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糖皮质激素抵抗型哮喘的发病机制及对策
糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）在哮喘的治疗中起着非常重要的作用。它能有效地缓解哮喘患者症状，减轻气道炎症，改善肺功能。应用口服GC治疗哮喘已有近50余年的历史，吸入GC治疗哮喘也有近20年的历史。虽然应用GC人类已有比较多的经验，但对于GC发挥作用的具体机制仍不清楚，而且在哮喘的治疗中约有1/1 000～1/10 000的患者对GC的治疗并无多大效果［1］，即糖皮质激素抵抗型哮喘（Steroid resistant asthma，SR）。虽然SR患者数目与一般哮喘患者比较并不众多，但在实际医疗工作中，SR患者的诊治却耗费了主要的医护力量及医疗实用资源，因此对SR的研究不但会改善提高SR本身的诊治水平，也会进一步了解糖皮质激素治疗哮喘的机制。我们就SR近几年的研究进展做一综述。 一、SR的定义和分型 目前对于SR的诊断还未有一个统一标准。不同标准区别主要在于应用GC治疗的剂量和治疗持续的时间，但SR的一些特征是共同的，即：（1）经适当治疗而哮喘症状仍持续存在；（2）慢性气道阻塞［成人一秒钟用力呼气容积（FEV1）<70%，儿童FEV1<80%］；（3）频发的夜间哮喘伴有明显的肺功能减低；（4）对糖皮质激素治疗效果差，一般给予不少于40 mg/d的泼尼松1～2周，患者清晨用支气管扩张药物前FEV1改变<15%［2］。 SR根据其病因不同可分为两种类型，Ⅰ型SR表现为细胞核内GC与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合力降低，而GR数量增加，这种异常局限于T细胞,其原因在于持续的细胞因子刺激和炎症进展所致，是后天获得性的。在除去这些刺激因素或随着时间的推移，这种异常可逆转，具有可逆性。Ⅱ型SR表现为细胞核内GR数量明显减少，而GC与GR结合力正常，并且这种异常并不局限于T细胞。是原发性改变和不可逆的。SR患者中大多数属于Ⅰ型SR，极少数属于Ⅱ型SR［3，4］。
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糖皮质激素治疗急性呼吸衰竭的临床进展
急性呼吸衰竭(ARF)是危重病患者的常见并发症，而糖皮质激素(GCS)是治疗ARF有效药物之一。本文就近年GCS治疗ARF的临床进展作一介绍。1 哮喘状态 虽然未取得一致意见，但多数主张应用GCS治疗急重症哮喘［1～3］。在一项前瞻性双盲对照研究中，经β-激动剂和茶碱治疗8 h无效的20例患者，11例首剂静注氢化可的松2 mg/kg，继以0.5 mg/(kg*h)，另9例接受安慰剂。治疗24 h后，GCS组1 s用力呼气量(FEV1)平均提高118%，而对照组仅提高36%；FEV1提高>10%GCS组见于全部患者，而对照组仅4例［3］。在另一研究中，经3种支气管扩张剂治疗无效的15例患者，随机静注甲基强的松龙1 mg/kg，每6 h 1次或安慰剂，24 h后治疗组临床呼吸指标和呼气中期流率(FEF 25%～75%)与对照组比较有显著改善。另一随机研究还显示，治疗组使用氢化可的松、地塞米松或倍他米松治疗后PaO2从58.5 mmHg上升至78.1 mmHg，而对照组仅从57.9 mmHg上升至64.4 mmHg，差异有显著性(P<0.005)，但不同种类GCS的疗效无显著差异［1，2］。 也有GCS治疗急重症哮喘未取得显著疗效的报告。这可能是部分观察的时间过短，因为GCS发挥作用至少需要6 h，以实现GCS对β2受体的作用，包括合成新的β2受体，增加受体密度，逆转处于失敏或下调状态的β2受体，从而推迟投用GCS后的肺功能改善。在另一研究中， 3组患者分别给予甲基强的松龙10 mg/kg、2 mg/kg或安慰剂治疗，每4 h观察肺功能变化，直至48 h时仍未发现显著差异，这与各组中有些患者在研究前一直接受GCS维持治疗有关。GCS未取得疗效的原因可归纳为：(1)气道重塑导致气道结构不可逆性狭窄；(2)观察对象中包括了部分慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，从而导致GCS疗效降低；(3)患者病情严重，病程较长，需要延长GCS疗程才能取得疗效；(4)激素抵抗型哮喘。 治疗哮喘状态的GCS剂量尚不统一。有人采用甲基强的松龙3种不同剂量15 mg、40 mg或125 mg，每6 h 1次，以双盲方式进行观察3 d，出现显著改善的时间大剂量组为第1天，中量组为第2天，而小剂量组无显著改善。另一些研究发现甲基强的松龙1 mg/kg和6 mg/kg剂量的FEV1改善水平无明显差异；甲基强的松龙口服80 mg或160 mg，每日2次，或静注125～250 mg，每日1次，PEFR和FEV1的改善相近［2］。各种GCS制剂的疗效并无明显差异［1，2］。
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假-激素抵抗型哮喘
近来Thomas[1]将终诊断为胃食道返流、声带功能障碍、过度通气、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病误诊为哮喘,且较长时间应用激素无效的14例,以题为假-激素抵抗型哮喘(pseudo-steroidresistant asthma)予以报道.笔者回顾类似情况在会诊、门诊时也不少见,且常一再误诊.为此将所遇有代表性的病例介绍,希有助于了解其概况和防止此类疾病的误诊.
