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EGFR抑制剂ZD1839治疗肿瘤进展
随着分子生物学技术发展以及对癌症发病机制的深入研究,分子靶向药物研究发展迅速.近几年作用于EGF家族膜受体的药物越来越多,并进入临床研究阶段,且疗效显著.现综述EGFR抑制剂ZD1839(Iressa)的临床发展现状,并推断该药物对于靶组织的基本效应、作用机制及对未来临床药物研究的意义.
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STI571治疗慢性粒细胞白血病相关策略
慢性髓细胞白血病(CML)是一类造血干细胞克隆增殖紊乱性疾病,预后较差,蛋白酪氨酸激酶抑制剂STI571的出现使其治疗出现转机,其能阻断Bcr-Abl蛋白激酶的活性,选择性抑制白血病细胞增殖.但随着临床应用的深入,常出现对STI571耐药及治疗后复发病例.因此针对耐药和复发的机制及相关治疗策略的研究也在不断深入,现综述STI571治疗策略的研究进展.
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VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂3-取代吲哚-2-酮的合成及抑制活性
目的:合成一系列结构新颖的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并测试其对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的抑制活性.方法:以2-(羟甲基)-5-氰基-1H-吲哚为起始原料,经水解、氧化、缩合和胺化反应得到目标产物(6-14);以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标产物对VEGFR-2高表达的人乳腺上皮细胞(HMEC)的抑制活性.结果:合成9个未见报道的目标产物,其结构均经1H NMS,ESI-MS确证;样品浓度为10μmol/L时,化合物14对VEGFR-2的抑制率为68.56%,舒尼替尼为62.53%.结论:化合物14对VEGFR-2的抑制活性优于阳性对照舒尼替尼.
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表皮生长因子受体：一个具有远景研究意义的功能性物质
生长因子受体（EGFR）一般被看做是以抗体为基础的癌症治疗的可靠性靶点，这是因为细胞表面位点使其更容易与治疗性的抗体相结合，使其发挥抑制效应，这些抑制效应通过两种途径实现，一是影响细胞信号传导，二是靶向性毒害肿瘤上的分子或生物学因子。EGFR 在正常组织以及大部分器官组织的肿瘤细胞中表达，然而其表达水平与肿瘤的生物学特点密切相关［1］。EGFR 高表达见于多种不同类型的肿瘤，其中包括恶性胶质瘤，众所周知，神经胶质瘤有多种 EGFR 编码基因突变，其中一个为缺少外部区域2-7外显子的缺失突变。在一些肿瘤中，EGFR 过表达似乎会导致较差的预后［2］。EGFR 过表达与基因扩增有关，EGFR 扩增已被证实常伴基因重排。由于 EG-FR 只是在肿瘤细胞中被发现而不见于任何正常组织，肿瘤限制性表达及细胞表面位点使 EGFR 成为了免疫治疗的一个潜在的理想化靶点。蛋白酪氨酸激酶及细胞循环调控基因活性与表达的改变通过影响癌症细胞对常规化疗及放疗的敏感性，从而直接扰乱了生长调控过程。因此，EGFR 表达及活性的改变会导致化疗敏感性改变，化疗敏感性改变所带来的影响是非常重要的。一项较早但有深远意义的关于 EGFR 受体阻断单抗药的研究显示在 KB 肿瘤细胞移植时，该药与顺铂同时使用会提高抗肿瘤的活性。对比研究也已经得出了人表皮生长因子受体（HER-2）神经膜受体表达活性改变所产生的结果。可以得出两个主要的结论：①表皮生长因子（EGF）或 HER-2神经膜受体家族上的信号传导通路改变能够影响部分细胞对顺铂及其他化疗药物的敏感性。②这些影响机制大部分尚未明确，这是因为受体信号通路的开放及关闭在不同的实验体系中有相似的效应。EGFR 的抗体靶向治疗始终是多位点肿瘤治疗中较可靠的一项。尽管针对 EGFR 的很多抗体是能够被利用的，但只有一部分针对其突变形式的试剂被生产出来。有研究证明，清除扩增或过表达 EGFR 细胞能力的差异导致以抗体为基础的治疗方法不尽相同。本研究就不同肿瘤的 EGFR 靶向治疗及诊断做一综述。
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蛋白酪氨酸激酶DDRs的结构和功能研究进展
盘状结构域受体酪氨酸激酶(discoidin domain receptor tyrosine kinases,DDRs)是一类受体型蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,RTKs),在哺乳类有两种,分别为DDR1和DDR2.它们在多种组织都有表达,DDR1在某些肿瘤组织中表达增高.DDRs在结构上有两大特点:一是胞外区有一盘状结构域(discoidin region,DR),二是胞外区有一长的邻跨膜区(justatransmembrane region,JR).多种胶原都是它们的配体.胶原与DDRs的结合可使DDRs发生延迟而持久的磷酸化,其中胶原与DDR2的结合可上调MMP-1表达.
