环境风险因子相互作用对体细胞基因组稳定性的影响,为目前肿瘤细胞遗传学和分子流行病学研究提供了新的思路.微核作为染色体损伤的生物学标记物,反映了机体遗传不稳定性状态或受到环境诱变剂和致癌剂暴露作用的影响,在肿瘤的遗传易感性检测及肿瘤防治研究中已广泛运用[4-5].本研究随机在临床抽取一组结直肠癌患者,进行人外周血淋巴细胞微核检测,以探讨患者体内自发淋巴细胞微核形成与结直肠癌基因组遗传不稳定的相关性.
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PAI-1基因遗传不稳定性及其+10到+129区域CpG岛甲基化水平与胃癌临床病理特征的关系
肿瘤的发生发展与原癌基因的激活及抑癌基因的失活关系密切,且后者更为重要[1].基因的遗传不稳定性,如微卫星不稳定(MSI)和杂合性缺失(LOH)可能是产生基因突变从而导致抑癌基因功能失调,引起肿瘤发生的重要因素[2].本研究拟探讨胃癌组织PAI-1基因(pai-1位点)的遗传不稳定性及其5'侧翼+10到+129区域CpG岛甲基化水平与胃癌临床病理特征的关系.
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胃癌BRCA1基因D17S579位点遗传不稳定性与临床病理关系的研究
研究表明基因的微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)和杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)可能是引起肿瘤发生的重要因素.中国人胃癌BRCA1基因.的遗传不稳定性研究鲜见报道[1,2].本实验对中国人胃癌患者17号染色体D17S579位点的MSI、LOH和BRCA1蛋白表达进行检测,为揭示BRCA1基因作用机制提供实验依据.
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寿命与脂肪组织中的胰岛素信号肽
关于衰老有很多理论,影响寿命的参数也很多,包括了基因遗传不稳定性,末端转移酶端粒活性和氧化性应激等等.与衰老过程相关的是包括细胞水平和器官水平在内的生理功能的逐步丧失.热量限制、新陈代谢、脂肪组织以及胰岛素和胰岛素生长因子-1(IGF-1)信号肽在衰老过程中的作用贯穿于进化过程被很好地保留了下来[1].长寿基因的系统筛查,不同有机体(包括啤酒酵母细胞,漂亮新小杆线虫,黑腹果蝇)基因突变后寿命增加的鉴定支持了"寿命由遗传决定"的理论[1].目前对于各种有机体和全部哺乳动物的研究,证明了热量限制是能增加寿命的有效环境变量.
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癌组织中的遗传不稳定性的RAPD分析
目的 检测肿瘤发生发展过程中DNA和染色体的不稳定性及筛选与新的癌基因或抑癌基因相关的分子标志.方法 用9个随机引物对5 种肿瘤共128个样本进行RAPD分析,检测其DNA和染色体的不稳定性.不稳定性的扩增带被切割回收纯化,克隆,然后被标记为探针作Southern和Northern印迹杂交分析,再进一步测序分析.结果 在所有的癌组织标本中胃癌样本5号和3号显示出高的遗传变异.这5种癌组织中遗传不稳定性的平均检出率分别从42.2%到49.4%.每个随机引物的检测能力有极显著差异,分别从27%到68%不等.其中引物2高达68%,引物8低,为27%.图2中的B带为一个单拷贝片段经RFLP分析后发现其在胃癌和结肠癌中是缺失突变,测序后,经查询是一个新的序列并被Gene Bank收录(登录号AF151005).进一步研究显示它可能是一个新抑癌基因的调控元件部分,含有一个顺式作用的"CACA"启动子,一个"GATA"家族序列的增强子和一个转录起始密码子.结论 RAPD与其他方法结合使用能检测肿瘤发生过程中DNA和染色体的不稳定性,并筛选与新的癌基因或抑癌基因相关的分子标志.
关键词: 随机扩增多态性DNA 遗传不稳定性 新分子标志 肿瘤发展 限制性长度多态性 -
癌组织中的遗传不稳定性的RAPD分析
目的 检测肿瘤发生发展过程中DNA和染色体的不稳定性及筛选与新的癌基因或抑癌基因相关的分子标志.方法 用9个随机引物对5 种肿瘤共128个样本进行RAPD分析,检测其DNA和染色体的不稳定性.不稳定性的扩增带被切割回收纯化,克隆,然后被标记为探针作Southern和Northern印迹杂交分析,再进一步测序分析.结果 在所有的癌组织标本中胃癌样本5号和3号显示出高的遗传变异.这5种癌组织中遗传不稳定性的平均检出率分别从42.2%到49.4%.每个随机引物的检测能力有极显著差异,分别从27%到68%不等.其中引物2高达68%,引物8低,为27%.图2中的B带为一个单拷贝片段经RFLP分析后发现其在胃癌和结肠癌中是缺失突变,测序后,经查询是一个新的序列并被Gene Bank收录(登录号AF151005).进一步研究显示它可能是一个新抑癌基因的调控元件部分,含有一个顺式作用的"CACA"启动子,一个"GATA"家族序列的增强子和一个转录起始密码子.结论 RAPD与其他方法结合使用能检测肿瘤发生过程中DNA和染色体的不稳定性,并筛选与新的癌基因或抑癌基因相关的分子标志.
