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角膜新生血管与角膜移植排斥反应的关系的研究进展
角膜盲患者在我国有200~300万人,角膜病是仅次于白内障的第二大致盲性眼病,角膜移植手术是这些角膜盲患者复明的有效的治疗手段。由于角膜存在多种免疫赦免机制,如角膜不含血管和淋巴管,处于相对免疫“赦免”状态,而且正常情况下角膜的朗格汉斯细胞分布不均匀以及前房相关免疫偏离的存在,这些特点使得角膜移植手术是众多器官和组织移植手术中成功率高的手术[1-3]。虽然随着显微手术操作技术的提高和抗排斥新药的应用,手术成功率有了更大的提高,但是术后免疫排斥反应仍是角膜移植手术失败的主要的原因之一,尤其在高危角膜移植(新生血管、多次角膜移植及活动性炎症)手术后免疫排斥反应高达50%以上[4-5]。角膜移植术后免疫排斥反应是一个复杂的多因素过程,随着近代分子免疫学的发展,人们对其发生机制的认识正在不断深入,已经确认有许多危险因素可以导致角膜移植排斥的发生,如角膜血管化、炎症、虹膜前黏连、多次角膜移植手术史、年龄、大植片移植、偏中心移植以及青光眼病史、化学伤等[6]。其中角膜新生血管是一个主要危险因素。本文将就角膜新生血管与角膜移植排斥反应的关系的研究进展做一综述。
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Fas及其配体与椎间盘退变关系的研究进展
Fas是肿瘤坏死因子受体家族成员,FasL是Fas在体内的天然配体.FasL在细胞外与细胞膜表面的Fas结合后,Fas交联成三聚体或多聚体,Fas分子N端死亡效应结构域将死亡信号向下传递,活化半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase,Caspase),降解DNA,导致细胞凋亡.近年来发现Fas、FasL在稚间盘中均有表达[1-4],并且和椎间盘中髓核细胞的凋亡[1-3]及免疫赦免相关[5、6].现就Fas、FasL在椎间盘的表达及其与椎间盘退行性变和免疫赦免的关系进行综述.
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Fas/FasL与移植免疫耐受
Fas/FasL介导的细胞程序性死亡(PCD)在移植免疫耐受中发挥重要作用.研究发现睾丸及角膜等免疫赦免组织中均有持续的FasL表达[1],体内外实验也表明FasL可有效地诱导Fas+T淋巴细胞凋亡[2],故Fas/FasL相互作用产生的移植免疫耐受倍受移植界关注.
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FasL在肝门部胆管癌免疫逃逸机制中作用的研究
FasL能触发表达细胞表面受体(Apo-1/CD95)的致敏淋巴细胞的凋亡[1].FasL介导的凋亡在耐受识别、T细胞活化诱导的细胞死亡及免疫反应终止等免疫系统的调节方面发挥重要的作用.而在眼和睾丸固有细胞中FasL的表达通过诱导浸润的前炎性免疫细胞的凋亡而介导了它们的免疫赦免.已证实在组织移植实验中FasL也可介导免疫赦免.在啮齿类动物实验中,表达FasL组织的同种移植及非免疫特赦细胞(胰岛细胞)联合表达FasL细胞共同进行的同种移植均获得成功的存活.稳定转染FasL基因的鼠肿瘤细胞的同种移植显示,FasL能导致局部的同种移植特异性的体液及细胞免疫反应的抑制.
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母胎免疫赦免的研究进展
异体组织器官移植到机体的某些特殊部位后可以得到长时间的存活而不被排斥的现象称为"免疫赦免".Niederkon认为免疫赦免是一个集解剖、生理和免疫调节共同的过程:(1)限制免疫系统识别外来分子;(2)使免疫反应的性质偏离避开有害的炎症;(3)在免疫赦免器官中抑制免疫介导的炎症的表达[1].免疫赦免主要发生在机体的眼、脑及妊娠子宫三个重要部位,其早在眼科研究中发现,后来推断脑及妊娠子宫有相似的机制[2].
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视网膜下腔免疫赦免机制的研究进展
研究证实视网膜下腔是免疫赦免部位,神经视网膜是免疫赦免组织,但视网膜下腔的免疫赦免机制尚未完全阐明.如何避免免疫排斥反应仍然是视网膜移植亟待解决的问题.本文就神经视网膜的免疫原性、视网膜下腔免疫赦免及免疫排斥反应机制的研究进展进行综述.
