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多发性骨髓瘤骨病治疗研究进展
多发性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease,MBD)以破骨细胞(osteoclast OC)活性增强及成骨细胞(osteoblast,OB)功能受抑制致广泛骨质溶解为特征,临床表现为骨痛、骨质疏松、病理性骨折以及相关神经压迫症状等.MBD是多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)常见的并发症之一,严重影响患者的生存质量,与疾病的预后密切相关,但其发病隐匿,误诊率较高,临床上患者的生存质量及预后较差.本文通过对其发病机制及新治疗进展进行综述,为临床治疗MBD提供参考.
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多发性骨髓瘤患者血浆MMP-13检测的意义
目的:研究多发性骨髓瘤(MM)患者血浆基质金属蛋白酶13(MMP-13)的检测意义,探讨其与骨髓瘤骨病(MBD)的相关性.方法:采用酶联免疫吸附法(ELISA)定量分析53例初诊MM患者以及30例健康体检者血浆MMP-13水平;根据影像学检查判断MM患者骨损害情况,同时采用双能骨密度测定仪(DXA)测量其中17例MM患者和15例健康体检者正位L2-4椎体、左股骨近端骨密度.结果:MM患者组血浆MMP-13水平明显高于对照组(P＜0.01),且ISS临床分期为Ⅲ期的患者MMP-13水平明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者(P＜0.01);无骨病(MBD0级)MM患者MMP-13水平较对照组明显增高(P＜0.05);根据骨病分级将53例MM患者分为骨病A组(MBD0-2级,18例)和骨病B组(MBD 3-4级,35例),并比较两组MMP-13水平,发现B组MMP-13水平明显高于A组(P＜0.01);进一步分析显示,MM患者MMP-13水平与正位L2-4、左wards区及大粗隆骨密度间存在负相关性(r分别为-0.693、-0.575、-0.575,P＜0.05),而与左股骨颈骨密度无相关性,(r=-0.339,P＞0.05).结论:MM患者血浆中MMP-13水平升高,MMP-13水平与国际分期系统(ISS)分期、骨病严重程度及MM患者骨密度相关,提示MMP-13在MBD发生发展中发挥重要作用.
关键词： 多发性骨髓瘤 基质金属蛋白酶-13 骨髓瘤骨病 骨密度 -
多发性骨髓瘤99mTc-MDP全身骨显像的特征表现与临床价值
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤骨病是MM的特征性临床表现之一，患者常伴有不明原因的骨痛。MM 骨显像通常表现为骨骼多灶性放射性浓聚或稀疏，类似于多发性骨转移瘤，两者常常不易鉴别。本研究欲通过回顾性分析73例MM患者99mTc-MDP骨显像表现，总结MM骨骼病灶的分布与形态等骨显像影像特征，并初步评价其在MM诊断与骨损害探查中的临床价值，以提高全身骨显像对MM的诊断符合率。
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硼替佐米对多发性骨髓瘤患者间充质干细胞自噬活性和成骨分化潜能的影响
成骨减低是骨髓瘤骨病的主要发病机制之一.蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bzd)作为一种新型的生物靶向治疗药物对多发性骨髓瘤(MM)有很好的疗效[1],另有研究发现,Bzd可诱导骨髓间充质干细胞(MSCs)向成骨细胞分化[2],但其机制目前尚不明确.自噬是广泛存在于真核生物中的生命现象,在细胞和生物体的发育和分化过程中起重要作用,但在MSCs多向分化中的作用尚未见报道.本研究检测了Bzd对MM患者骨髓MSCs自噬活性与成骨分化潜能的影响,初步探讨自噬在骨髓瘤骨病中的作用.
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多发性骨髓瘤骨病的治疗
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤,骨质损害是MM特征性的临床表现之一,大约75%的MM患者在诊断时即有骨骼浸润,如骨痛,溶骨病变,弥漫性骨质疏松或病理性骨折,几乎所有的患者在临床病程中都会出现骨损害的表现,严重影响了患者的生活质量.由于MM目前尚不能彻底根治,因此,预防和治疗MM骨骼并发症以提高患者的生活质量就显得更加重要.
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多发性骨髓瘤骨病的外科诊疗研究进展
综述多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种由单克隆的浆细胞异常增生所致的恶性肿瘤,在美国大约占全部恶性肿瘤的1%,年发病率约4/10万[1].MM骨病(或称骨相关事件)是指由MM引起的骨骼改变的统称,包括骨痛、病理性骨折、骨质疏松、截瘫、骨质破坏以及软组织肿物等.