关键词: 随机扩增多态性DNA 遗传不稳定性 新分子标志 肿瘤发展 限制性长度多态性 -
免疫抑制治疗对再生障碍性贫血患者骨髓细胞遗传不稳定性的影响
目的 研究强烈免疫抑制治疗(IST)对再生障碍性贫血(AA)患者骨髓细胞遗传不稳定性的影响.方法 采用彗星试验检测患者骨髓细胞遗传不稳定性,以彗星尾部DNA(TDNA)百分比、尾长(TL)、尾矩(TM)、Olive尾矩(OTM)和彗星细胞率作为分析参数,分别检测IST前后AA患者骨髓细胞,并与对照组结果比较.结果 91例初治从患者TDNA百分比、TL、TM、OTM、彗星细胞率分别为(5.0±4.0)%、11.3±7.2、1.7±2.0、1.5±1.4、(16.8±13.7)%,明显高于对照组(P值均<0.05);58例重型AA(SAA)与33例非重型AA(NSAA)患者彗星试验各项参数比较差异均无统计学意义(P值均>0.05),二组患者各彗星试验参数与对照组比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05).53例SAA患者治疗后3个月TDNA百分比、TL、TM、OTM、彗星细胞率分别为(4.4±3.6)%、10.4±7.5、0.4±1.6、1.3±1.4、(20.2±21.2)%,30例SAA患者治疗后6个月TDNA百分比、TL、TM、OTM、彗星细胞率分别为(3.7±3.3)%、10.0±7.2、1.2±1.8、1.1±1.3、(18.5±19.0)%,结果与58例SAA患者IST前彗星参数比较差异均无统计学意义(P值均>0.05).结论 AA患者骨髓细胞存在遗传不稳定性,IST本身近期并不增加SAA患者细胞遗传不稳定性.提示IST与从患者发生晚期克隆性血液学异常可能无关.
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规范我国骨髓增生异常综合征的实验室检查和诊断
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组以髓系(粒系、红系、巨核系)细胞发育异常而致骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤,表现为粒系、红系、巨核细胞系一系或多系形态学异常和外周血细胞减少.由于遗传不稳定性而向急性髓系白血病(AML)转化的危险性很高.
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遗传不稳定性在细胞衰老中的作用
遗传不稳定性是一个概括性术语.它是许多物种细胞衰老的重要成分[1,2].它导致去调节基因表达,因而导致细胞生理年龄障碍,细胞生长停止和终导致细胞死亡或它的母细胞转化.基因组依赖年龄不稳定性在细胞的生活中可以具有积极的意义.同时控制障碍可以导致肿瘤形成、突变积累或衰老表现的病理学.它可能的原因有:DNA双链断裂,端粒缩短,DNA修复功能效率降低和易位遗传成分的激活.
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DNA修复酶hMSH2缺陷与细胞遗传不稳定性
目的研究hMSH2酶缺陷与细胞遗传不稳定性的关系.方法测定hMSH2酶正常细胞HLF与hMSH2酶缺陷细胞人胚肺成纤维细胞(HLFS)在甲基甲磺酸(MMS)染毒后的半数抑制浓度(IC50)、核异常率及微核率.结果 HLF细胞24h IC50约为7.90μmol/L,人胚肺成纤维细胞(HLFS)细胞24h IC50约为89.13μmol/L;2种细胞的微核率均随染毒剂量的增加而升高,且呈正相关(P<0.05);2种细胞中、高剂量组与对照组相比,微核率均有显著性差异(P<0.05或P<0.01),而低剂量组均无显著性差异(P>0.05);HLFS细胞微核率总体上较HLF细胞高,但是2者之间无显著性差异(P=0.08),染毒与转染之间无交互效应.核异常率没有随MMS染毒剂量的增加而升高的趋势;不同染毒剂量组HLFS的核异常率均明显高于HLF细胞(P<0.01);2种细胞染毒剂量组与对照组相比核异常率在统计学上均无显著性差异(P>0.05).结论 DNA修复酶hMSH2缺陷导致烷化耐受、核异常率及微核率增加,提示hMSH2酶缺陷可增加细胞遗传不稳定性.
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基因组改变与子宫颈癌关系的研究进展
子宫颈癌患者的基因组常表现为遗传不稳定性,主要包括以下两方面:一方面染色体区段增多,主要为3q和5p增多,参与子宫颈癌进展的不同阶段,并证实多种癌基因位于此区;另一方面染色体区段缺失,如3p、2q和5P缺失,这些区段缺失在子宫颈癌中有很高的发生率,表明此区段可能含有多种肿瘤抑制基因.由此可知基因组改变与子宫颈癌的发展关系密切.