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穿透性角膜移植排斥反应的免疫学机制
尽管角膜具有众多特殊的免疫赦免机制,但CD4+T细胞为主介导的角膜移植排斥反应仍是术后常见的并发症.本文从高危角膜移植对免疫赦免状态的影响、角膜免疫机制的应答以及排斥反应的预防及治疗几个方面阐述角膜移植排斥反应的新进展.
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视网膜下腔免疫赦免研究进展
视网膜下腔是免疫赦免部位,能诱导免疫偏离,产生免疫耐受.血-视网膜屏障的隔离作用、TGF-β和IFN等免疫因子的调节作用;CD95L、可溶性因子、Galectin-Ⅰ和TRAIL等所介导的RPE对T淋巴细胞的调节作用均参与了视网膜下腔的免疫赦免机制.RPE、小胶质细胞以及视网膜微血管内皮细胞等相关APC均参与了移植物的免疫排斥反应过程.视网膜移植免疫排斥反应过程中,免疫抑制剂的使用和免疫耐受状态的产生可以有效降低术后免疫排斥反应的发生.
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视网膜色素上皮细胞移植免疫
免疫问题是视网膜移植不可回避的一个重要问题.本文对视网膜色素上皮细胞移植后的免疫赦免、免疫排斥反应及其机制等移植免疫相关问题的研究进展进行综述.
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细胞凋亡与角膜移植免疫
细胞凋亡参与了维持正常角膜的免疫赦免地位以及介导角膜移植排斥反应的细胞损伤过程.其他领域的研究表明T细胞凋亡有利于移植物的存活和移植免疫耐受的形成.因此,深入研究细胞凋亡必将进一步加深对角膜移植免疫的认识.
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角膜上皮与角膜移植排斥的关系
角膜是一特殊组织,它既具有免疫赦免的特性,也可以诱导排斥反应的发生。对角膜三层主要结构——上皮、基质和内皮的研究发现,角膜上皮是角膜中抗原性强的组织,在诱导同种异体免疫排斥反应中具有重要作用,但也有研究认为供体上皮与排斥反应的发生并不相关。鉴于目前对于角膜上皮在角膜移植免疫中的作用认识不同,本文将有关研究作一综述。
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免疫耐受对角膜移植片长期存活的价值
穿透性角膜移植是治疗角膜盲的主要手段,尽管角膜是器官移植的免疫赦免部位,但同种异体免疫排斥反应仍是角膜移植片失败的主要原因.据统计,18%的常规角膜移植或75%的高危角膜移植患者会发生排斥反应.目前临床使用的各种免疫抑制剂主要通过作用于T淋巴细胞达到抑制免疫排斥反应的目的,但长期使用费用昂贵,且为非特异性免疫抑制.当免疫抑制剂不足时就会发生排斥反应,而抑制过强易诱发感染或肿瘤,并且阻断受体形成免疫耐受.
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Fas/FasL系统与肿瘤的免疫赦免
Fas/FasL系统是体内介导细胞凋亡的一对糖蛋白分子.近年来的研究发现,这对分子在免疫自稳、免疫赦免及移植免疫等过程中具有重要作用,尤其对于维持眼、睾丸、胎盘等生理性免疫赦免组织的正常功能及引起某些恶性肿瘤和(或)自身免疫系统疾病的发病中意义显著.
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伤寒杆菌内毒素对GATA-3表达及前房相关免疫偏离形成的影响
目的观察眼部炎症时前房注射抗原后GATA-3表达的变化以及对前房相关免疫偏离(ACAID)形成的影响.方法将5μl光感受器间维生素A类结合蛋白(IRBP)(10g/L)注射至SD大鼠前房诱导ACAID的动物模型,于前房注射IRBP前4 d(-4 d组)、24 h(-24 h组)、0 h(0 h组)以及前房注射IRBP后3 d(3 d组)、7 d(7 d组)从足底注射200μg伤寒杆菌内毒素(LPS).各组于前房注射IRBP后第8天,采用酶联免疫吸附分析(ELISA)法检测血清白细胞介素4(IL-4)水平,以监测ACAID的形成,并取脾组织行逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和Western免疫印迹,检测GATA-3基因及蛋白表达的变化,进行半定量分析.每组6只,每个样品实验重复3次.结果-24 h组和0h组LPS注射后24 h眼部炎症到达高峰,前房注射IRBP 8 d后血清中测不出IL-4,GATA-3基因和蛋白表达无明显增加;-4 d组LPS注射4d后眼部炎症消退,此时前房注射IRBP,8 d后血清中IL-4水平显著升高(10.4 pg/ml±3.4 pg/ml,P<0.01),GATA-3基因和蛋白表达增加;3 d组前房注射IRBP8 d后血清中未测出IL-4,GATA-3基因和蛋白表达无增加;7d组前房注射IRBP 8 d后血清中IL-4升高(10.0 pg/ml±2.5 pg/ml,P<0.01),GATA-3基因和蛋白表达增加.结论LPS诱导眼部炎症时,前房注射抗原后脾组织中GATA-3表达的上调受到抑制,影响ACAID的形成;而当眼部炎症消退后,前房注射抗原可使脾组织GATA-3表达增加,诱导出ACAID.