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激素抵抗型哮喘患者对糖皮质激素治疗反应性与其外周静脉血肌动蛋白解聚因子表达水平的相关
目的:分析研讨激素抵抗型哮喘(SRA)患者对糖皮质激素治疗反应性与其外周静脉血肌动蛋白解聚因子(ADF)表达水平的相关性.方法:随机从本院2015年8月-2017年8月收治的支气管哮喘患者中抽取85例作为研究对象,回顾分析其病历资料,患者FEV1％≤75％,其中包含49例激素敏感型哮喘(SSA)患者(SSA组),36例SRA(SRA组),患者均口服泼尼松龙药物治疗.治疗前后测定其外周血ADF和肺功能指标,以及中性粒细胞计数百分比(S-NEU％)、诱导痰嗜酸性细胞(S-EOS％)、中性粒细胞计数百分比(B-NEU％)、嗜酸性粒细胞(B-EOS％),统计整理患者各项指标,如年龄、体重、糖尿病史、家族疾病史等,分析其相关性.结果:治疗前后,SRA组ADF均高于SSA组(P<0.05);SSA组治疗后低于治疗前(P<0.05),SRA组治疗后虽低于治疗前,但差异无统计学意义(P>0.05).治疗后,SRA组S-NEU％、S-EOS％、B-EOS％、B-NEU％均高于SSA组,差异均有统计学意义(P<0.05).治疗后ADF指标与FEV1％呈负相关(P<0.05),与PEF％、S-NEU％均呈正相关(P<0.05);治疗后,ADF与S-EOS％、B-NEU％、B-EOS％均无明显关系(P>0.05).Logistic回归分析,影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史.结论:临床可用ADF指标预测SRA患者对糖皮质激素治疗的反应性,此两者之间存在一定关联,且高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史为影响哮喘患者发生激素抵抗型的独立危险因素.
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舒利迭对激素抵抗型哮喘患者的临床疗效
目的 观察舒利迭(50/500)对激素抵抗型哮喘患者的疗效.方法 将36例激素抵抗型支气管哮喘患者随机分为舒利迭治疗组和泼尼松治疗组;另选18名激素敏感型哮喘患者为对照组.泼尼松治疗组口服泼泥松治疗,舒利迭治疗组及对照组均给予舒利迭(50/500)治疗,各组氨茶碱治疗相同.记录治疗前、后患者的肺功能,并检测血清IFN-γ和IL-4的量.结果 舒利迭治疗组的总有效率高于泼尼松治疗组,疗效差异显著(P<0.05),且两组疗效均低于对照组,差异显著(P<0.05);舒利迭治疗组的IFN-γ高于泼尼松治疗组,但差异不显著(P>0.05);舒利迭治疗组的IL-4低于泼尼松治疗组,且差异显著(P<0.05).结论 应用舒利迭(50/500)治疗激素抵抗型哮喘,能一定程度改善肺功能,使用安全,值得在临床推广;且激素抵抗型哮喘的发病机制可能与IL-4升高有关.