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微卫星不稳定性与脊柱裂发生的关联性研究
目的:通过对脊柱裂(spina bifida)胚胎脑组织中微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)的分析,探讨遗传不稳定性是否为此疾病的特征之一,进而研究错配修复系统(mismatch repair,MMR)与脊柱裂发病的分子机制.方法:19例脊柱裂和19例非神经管畸形对照脑组织中提取DNA;尿素变性凝胶电泳法检测标本中MSI发生情况.结果:在19例脊柱裂脑组织中9例MSI阳性,阳性率47.4%.其中2例为高度微卫星不稳定(high frequency microsatellite instability,MSI-H),7例为低度微卫星不稳定(lowfrequency microsatellite instability,MSI-L),其余10例为微卫星稳定(microsatellite stable,MSS),对照组中未出现MSI.选择的5个微卫星位点MSI的阳性率分别为Bat34C4(10.5%)、Bat26(26.5%)、D2S123(10.5%)、D3S1611(5.3%),D2S119(5.3%).结论:脊柱裂中存在MSI现象,提示MSI、错配修复系统可能与脊柱裂的发生有一定关系.
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小鼠实体瘤中IFN-γ和TNF依赖的ALV旁观清除
肿瘤细胞表达特异性抗原,被CTL识别并靶向杀伤,但肿瘤仍可通过多种机制逃逸机体免疫系统的杀伤.肿瘤微环境中基质细胞在肿瘤生长过程中并不是旁观者,可调控肿瘤的生长,是肿瘤免疫逃逸的重要机制.因此,靶向基质可治疗肿瘤.肿瘤抗原缺失体(antigen loss variants,ALV)是肿瘤遗传不稳定性形成的抗原缺失肿瘤细胞群体,不能被CTL识别和杀伤.因此,ALV是肿瘤免疫逃逸的重要机制,也是免疫治疗肿瘤的主要障碍.
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宫颈癌患者基因组遗传不稳定性分析
目的研究中国宫颈癌高发区宫颈癌患者基因组遗传不稳定性改变,为寻找宫颈癌相关内源因子提供依据.方法从GenBank中选取8对微卫星DNA引物,采用PCR-变性PAGE-银染方法检测50例宫颈癌(来自高发区)活检组织及其对照(同病例血液)样品的杂合性丢失(LOH)和微卫星不稳定(MI).结果LOH总检出率为66%(33/50),其中,D18S474(染色体18q21)LOH达40.5%;染色体3p21.2-3p21.3中微卫星位点D3S1478,LOH达31.7%;并且在原位癌与浸润癌中,LOH分布也有一定差异.MI在宫颈癌患者基因组中仅存在少数微卫星位点,总的发生率较低,为8%(4/50).结论除高危型人乳头瘤病毒(HPVhr)感染外,细胞内源基因的改变在宫颈癌发生发展过程中也起着重要作用.高频LOH位点18q21 D18S474、3p21.2-3p21.3 D3S1478可能存在潜在的宫颈癌抑癌基因.
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胃癌组织FHIT基因位点多种遗传不稳定性研究
目的研究胃癌组织中FHIT(fragile histidine triad)基因位点的遗传改变.方法采用放射性同位素PCR为基础的测定方法,检测90例胃癌组织中FHIT基因位点的遗传不稳定性(GI).结果 FHIT基因D3S1300位点GI阳性率为31.1 %(28/90例),其中微卫星不稳定性(MSI)、杂合性丢失(LOH)和移码突变(FS)分别为11.1 %(10/90例)、16.5%(13/79信息例数)、45.5 %(5/11信息例数),1例同时有MSI和LOH.MSI与胃癌生长方式类型密切相关.结论上述多种GI表达可能在一定数量胃癌的发生和发展中起重要作用.FHIT基因D3S1300可以作为检测胃癌GI的重要位点.
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nm23-H1基因遗传不稳定性和宫颈癌的相关性研究
目的 分析宫颈癌及癌前病变中nm23-H1基因遗传不稳定性及其与宫颈癌临床病理特征的相关性,探讨nm23-H1基因在宫颈癌发生、发展中的作用.方法 收集手术及活检宫颈新鲜组织标本146例,包括宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)II~III 级48例,宫颈鳞癌(squamous cell carcinoma,SCC)48例,慢性宫颈炎50 例.采用免疫组化技术检测nm23-H1蛋白,同时用PCR-SSCP法检测nm23-H1基因遗传不稳定性.结果 (1) nm23-H1蛋白表达率随着宫颈肿瘤的进展逐渐减弱.(2) nm23-H1 基因D17S396位点的杂合性缺失(loss of heterozysity,LOH)发生率在宫颈癌晚期较多见,而微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)在癌前病变及早期癌中较多见.(3) LOH的增加与nm23-H1蛋白的低表达有关,MSI对nm23-H1蛋白表达的影响不大.结论 nm23-H1基因可能参与了宫颈癌的进展及浸润转移,nm23-H1基因的MSI和 LOH可能通过不同的机制影响肿瘤进展.