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角膜移植术
角膜移植术是用人类的透明角膜材料,替换病变的不透明角膜,以达到增进视力或治疗某些角膜疾患的眼显微外科手术.因为角膜本身不含血管,处于"免疫赦免"地位,使角膜移植的成功率位于其他同种异体器官移植之首.
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血-眼屏障的作用综述
在人体中,血-眼屏障发挥了重要的作用,其不但保证着眼内环境的稳态,还保障着眼内主要结构视网膜等的重要功能.血-眼屏障的免疫赦免作用,可以避免血液中的血源性免疫细胞和免疫分子进入眼内组织,从而消除了免疫反应和炎症反应在眼组织内发生.
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外用他克莫司小鼠-大鼠异种触须毛囊移植
目的 探讨建立小鼠-大鼠异种触须毛囊移植动物模型的可行性及局部辅助应用他克莫司的效果.方法 以C57BL/6J小鼠触须毛囊为供体、Wister大鼠为受体,进行异种毛囊移植.实验分两组:移植后局部外用他克莫司组(A组),移植后的空白对照组(B组).观察移植后毛囊的成活时间及形态学变化.结果 A组的毛囊长成活15d,B组的毛囊长成活10d.两组比较表明,他克莫司延长了异种移植毛囊的成活时间,但触须毛囊含血窦,易诱发免疫排斥反应.结论 本动物模型是一种研究异种毛囊移植和免疫赦免的良好动物模型.外用他克莫司可以延长异种移植触须毛囊的成活时间,但仅靠局部用药仍无法避免排斥反应的发生.
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角膜移植术后免疫排斥反应的防治进展
由于角膜的免疫赦免地位,角膜移植是众多器官和组织移植中成功率高的,也是角膜盲患者复明的唯一手段.然而移植后的免疫排斥反应仍然是造成角膜移植术后失败的主要原因.尤其二次移植、新生血管化植床等高危因素的患者,术后的免疫排斥发生率高达60~90%.而目前我国多数为高危因素的患者.因此,有效的控制角膜移植术后免疫排斥反应的发生就成为角膜植片能否长期存活的关键所在.目前用于减少或防治角膜移植术后免疫排斥反应的方法综合如下:
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脑内树突状细胞在中枢神经系统免疫赦免中的作用
中枢神经系统( Central nervous systems , CNS )被认为是免疫赦免器官,主要是由于移植物在脑内较脑外能够存活更长时间、更不易被排斥。多种机制参与形成和维持CNS免疫赦免,如体内存在血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)、CNS缺乏二级淋巴器官、CNS相对缺乏淋巴引流、脑内存在免疫抑制微环境等[1]。它们使CNS与外周免疫系统相对隔绝,限制脑内物质与脑外免疫细胞相互交流,从而保护脑组织相对不易受外界干扰。为了防止自身免疫的发生,机体通过中枢免疫耐受和外周免疫耐受进行应对,前者已被证明在清除脑组织反应性T细胞中发挥作用,而后者在CNS免疫赦免中的地位以及诱导和效应机制并不是很清楚。
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Fas配体与椎间盘免疫赦免及退行性变的研究
椎间盘退变是一个复杂的病生理过程,Fas配体被认为是快速传递细胞凋亡的死亡信号.研究者提出椎间盘免疫赦免特性归结于椎间盘在局部所表达的Fas配体,而且Fas配体介导的细胞凋亡可能是椎间盘退变的一个病因.近年有关Fas配体及细胞凋亡在椎间盘免疫赦免及退行性变的发生及发展中所起的作用越来越受到重视.