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氧化苦参碱对HepG2.2.15细胞蛋白酪氨酸激酶活性的影响
目的:探讨氧化苦参碱抗乙肝病毒复制的作用机制.方法:采用HepG2.2.15细胞体外培养,以拉米夫定为对照药物,用ELISA方法检测细胞内总蛋白酪氨酸激酶活性,观察氧化苦参碱对细胞内蛋白酪氨酸激酶活性影响.结果:氧化苦参碱体外对HepG2.2.15细胞内总蛋白酪氨酸激酶抑制率为19.93%;而拉米夫定对蛋白酪氨酸激酶活性抑制率更高,达49.30%.结论:氧化苦参碱具有一定的抑制蛋白酪氨酸激酶活性作用,可能是其抗乙肝病毒复制的作用机制之一.
关键词： 氧化苦参碱/药效学 蛋白酪氨酸激酶 HepG2.2.15细胞 -
蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌中的表达及作用机制
目的 观察蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌组织中的表达,探讨Pyk2在胃癌中的作用机制.方法 应用Western blot和荧光定量PCR方法检测正常胃黏膜组织和胃癌组织中Pyk2表达的差异.应用质粒转染的方法,将质粒PKH3-Pyk2和PKH3-PKM(PKM,dominant-negative Pyk2 mutant)转染胃癌细胞系BGC-803,观察凋亡相关蛋白bcl-2和bax的变化,探讨Pyk2在胃癌中作用机制.结果 Western blot结果显示Pyk2蛋白在28例正常胃黏膜组织中均有表达,在胃癌组织中表达水平很低或几乎无表达,差异有统计学意义(t=3.53,P＜0.05).荧光定量PCR结果显示:胃癌组织中Pyk2 mRNA表达水平明显低于正常胃黏膜组织,差异有统计学意义(t=8.02,P＜0.05).转染PKH3-Pyrk2质粒后,对凋亡抑制蛋白bcl-2影响不明显,而促凋亡蛋白bax的表达升高.结论 Pyk2在正常胃黏膜组织中高表达,在胃癌组织中低表达.Pylc2可能通过上调bax蛋白的表达而促进胃癌细胞凋亡.
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PTKs CDK4及p15在中耳胆脂瘤上皮的表达
目的:从蛋白酪氨酸激酶(PTKs)信号传递系统及细胞周期调控探讨胆脂瘤上皮细胞增殖的分子机制.方法:采用免疫组织化学S-P方法和计算机图像分析系统,观测30例中耳胆脂瘤上皮及19例胆脂瘤患者外耳道皮肤中磷酸化PTKs、周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、p15的表达,并结合上皮下炎症浸润、骨质破坏程度作统计学分析.结果:磷酸化PTKs以胞膜表达为主,CDK4胞核、胞质均有表达,以胞核为主,而p15仅以胞核表达.与外耳道皮肤相比,胆脂瘤上皮细胞磷酸化PTKs、CDK4、p15表达都显著增强(P＜0.01),在重度皮下炎性浸润的上皮细胞磷酸化PTKs、CDK4表达增强(P＜0.01);处于高水平磷酸化PTKs表达的胆脂瘤上皮细胞CDK4表达增强(P＜0.01);两种骨质破坏程度中上述指标表达的差异无统计学意义(P＞0.05).结论:胆脂瘤上皮细胞具有过度增殖能力,同时也存在抑制细胞增殖的机制;局部的炎性浸润有增强胆脂瘤上皮细胞增殖能力的倾向.
关键词： 胆脂瘤 中耳 蛋白酪氨酸激酶 周期蛋白依赖性激酶4 p15 -
BCR/ABL嵌合蛋白信号转导研究进展
BCR/ABL嵌合蛋白具有较强的蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,可组成性激活Ras/MAPK,JAK-STAT,PI3-K,c-Myc等细胞内各种信号转导途径,从而促进细胞的分裂、改变造血细胞的粘附特性及运动性、降低细胞对凋亡信号刺激的反应性,导致白血病的发生.
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作用于蛋白酪氨酸激酶的天然抗肿瘤药物研究进展
近年来,随着分子肿瘤学的发展,抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物趋向作用于分子靶点的新型药物.人们认识到癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内传导的过程中某些环节发生病变.膜外信号及膜的信号传导是信号传导过程中的关键步骤,典型的是生长因子与其受体结合.蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是多数肿瘤常见的生长因子受体,通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递,选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响.而由于常用化疗药物存在广泛的细胞毒性作用,促使人们在天然药物中寻找作用更为专一、毒性更小的新型药物.本文拟就抑制PTK的天然抗肿瘤药物研究进展进行综述.