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多发性骨髓瘤骨病的治疗进展
多发性骨髓瘤是B淋巴细胞来源的浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤,而骨髓瘤骨病(MBD)是其进展的重要临床表现.MBD的发病机制主要与破骨细胞活性明显增加、成骨细胞功能受抑制有关.随着MBD致病机制研究的进一步深入,MBD的临床治疗从传统的联合化疗和放射治疗,进展到应用双膦酸盐类药物、手术等治疗方式.现阶段已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新型蛋白酶体抑制剂或靶向治疗药物,如卡非佐米、骨硬化蛋白抗体、巨噬细胞炎症蛋白1α抗体等.这些药物能明显延缓MBD的进展,且不良事件发生率较低.未来,明确MBD的致病机制、开发新型靶向治疗药物及多靶联合治疗成为MBD的研究方向和重点.
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多发性骨髓瘤骨病发病机制及细胞因子靶向治疗
多发性骨髓瘤是血液系统恶性肿瘤,骨髓瘤骨病是其常见的严重并发症,造成严重的骨痛、病理性骨折、高钙血症和神经压迫症状,严重影响了多发性骨髓瘤患者的生存质量和预后,其发病机制尚不清楚,目前尚无理想治疗方法.近年来有关骨髓瘤骨病发病机制及治疗研究取得一些新进展,文章就骨髓瘤骨病发病机制的重要相关因素及细胞因子靶向治疗方面作一综述.
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硼替佐米治疗骨髓瘤性骨病的研究进展
蛋白酶体抑制剂硼替佐米,在治疗初治性和复发性/难治性多发性骨髓瘤患者时都已显示出相当高的疗效.硼替佐米能作用NF-KB受体配体/骨保护素(RANKL/OPG)系统与Wnt信号转导途径而调节破骨细胞活性与成骨细胞骨功能协调平衡,由此达到治疗骨髓瘤性骨病目的.
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DEPTOR-mTOR信号通路介导的自噬在多发性骨髓瘤中对破骨细胞分化的调控作用
目的 探讨沉默RPMI-8226 DEPTOR基因表达在非接触式共培养体系下,对破骨细胞分化因子(RANKL)蛋白表达及THP-1细胞向破骨样分化的作用,并研究其可能机制.方法 构建DEPTOR shRNA重组慢病毒载体转染RPMI-8226细胞.通过Western blot技术从蛋白水平检测RPMI-8226细胞中DEPTOR及RANKL的表达.Western blot检测自噬相关蛋白LC-3和Atg5表达.构建共培养体系,分三组:THP-1细胞单培养组、THP-1+RPMI-8226细胞组和THP-1+DEPTOR shRNA组.应用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色法检测THP-1向破骨样细胞分化过程中抗酒石酸酸性磷酸酶活性改变,应用RT-PCR法检测THP-1细胞降钙素受体(CTR)和组织蛋白酶(Cathepsin)-K mRNA表达水平.结果 DEPTOR shRNA可明显抑制RPMI-8226细胞中DEPTOR及RANKL蛋白表达(P＜0.05),DEPTOR shRNA组自噬相关蛋白LC-3和Atg5的蛋白的表达水平较阴性对照转染组及未转染组下降(P＜0.05).THP-1细胞与RPMI-8226细胞共培养条件下可诱导THP-1细胞破骨样分化,CTR和Cathepsin-K基因表达上调(P＜0.05);DEPTOR shRNA共培养条件下可抑制THP-1细胞向破骨样细胞分化,CTR和Cathepsin-K基因表达减弱,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 DEPTOR shRNA能明显抑制共培养体系中THP-1细胞的破骨样分化,该作用可能与DEPTOR下调RPMI-8226细胞RANKL有关,抑制自噬可阻碍破骨细胞的分化成熟.
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双膦酸盐性颌骨坏死研究进展及诊治原则
双膦酸盐(Bisphosphonates)是用来治疗骨代谢疾病的一类药物,作为治疗多发性骨髓瘤骨病的基础用药,需要长期服用. 它可有效减少骨相关事件,减少病理性骨折的发生和缓解骨痛.《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》指出对于多发性骨髓瘤骨病,建议使用双膦酸盐,也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用. 建议从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用,维持两年以上. 在国内,内分泌科、血液内科、肿瘤内科、免疫内科、骨科、妇科、乳腺外科等多个科室使用双磷酸盐,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症;也适用于治疗男性骨质疏松症,以预防老年患者的髋部和脊柱骨折;恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症也应用较多. 本研究就双膦酸盐可能导致颌骨坏死的研究进展及诊治原则进行综述.