关键词： 舒利迭(50/500) 泼尼松 激素抵抗型哮喘 激素敏感型哮喘 IL-4 -
转化生长因子β1与支气管哮喘的关系
支气管哮喘是一种复杂的多基因遗传疾病,表现为气道非特异性炎症和高反应性,有多种细胞因子和炎症介质参与其发病过程,其中嗜酸粒细胞发挥了主要作用.近年来气道重构作为激素抵抗型哮喘的可能原因受到重视.气道重构包括气道管壁水肿,基底膜增厚伴细胞外基质合成增加,杯状细胞和平滑肌细胞增生.这些改变致气道狭窄,出现不可逆的肺功能改变,可能是难治性哮喘的原因之一.转化生长因子β1(TGF-β1)是一种多功能细胞因子,在哮喘发病过程中起到多种作用.一方面参与炎症病理过程,包括促进炎症和抑制炎症两个方面;另一方面在气道纤维化和组织重构中发挥作用[1].它刺激气道平滑肌细胞、成纤维细胞、杯状细胞增生肥大,促进胶原Ⅰ、Ⅳ型和纤连蛋白合成.同时,TGF-β1具有化学趋化作用,吸引成纤维细胞和其他吞噬细胞,加强纤维化反应.近年有研究发现 TGF-β1通过抑制β2肾上腺素能受体的转录而下调受体的数量,导致重症哮喘[2].
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支气管哮喘分子发病机制的新视点
近年的研究越来越清晰地表明支气管哮喘(简称哮喘)是种非常复杂的疾病,存在着各种临床表型以及截然不同的分子发病机制,主要包括传统的过敏原诱导的变态反应性哮喘和其他因素如空气污染引起的非变态反应性哮喘[1].越来越多种类的细胞被发现参与哮喘发病的过程,同时,各种已知细胞在哮喘发病中的新作用也不断被发现.哮喘发病机制复杂.传统的变态反应性哮喘呼吸道炎症主要表现为辅助性T细胞2型(Th2细胞)、嗜酸粒细胞(Eos)和激活的肥大细胞增多,以糖皮质激素综合治疗为主,能有效控制症状.然而,临床研究发现,40%以上的哮喘以中性粒细胞炎症为主.同时约有10%～15%重度哮喘患者对于即使是大剂量的糖皮质激素吸入治疗也不敏感.或存在一定程度的抵抗[2].传统的Th2型免疫反应无法解释这一复杂性,新的信号途径如Th17/白细胞介素(IL)-17等在哮喘中的作用越来越受关注.尽管不同的哮喘发病机制能独立发生、发展,但亦可能共同作用、共同出现.在临床上,有少部分刚开始激素治疗有效的轻中度哮喘患者经过一段时间治疗后也会发展成激素抵抗型重症哮喘,提示以传统的Th2型免疫反应为主的变态反应性哮喘可能发展成激素不敏感的中性粒细胞型哮喘,但其中具体分子机制还有待在动物模型中更进一步研究.
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激素抵抗型哮喘发病机制的研究进展
在哮喘的治疗中,有部分患者对激素抵抗.研究发现糖皮质激素受体、遗传基因、免疫调节等机制在激素抵抗型哮喘的发病中起重要作用.文中就近年来激素抵抗型哮喘发病机制的研究进展作一综述,提高对激素抵抗型哮喘的防治水平.
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p38 MAPK抑制剂对激素抵抗型哮喘患者肺泡巨噬细胞炎性因子的作用
目的 探讨p38 MAPK抑制剂SB239063对激素抵抗型哮喘患者肺泡巨噬细胞炎性因子的作用.方法 选取急性发作的哮喘患者,分为激素抵抗型哮喘组(简称SR组)与激素敏感性哮喘组(简称SS组).采用ELISA及RT-qPCR方法检测肺泡灌洗液中巨噬细胞的CCL11,IL-8及IL-13蛋白和mRNA水平.分析比较单独地塞米松刺激或联合SB239063及地塞米松刺激,对不同组肺泡灌洗液中巨噬细胞的CCL11、IL-8及IL-13水平的影响.结果 经脂多糖诱导后,与SS组相比,SR组患者肺泡灌洗液中巨噬细胞CCL11、IL-8及IL-13水平增高,差异具有统计学意义(P<0.05).采用地塞米松处理后,SS组肺泡灌洗液中巨噬细胞的CCL11、IL-8及IL-13水平下调,差异具有统计学意义(P<0.05),而SR组肺泡灌洗液中巨噬细胞CCL11、IL-8及IL-13水平与处理前相比无明显变化,其差异无统计学意义(P>0.05).联合SB239063及地塞米松处理后,SR组CCL11、IL-8、IL-13水平下调,差异有统计学意义(P<0.05).结论 p38 MAPK抑制剂可降低SR哮喘患者的肺泡巨噬细胞炎性因子的表达,提高激素治疗的敏感性,为SR哮喘治疗提出新思路.