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羟异黄酮对异种混合淋巴细胞增殖和凋亡作用的实验研究
目的:探讨三羟异黄酮(genistein)对异种混合淋巴细胞增殖和凋亡的作用.方法:建立异种单向混合淋巴细胞培养模型,然后分别经20μmol/L genistein和50mg/ml CsA处理5d,应用MTT比色法观察各处理组和对照组淋巴细胞增殖改变,流式细胞仪检测细胞凋亡.结果:与CsA组和对照组相比,gemstein处理组淋巴细胞增殖明显减弱(P＜0.01),CsA组和对照组的淋巴细胞增殖无显著性差异(P＞0.05),genistein处理组、CsA组和对照组的凋亡率分别为10 72%,2.22%和1.89%.genistein处理组的凋亡率明显高于其他两组(P＜0 05).结论:genistein可以抑制异种混合淋巴细胞增殖,并促进其凋亡的发生.
关键词： 三羟异黄酮 异种单向混和淋巴细胞培养 凋亡 蛋白酪氨酸激酶 -
PTPIP51增加线粒体－肌浆网接触诱导心肌细胞凋亡
目的：蛋白酪氨酸激酶相互作用蛋白51（protein tyrosine phosphatase interacting protein 51，PTPIP51）定位于线粒体及肌浆网。拟研究其对心肌细胞线粒体及细胞功能的作用及作用机制。方法：冠脉左前降支结扎再通术建立缺血再灌注模型；H2 O2刺激乳鼠原代心肌细胞凋亡；流式细胞术和TUNEL法检测细胞凋亡；MitoTracker Green、ER Tracker Red观察线粒体／肌浆网共定位；电镜检测线粒体／肌浆网接触面积；钙荧光探针检测胞浆和线粒体内钙变化。结果：缺血再灌注损伤心肌及H2 O2诱导的凋亡心肌细胞中，PTPIP51蛋白水平显著升高；过表达PTPIP51导致心肌细胞凋亡，敲低则抵抗H2 O2所致凋亡。 PT－PIP51使线粒体与肌浆网接触面积增加、线粒体钙浓度增高；抑制线粒体钙升高可以逆转PTPIP51引起的细胞凋亡。结论：缺血再灌注损伤时，心肌PTPIP51蛋白上调，通过增加线粒体与肌浆网的接触面积使线粒体内钙超载，参与诱导心肌细胞凋亡。
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PTP抑制剂对VacA空泡活性的影响
近期在VacA的研究中发现,该毒素对多种生长因子(尤其是EGF)作用于胃粘膜上皮细胞的信号转导通路有显著影响,VacA对EGF诱导的受体蛋白酪氨酸激酶(receptor protin-tyrosine kinase,RPTK)自身磷酸化及随后一系列的信号转导过程有明显的抑制作用.国外学者已初步分离并克隆出胃癌细胞株膜表面的VacA受体,分子量大小约250kDa,氨基酸序列同源性分析显示该受体属于受体蛋白酪酸磷酸酶家族(receptor protin-tyrosine phosphatase,RPTP),RPTPT是细胞信号转导过程中与RPTK相拮抗的一类具有酶活性的受体,可导致多种信号肽的去磷酸化,从而减弱EGF等生长因子对胃粘膜上皮细胞增殖、修复的促进作用.
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Kv通道对巨噬细胞功能影响的研究进展
Kv通道是一种广泛存在细胞膜中的重要的离子通道,它对巨噬细胞的功能起着重要的调节作用,各种影响因素日益引起重视.本文就Kv通道对巨噬细胞功能的调节的研究情况做一综述.
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双歧杆菌的完整肽聚糖对实验性结直肠癌信号转导的影响
目的从信号转导上探讨分叉双歧杆菌完整肽聚糖的抑瘤机制.方法以结直肠癌裸鼠移植瘤为动物模型,用膜结合法、激光共聚焦显微镜和免疫组织化学法检测结直肠癌移植瘤和肿瘤对照组各20只BALB/c(nu/nu)裸鼠的蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白激酶C(PKC)α、βⅠ、βⅡ、γ、ε、ζ的活性以及核转录因子(NF)-κB的阳性细胞密度.结果结直肠癌裸鼠移植瘤经完整肽聚糖处理后,其PTK活性和PKCα的平均荧光强度以及NF-κB的阳性细胞密度均显著低于肿瘤对照组(P＜0.01);而PKCβⅠ、βⅡ、γ、ε和ζ的平均荧光强度在两组间则差异无显著性意义(P＜0.01).结论分叉双歧杆菌的完整肽聚糖体内能明显降低结直肠癌PTK和PKCα的活性,同时阻止NF-κB的活化.