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多发性骨髓瘤骨病患者成骨细胞培养及CCL3对成骨细胞作用的研究
目的 建立多发性骨髓瘤(MM)患者成骨细胞体外培养体系,检测成骨细胞膜CCL3受体(CCR1)表达,研究CCL3对MM患者成骨细胞(OB)的作用.方法 采用密度梯度离心法分离骨髓单个核细胞(BMMNC),应用地塞米松、β-甘油磷酸钠及维生素C诱导并纯化获得MM患者成骨细胞,以碱性磷酸酶染色及Von Kossa's钙染色鉴定成骨细胞,用流式细胞术(FCM)测定培养后成骨细胞纯度.采用FCM分别检测成骨细胞膜CCR1的表达水平,并在培养体系中加入CCL3干预后比较成骨细胞数量、形态及钙质沉积的变化.结果 经联合诱导培养获得的细胞形态不规则,有较多突起,碱性磷酸酶染色及Von Kossa's钙染色均为阳性,提示培养获得的细胞为成骨细胞,经FCM测定纯度均在90％以上.MM患者成骨细胞膜CCR1的表达水平为(74.48±7.31)％,高于正常对照组[(48.35±8.81)％](P＜0.05).加入CCL3干预后,MM患者成骨细胞形态及数量变化不显著,Von Kossa's钙染示钙结节明显减少.结论 采用骨髓来源的单个核细胞可用于体外培养MM患者成骨细胞.MM患者成骨细胞膜高表达CCR1,CCL3可抑制成骨细胞功能.提示CCL3可能在MM骨病成骨受抑机制中发挥一定作用.
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多发性骨髓瘤骨病病理机制研究进展
多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的恶性肿瘤,大约占人类全部恶性肿瘤的1%,占血液系统恶性肿瘤的10%～15%.
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多发性骨髓瘤骨病的内科治疗进展
多发性骨髓瘤(MM)骨病是指由于骨质破坏导致的病理性骨折、脊椎压缩性骨折、高钙血症和骨骼疼痛.MM骨病是MM常见的并发症之一,也是导致患者生活质量下降的主要因素.MM骨病的治疗是骨髓瘤整体治疗中的重要组成部分.
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多发性骨髓瘤骨病诊治指南
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)骨病是MM患者的特征性临床表现之一,约90％的患者在疾病的进程中出现MM骨病,包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折.但MM骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视,同时国内也缺乏MM骨病的诊治指南,导致MM骨病诊治的不规范.本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的MM骨病的诊断标准、治疗原则,提高我国MM骨病的诊治水平.
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多发性骨髓瘤骨病的X线与CT分级诊断
多发性骨髓瘤是骨髓瘤（又称浆细胞瘤）的一种，起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。发病率估计为2~3/10万，男女比例为1.6∶1，大多患者年龄>40岁。多发性骨髓瘤出现骨痛、高钙血症以及影像学检查提示弥漫性骨质疏松、溶骨性骨质破坏、病理性骨折，其中一项或几项再结合骨髓细胞学检查即可诊断多发性骨髓瘤骨病[1]。多发性骨髓瘤的病因不明，好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。骨髓瘤以化学治疗和放射治疗为主，手术治疗为辅。本组研究对32例多发性骨髓瘤骨病影像学资料进行回顾性分析，提高对多发性骨髓瘤骨病的认识，为临床治疗提供循证医学的影像学证据。
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骨髓间充质干细胞Notch1信号通路异常与骨髓瘤骨病
背景:多发性骨髓瘤骨病的发病机制目前尚未完全明确,骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化障碍参与其中,而Notch1信号通路在间充质干细胞的增殖分化中起重要作用.目的:探讨Notch1信号通路在多发性骨髓瘤骨病中的作用.方法:分离培养多发性骨髓瘤患者和正常人骨髓间充质干细胞,Real-time PCR和Western blot检测成骨诱导分化前后Notch1和成骨基因Runx2的表达,以及Von Kossa染色鉴定钙质沉积程度.在多发性骨髓瘤患者间充质干细胞成骨诱导分化过程中,加入Notch1信号通路抑制剂DAPT和安慰剂,48 h后real-time PCR和western blot鉴定Notch1信号通路下游分子Hes1和成骨指标Runx2表达,2周后Von Kossa染色鉴定钙质沉积程度.结果与结论:成骨诱导48 h后,间充质干细胞的Notch1表达减低,但是骨髓瘤患者间充质干细胞的降低幅度小于正常对照间充质干细胞;48h后Runx2的表达在骨髓瘤患者间充质干细胞的表达明显弱于正常对照间充质干细胞;2周后,Von Kossa染色鉴定钙质沉积程度,骨髓瘤患者间充质干细胞明显弱于正常对照间充质干细胞;48h后Hes1表达在DAPT组明显低于安慰剂组;而Runx2的表达在DAPT组明显高于安慰剂组.2周后DAPT组钙质沉积明显强于安慰剂组.实验说明多发性骨髓瘤患者的间充质干细胞中,Notch1信号通路失活缺陷可能抑制其向成骨细胞分化.