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Th17细胞与激素抵抗型哮喘
糖皮质激素是临床治疗支气管哮喘(简称哮喘,asthma)十分有效的药物,尤其与长效β2受体激动剂合用是目前治疗哮喘的有效方案.大多数哮喘患者经过正规治疗均能使临床症状明显缓解和肺功能得到显著改善.但有一部分患者即使长期或大剂量给予激素治疗,其疗效也不理想,此为激素抵抗型哮喘(SRA).SRA患者的病理生理过程用传统的Th1/Th2失衡理论不能完全解释,这提示我们是否存在其他T辅助淋巴细胞参与SRA患者气道炎症反应的可能.辅助性T
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浅谈糖皮质激素抵抗型哮喘
哮喘是一种常见病,在美国,成人中约有5%-12%患有哮喘,每季度要花费约110亿美元[1].支气管哮喘是一种由肥大细胞,嗜酸粒细胞和淋巴细胞共同参与的气道慢性炎症.糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)通过可溶性受体蛋白转录调控数种靶基因能有效的缓解支气管哮喘患者症状,减轻气道炎症,改善肺功能.但在哮喘的治疗中约有1/1000-1/10000的患者对GC的治疗并无多大效果,即糖皮质激素抵抗型哮喘(Steroid resistant asthma,SR).
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益气养阴汤对激素抵抗型哮喘患者IFN-y的影响
益气养阴汤是笔者自主研制的治疗激素抵抗型哮喘的方剂,自2001年应用临床以来,疗效满意,本研究旨在探讨益气养阴汤的作用机制.
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激素抵抗型哮喘诊治进展
进入90年代以来,随着对哮喘认识的深入,糖皮质激素(glucocorticoid,GC)已成为治疗哮喘的有效方法之一.但是,无论用什么方式给药,总有一小部分患者对GC无反应或反应较差,当无限增加GC剂量时仍不能取得预期的疗效,反而增加了GC的副作用.Schwatz等在1968年首先报道了36例这样的病例,并第一次提出了GC抵抗型哮喘(Steroid-resistant Asthma SRA)的概念.目前,对于SRA的治疗正是深入研究哮喘的重要课题之一,也日益受到人们越来越多的重视.
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益气养阴汤治疗激素抵抗型哮喘32例
目的观察益气养阴汤治疗激素抵抗型哮喘的临床疗效.方法选择激素抵抗型哮喘62例,治疗组32例采用益气养阴汤治疗,对照组30例用长春新碱治疗.结果两组疗效比较有显著差异(P<0.05).结论益气养阴汤治疗激素抵抗型哮喘疗效确切.
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柴朴汤辅助治疗支气管哮喘60例疗效观察
支气管哮喘是由气道的炎性细胞、结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病.二十世纪五十年代激素应用以来,哮喘的防治取得了突破性的进展,根据全球性哮喘防治建议(Global Initiative for Asth-ma,GINA),吸人性糖皮质激素(GC,glucocorticoid)已被公认为哮喘治疗的一线药物.但对于部分皮质激素抵抗型哮喘和皮质激素依赖型哮喘,GC的治疗效果不理想或出现不良反应,而其他类型常用药如茶碱类、β2受体激动剂主要是拮抗支气管痉挛,亦均非特异性.因此,研发新的、更有效的哮喘治疗药物,更好的控制哮喘症状或根治哮喘是必要的.
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中医联合疗法治疗发作期激素抵抗型哮喘疗效观察
目的:观察中医联合疗法治疗发作期激素抵抗型哮喘的临床疗效.方法:40例发作期激素抵抗型哮喘按就诊顺序随机分为中医联合(中药+穴位敷贴+拔罐+针灸)组20例,氨茶碱组20例,观测各组治疗前后血浆核因子-κB、活化蛋白-1表达水平的变化,同时检测患者肺功能、主要症状和体征的变化,判断临床疗效.结果:中医联合组在调节转录因子活性及临床有效率方面优于氨茶碱组.结论:中医联合疗法可有效抑制核因子-κB、活化蛋白-1的活性,缓解气道炎症,从而发挥治疗作用.