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小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
本文综述了一类靶向抗肿瘤药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,并讨论这类药物的靶向抗肿瘤机制.
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癌症治疗的靶点--酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶家族(TKs)催化磷酸从ATP转移至多肽链酪氨酸残基上.人类基因组包括了90个TK和43个类似TK的基因,这些基因的产物调节细胞的增生、存活、分化、功能和运动.早在25年前,在逆转录病毒诱导产生的动物肿瘤中,就认为TKs可能是癌基因.然而,因为仅有极少的证据说明其在人类癌症中发挥始动作用,并且考虑到药物的特异性和毒性,所以在开发癌症治疗药物时被忽视了.但随着TK融合蛋白BCR-ABL抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名为格列卫)在慢性粒细胞白血病(CML)中的成功应用,TKs的前景发生了根本的改变.现在认为TKs是癌症化疗很好的靶点.本文综述了TKs靶向治疗癌症的情况,并探讨了其面临的挑战和将来的发展前景.
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用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂高通量筛选的均相时间分辨荧光免疫方法的建立
目的 建立一种均相时间分辨荧光免疫分析方法用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂的体外高通量筛选.方法 根据铕联穴状化合物(EuK)和异藻蓝蛋白(XL-665)两个荧光化合物在激发后的能量共振转移所发出的特异性荧光,采用多功能酶标仪在波长为612 nm和670 nm处测定荧光信号的变化;以血管内皮生长因子2(VEGFR-2)为蛋白酪氨酸激酶,检测蛋白酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib的抑制活性.结果 建立了一种用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂体外高通量筛选的均相时间分辨荧光免疫分析方法.在反应体系中,蛋白酪氨酸激酶VEGFR-2、三磷酸腺苷(ATP)和多肽底物浓度分别为5ng/μ1、100 μmol/L和1 μmol/L.在上述条件下,检测到Sunitinib 对 VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性的IC_(50)为86.7nmol/L,与文献报道的结果近似.结论 本实验所建立的均相时间分辨荧光免疫分析方法操作简便,重复性好,可用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂的体外高通量筛选.
关键词： 蛋白酪氨酸激酶 时间分辨荧光免疫分析 血管内皮生长因子受体2 -
支气管哮喘豚鼠肺组织中蛋白酪氨酸激酶JAK1及白细胞介素-4的表达
目的:探讨支气管哮喘豚鼠肺组织中蛋白酪氨酸激酶JAK1及白细胞介素-4(IL-4)的表达.方法:26只健康雄性豚鼠随机分为对照组和哮喘组,卵蛋白致敏法复制哮喘模型.ELISA法检测两组豚鼠肺组织匀浆中IL-4浓度,Western blot检测蛋白酪氨酸激酶JAK1的表达.结果:组织中IL-4浓度及JAKI表达两组间比较差异均有统计学意叉(t=7.23、5.46,均P<0.01),蛋白酪氧酸激酶JAKl的表达与IL-4的浓度呈正相关(r=0.77,P<0.01).结论:JAK1调控IL-4的表达增加,可能与哮喘的炎症反应有关.
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芒果苷与顺铂联用对肝癌细胞HepG2增殖及PTK活性的影响
目的:观察芒果苷与顺铂(DDP)联用对肝癌细胞HepG2增殖及PTK活性的影响.方法:不同剂量芒果苷和(或)顺铂处理HepG2细胞24,48,72 h后,用MTT法检测药物对细胞生长的抑制率,用ELISA法测定癌细胞中蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,并计算两药相互作用系数,比较其协同性.结果:不同浓度的芒果苷和顺铂单独用药或联合用药均可抑制人肝癌HepG2细胞株生成及HepG2细胞中PTK的活性,并且具有明显的剂量-时效关系,抑制作用随着药物浓度的提高、作用时间的延长而增强.不同浓度的芒果苷与顺铂联用较单用对HepG2细胞增殖及PTK活性的抑制率均明显增加(P＜0.05)；用药72 h后,单独用药顺铂(2.0 μg/ml)、芒果苷(20.0 μg/ml)及联合用药顺铂+芒果苷(2.0 μg/ml+20.0 μg/ml)对HepG2细胞生长增殖的抑制率达到大值,分别为72.49％、36.49％与88.67％；对PTK活性的抑制率也达大值,分别为36.47％、63.84％与76.27％,这表明顺铂对癌细胞增殖抑制作用强于芒果苷,而芒果苷对PTK活性抑制作用则明显强于顺铂；两药联用对细胞增殖及PTK活性抑制率的相互作用系数均在0.3～0.7之间,协同作用明显.结论:芒果苷与顺铂联用抑制HepG2细胞增殖具有明显的协同性与互补性,其机制与顺铂抑制癌细胞DNA复制和芒果苷抑制肿瘤细胞中PTK活性有关.