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运用液体流动装置模拟的流体剪切应力下骨髓瘤细胞对骨细胞、破骨细胞和骨细胞表达RANKL的影响
背景:骨髓瘤骨病因骨骼疼痛、溶骨性破坏导致患者可能懒动而导致骨质丢失增加、骨病加重.目的:探讨运用液体流动装置模拟人机械运动时产生的流体剪切力在骨髓瘤环境下,瘤细胞(U266细胞)对骨细胞(Y4细胞)、破骨细胞的作用,及其对骨细胞分泌的RANKL表达的影响.方法:①建立液体流动装置,实验组为U266细胞培养液,对照组为Y4标准培养液,每组均设流动和不流动模式;体外细胞传代培养骨髓瘤细胞系U266细胞和小鼠骨细胞系Y4细胞;②再取新的Y4细胞,按实验分组再培养48 h,显微镜下观察骨细胞、破骨细胞的形态并计数;③ELISA定量检测RANKL的水平;Western Blotting检测RANKL蛋白;④建立RANKL+实验样品+标准培养液的体系,取RAW264.7细胞体外培养,用RANKL干预诱导,TRAP染色观察RAW264.7细胞株分化的破骨细胞数量及状态.结果与结论:①与对照组相比,U266细胞培养上清下的Y4细胞计数显著下降,形态变化明显;TRAP阳性细胞数增加和RANKL蛋白表达显著升高(P均<0.05);②动模式较非流量模式,Y4细胞数量明显增多,TRAP阳性细胞数明显减少,骨细胞表达的RANKL蛋白降低(P均<0.05);③结果说明,骨髓瘤细胞可以抑制正常骨细胞的生长和促进RANKL蛋白和破骨细胞的增殖.与静态相比,流体切应力可促进骨细胞的增殖,RANKL蛋白表达受抑制和抑制破骨细胞的增殖.因此,推测机械运动可以防止骨髓瘤骨病进展.
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γδT细胞体外抑制未成熟树突状细胞向破骨细胞转分化
目的：：探讨γδ T细胞对人外周血来源未成熟树突状细胞( Immature dendritic cells,imDC)转分化为破骨细胞(Osteoclasts,OC)过程的影响。方法：(1)采用唑来膦酸(Zoledronate,Zol)及重组人白细胞介素2(Interleukin-2,IL-2)体外激活扩增外周血γδ T细胞,并采用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( Granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)及重组人白细胞介素4(Interleukin-4,IL-4)诱导PBMNC(Peripheral blood mononuclear cell,PBMNC)分化为imDC,后者在细胞核因子к B受体活化因子配体( Receptor activator of nuclear factor кB ligand,RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子( Macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)作用下继续培养转分化为OC,采用流式细胞术分别检测γδ T细胞扩增前后纯度及PBMNC经由imDC转分化为OC过程中的细胞表型变化；(2)免疫磁珠分选法收集培养至第7天的γδ T细胞,建立γδT细胞及imDC共培养(γδ T细胞数量∶imDC数量=10∶1)体系,采用耐酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)染色和甲苯胺蓝染色分析γδ T细胞对imDC转分化为OC过程的影响；并收集各培养组培养上清,采用酶联免疫吸附实验检测肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)浓度。结果：(1)Zol及重组人IL-2可在体外培养条件下扩增 MM患者外周血γδ T细胞,扩增产率与健康志愿者无统计学差异(68．87%±20．94% vs 69．33%±16．84%,P>0．05)；(2)外周血诱导分化的imDC在RANKL和M-CSF作用下可转分化为OC；(3)γδ T细胞与imDC间接接触共培养条件下,TRAP+多核细胞数和牙本质骨吸收面积均显著低于对照组(分别为5．67±0．58个 vs 28．33±2．08个；4．97%±4．3% vs 28．47%±12．8%)；(4)在γδ T细胞与imDC间接共培养条件下,TNF-α分泌水平显著增高。结论：激活的γδ T细胞在体外培养条件下可能抑制imDC转分化为OC过程,γδ T细胞免疫治疗有望成为骨髓瘤骨病治疗的新手段。
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Dickkopf(DKK1)在多发性骨髓瘤骨病中的作用及其靶向治疗的研究进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)的主要临床表现之一是骨髓瘤骨病(myeloma bone disease,MBD),其以进行性溶骨为特征.近年来的研究发现,一种与胚胎发生及肿瘤发展密切相关的糖蛋白Dickkopf (DKK1)能够抑制Wnt信号转导通路,通过多种途径抑制成骨细胞、激活破骨细胞,从而在MBD的发生中起重要作用.基于此机制的MBD靶向治疗措施正在探索中,DKK1的中和抗体、蛋白酶体抑制剂、疫苗以及调节因子等治疗己初显疗效.