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激素抵抗型哮喘治疗反应性与肌动蛋白解聚因子表达的相关性分析
目的 分析激素抵抗型哮喘(SRA)患者对糖皮质激素治疗反应性与其外周静脉血肌动蛋白解聚因子(ADF)表达水平的相关性.方法 收集FEV1％ ≤75％的支气管哮喘患者120例作为研究对象,包括SRA患者13例、激素敏感型哮喘(SSA)患者107例.治疗前填写ACQ5量表,行肺功能检查,记录白天、夜间症状评分,检测诱导痰、外周血嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数百分比(S-EOS％、B-EOS％、S-NEU％、B-NEU％)及外周静脉血ADF的表达水平.所有患者均给予足量(40 mg/d)、足疗程(2周)泼尼松龙口服治疗,治疗后再行肺功能、外周血ADF水平检测.比较治疗前后SRA组与SSA组患者各项指标的差异,并分析ADF水平与肺功能、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数等的相关性.结果 治疗前SRA组与SSA组ACQ5评分、白天症状评分、夜间症状评分、S-EOS％、B-NEU％、B-EOS％比较差异无统计学意义(P＞0.05),而SRA组S-NEU％显著高于SSA组(P＜0.05).治疗前,SRA组与SSA组FEV1％、PEF％差异无统计学意义(P＞0.05).治疗后SSA组FEV1％、PEF％均明显升高(P＜0.05),而SRA组FEV1％、PEF％无明显变化(P＞0.05).治疗前SRA组患者ADF表达水平显著高于SSA组(P＜0.05).治疗后SSA组ADF表达水平显著下降(P＜0.05),而SRA组患者ADF表达水平无明显变化(P＞0.05).治疗前外周血ADF表达水平与B-EOS％、B-NEU％、S-EOS％均无明显相关性(r=0.27、0.09、-0.23,P=0.20、0.68、0.31).治疗前外周血ADF表达水平与△FEV 1％呈负相关,而与S-NEU％及△PEF％呈正相关(r=-0.40、0.41、0.39,P=0.03、0.02、0.04).结论 ADF水平与哮喘患者糖皮质激素治疗的反应性相关,ADF水平可能作为SRA患者对糖皮质激素治疗反应性的预测因子.
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基于聚类分析研究王丽清教授治疗儿童激素抵抗型哮喘的用药规律
目的:通过聚类分析研究王丽清教授治疗儿童激素抵抗型哮喘的用药规律.方法:选择广州中医药大学第一附属医院儿科2013年1月～2015年12月收治的83例激素抵抗型哮喘患儿的332份中药处方作为研究对象.观察中药处方中各药味的使用次数与频率,观察中药处方中药味归经的频数与频率,通过Hierarchical Cluster分层样品聚类分析进行统计学分析,标准采用Ward法及平方欧氏距离以评价,使用聚类过程表及树状图来表示结果.结果:王丽清教授采用中药复方治疗激素抵抗型哮喘的总体疗效为91.21％ (83/91).在332份处方中,出现频率超过50.00％的药味有4个;出现频率在25.00％ ～50.00％的药味有9个;出现频率在12.50％ ～ 25.00％的药味有5个.常用的药味可以聚成4类.结论:王丽清教授治疗儿童激素抵抗型哮喘的用药规律在于治痰之变,其法兼顾清、疏、运、破之理,配合止咳平喘以对症.
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糖皮质激素受体β亚单位与Ⅰ型激素抵抗型哮喘
糖皮质激素是治疗哮喘等慢性炎性疾病的主要药物之一.但在临床上部分患者接受大剂量的糖皮质激素治疗却得不到预期的治疗效果,在排除其他影响治疗效果的因素后,可归因于糖皮质激素抵抗.目前认为某些类型的激素抵抗型哮喘与糖皮质激素受体β亚单位(GRβ)过度表达有关,本文就此问题做一综述.
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环磷酰胺治疗激素抵抗型哮喘
激素抵抗型哮喘(SR)是指应用强的松20mg,每日2次,口服,1 周后测定第1 秒钟通气量(FEV1)提高小于15%的哮喘患者[1].临床上多采用氨甲碟呤、环霉素、金盐及免疫球蛋白等替代治疗,以其免疫抑制作用减轻体内变态反应而达到治疗目的[2].环磷酰胺(CTX)同属免疫抑制剂,能否对SR起到与氨甲碟呤等药物治疗同样的效果,我们对16例患者进行了临床观察,报告如下:
