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后基因组时代的药物流行病学
药物流行病学于20世纪80年代提出至今,主要是采用传统的观察性流行病学方法,如病例对照研究、队列研究、记录连接数据库(record-linkage database)、药物不良反应监测等来测量药物暴露和估计一般人群中药物治疗的安全性、有效性[1];试验法如随机化临床对照试验(RCT)亦属于药物流行病学的研究范畴之一,但RCT通常要求研究对象在病情、预后和危险因素等方面具有同一性,因此RCT所得药物疗效和安全性评价结果不能完全外推到实际用药人群.此外,由于遗传背景的差异以及环境因素的影响,每个个体对治疗药物的反应是不同的,这样一来,研究人群中不同的个体对药物疗效和不良反应的差异就成为当前药物流行病学极富挑战性的领域之一.随着人类基因组计划即将完成,后基因组时代的到来,药物遗传学(pharmacogenetics)、药物基因组学(pharmacogenomics)受到了前所未有的重视[2-4],如果能将它们与药物流行病学有机结合,优势互补,不仅能加速新药开发和真正实现个体化给药,而且对这些学科的发展亦有很好的促进作用.本文通过分析遗传因素对药物作用的影响探讨后基因组时代药物流行病学的发展.
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蛋白组学技术在环境卫生中的应用
人类基因组图谱构建的完成,标志着生命科学进入了后基因组时代(post-genome era).蛋白组学(proteomics)成为大规模、高通量蛋白质分析的一种重要方法,为人类疾病提供新的生物标志物[1,2].环境理化生物因素暴露可改变蛋白质组的表达,导致疾病的发生.人类蛋白组组织(human proteome organization,HUPO)的成立大大促进了环境与蛋白质组的交互作用的研究[2].
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后基因组时代中医证候组学研究的思考
人类基因组工作草图完成后,研究便进入更为艰巨和复杂的后基因组时代,其主要工作是阐明一些已知基因的功能,并进行基因组序列变异研究,这必将为自然科学各学科的发展提供新的机遇,同时也将促进各学科的进一步渗透和整合,出现新的科学发展格局。中医药学又一次面临一个大好机遇的选择,若能很好地吸取当代科技精华,在其所能提供的技术平台上融合中医药的独特研究思路,将促进中医药学的发展,特别是对中医药重大问题,如对证候组学研究的突破产生影响,在WHO生物医学家们认同“个体化的具体治疗”是临床试验的高层次的时候,运用基因组学研究证候与复方,探索辨证治疗疾病与改善亚健康状态的科学原理则可能是中医学科发展的方向之一。
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开拓创新发展结合医学——中国中西医结合学会成立20周年暨《中国中西医结合杂志》创刊20周年纪念大会学术纪要
中国中西医结合学会成立20周年暨<中国中西医结合杂志>创刊20周年纪念大会于2001年10月20~22日在古城西安召开.大会共收到学术论文162篇,其中,16位作者在大会做了报告,142篇在会议中进行了交流.到会代表共276人,包括台湾中西医整合学会的18位代表,他们分别代表着我国29个省、市、自治区、32个专业委员会及台湾中西医整合学会,此外,还有160余位陕西中西医结合学会会员列席并旁听了会议.为了反映当前中西医结合研究的发展方向及热点问题,中国中西医结合学会特别邀请了国内有关方面的著名专家分别做了题为"北京四大名医与中西医结合"、"化学与中医药"、"后基因组时代的统一医学--展望21世纪复杂科学的一个新前沿"、"循证医学与中西医结合"、"现代急救医学进展与中西医结合急救医学"、"中药药动学"、"中草药肾损害的现状及对策"及"光子学及其技术在中西医结合医学中的应用概况"等8个特邀专题报告.现就大会特邀专题报告及大会报告涉及的有关问题做一简要概括.
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后基因组时代的统一医药学——展望21世纪复杂性科学的一个新前沿(一)
旧话重提,毛泽东同志20世纪50年代提出中西医结合创造统一新医药学以来,一直存有两种截然不同的观点:以中国中医药学会学术部主任论文<论中西医的不可通约性>(1)为代表的不可通约论认为,"人类医学需要中西医共存"、"不可能相互通约结合为一";以祝世讷(2)、李福利(3)和张斌(4)等为代表的另一派认为中西医可结合而达成统一.笔者支持后一观点即可通约论,但也部分支持不可通约论,即如果中医药学按其原来面目原封不动,那就不可通约(incommensurable,即缺少共同尺度无法比较).因此笔者认为要实现中西医结合的统一医药学,关键之一是中医药学的现代化,即给中医药学的理论概念、疗效及其机制赋予现代科学内涵.
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后基因组时代的统一医药学——展望21世纪复杂性科学的一个新前沿(二)
2 "现代性的局限性"——基因决定论面临的困惑和挑战如上所述,后基因组时代的研究成果将为中医药学现代化缔造绝好契机,将为中西医结合建立统一医药学奠定牢固基础.但也应该认识到,现代性也有局限性.正如李政道教授指出的,"仅是基因并不能解开生命之谜,生命是宏观的"(31).美国<科学>杂志1999年4月2日出版复杂系统专刊,其编辑部导言"超越还原论(Beyond Reductionism)"就直截了当指出现代基因组学还原论方法的不足,指出:"还原论的缺点越来越明显,主要是信息过载和过分简单化,从而可能需要把整合性提上议事日程(integrative agenda)以补充占支配地位的还原论方法"(32).复杂性科学家Cilliers也撰文指出现代还原论分析方法的局限性,认为"更仔细考察复杂系统的特性可显示分析方法在处理复杂性时的局限性……对复杂系统的分析即将部分从系统分割出来永远会造成严重的歪曲"(33).
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系统生物学--从生物分子到机体反应过程
目录一、后基因组时代二、老生常谈的问题--定量问题三、模型与模拟四、从何着手五、结论2003年9月15日,美国国立卫生研究院(NIH)的官方网站上发布了这样一组消息和相关评论(Changing the face of biology: NIGMS funds centers of excellence at Harvard and MIT seeking to unravel the complexities of living systems. http:∥www. nigms.nih. gov/news/releases/complex_centers-2003. html):NIH将在今后的五年年中设立两个总量约3100百万美元的特别基金用来资助哈佛大学(Harvard)和美国麻省理工学院(MIT)各自建立一个具有试点性质的研究中心(Center of Excellence).
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蛋白质组学在消化系统肿瘤中的应用
随着人类基因组计划的完成,生命科学的研究重点又转移到基因功能产物--蛋白质的研究上来."蛋白质组学(proteomics)"逐渐成为后基因组时代生命科学的主要研究领域.它研究的是一个基因组所表达的全套蛋白质,包括一种细胞乃至一种生物在特定的时间和空间上表达的全部蛋白质[1-3].
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组织微阵列及其在肿瘤病理研究中的应用
2000年6月底公布人类基因组工作草图后,基因研究的重点已从结构转向功能,即后基因组时代.今年2月公布的整理后的基因草图序列[1],初步认定人类约有3万个左右的基因,大大少于原来约有10万个基因的估计.由于一个基因可以编码不同的蛋白,所以基因编码产物数量要多于基因数.对于数万个基因的功能研究,分析其复杂的表达方式以及基因间相互作用、相互调节的关系,其艰巨性和对阐明生命活动过程的重要意义将超过人类基因组计划.面对如此艰巨、复杂的工作,传统的基因功能研究方法已无法满足,由此出现了一系列的新技术、新方法,微阵列技术(microarray technology)便是这些革命性新技术之一.微阵列技术是在一小片固相载体上储存大量的生物信息,含有大量生物信息的固相基质称之为微阵列,又称生物芯片(biochip),根据储存生物信息的类型,可分为寡核苷酸微阵列(DNA芯片),cDNA微阵列(cDNA芯片),蛋白质微阵列(蛋白质芯片)和组织微阵列(tissue microarray,组织芯片).在此就组织微阵列研究进展和应用作一介绍.
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组织芯片研究领域中的几个问题
自1998年Kononen等[1]报道组织微阵列技术(tissue microarrays),也称组织芯片(tissue chip)技术以来,组织芯片作为不同于基因芯片和蛋白芯片的一种新型生物芯片,成为生物芯片研究领域新的热点.目前,组织芯片作为生命科学中进行原位组织学研究的重要技术已经引起重视,并逐渐成为分子病理学家和病理解剖学家为看好的重要研究工具之一,除广泛应用于肿瘤病理学研究的各个方面[2],还可用于肿瘤特异性基因的筛选和功能基因组学的研究,正戏剧性地改变着我们进行各种疾病的研究方式[3].组织芯片技术以其不同于基因芯片和蛋白芯片的特殊优势,与其他生物芯片一起为后基因组时代功能基因组学的研究,提供了一种高效、快速的研究方法,能在很大程度上提高功能基因组研究的效率[4];也将在生物试剂研制、生物制药,特别是生物工程制药领域发挥重要作用.
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蛋白质组学在肝病研究中的应用
随着人类基因组工作框架的完成和后基因组时代的到来,生命科学研究的重点从基因组学转向蛋白质组学(proteomics).为了真正了解人类疾病,就必须认识具有生命活动执行功能的蛋白质[1].
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代谢组学在口腔医学研究中的应用进展
在生命科学的研究发展历程中,基因和蛋白质一直是学者为关注的对象,并由此诞生了基因组学和蛋白质组学两大重要的学科分支。随着科学研究方式方法的进步发展,在后基因组时代,为了从宏观层面上更准确地把握生命体的代谢活动所蕴含的信息,明确基因或蛋白质的变化在生命体代谢产物中的具体表现,一种新的组学--代谢组学应运而生。它是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后,基于对基因组学和蛋白组学的补充而新近发展起来的一门学科,是系统生物学的又一重要组成部分[1],也是组学研究领域的热点之一,并被视为组学研究的“终点”。目前代谢组学在药学、毒理学、营养学、疾病诊断、基因功能、环境科学等各个领域都有广泛应用,并已显示出其强大的优势。本文就代谢组学近几年来在口腔医学研究领域中的应用进行综述。
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免疫芯片研究的现状及未来
生物科学正迅速演变为一门信息科学,微型化分析系统正在对21世纪的生命科学形成强有力的冲击,其中有代表性的是生物芯片技术[1-4].综观生物芯片的发展,以微阵列技术为基础的检测用生物芯片的发展为迅速[5-7].如基因微阵列检测芯片和蛋白质微阵列检测芯片[8-10].基因芯片已广泛应用于生物基础研究及临床医学各领域.随着人类基因组计划测序工作的完成,即将进入后基因组时代,对更加复杂的蛋白质功能研究,迫切需要蛋白质芯片技术.
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单核苷酸多态性及其检测方法
人类基因组测序计划的完成,标志着人类已步入后基因组时代[1],该时代以基因组中个体遗传差异的研究为重点.而个体遗传差异常见形式为单核苷酸多态性( SNP),正是这些SNP的变异造成人类在身材、体形、肤色、对疾病的易感性、疾病表型和对药物治疗反应等诸多方面或多或少的差异.在众多导致人类疾病的基因突变、病原亚型及耐药基因突变中,单碱基突变占相当大的比例,其检测方法的探索一直是基因诊断研究中的重要课题,特别对已知突变的检测,将是进行基础研究和临床基因诊断的重要手段之一[2].
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RNA干扰:快速关闭基因表达新技术研究进展
在后基因组时代,基因功能的研究以前所未有的速度快速发展,各种研究基因功能的新技术不断涌现.RNA干扰(RNA interference, RNAi)作为一种新的、强有力的研究工具,在功能基因组学领域具有巨大的应用潜力.所谓RNAi就是利用双链RNA(double-stranded RNA, dsRNA)高效、特异的阻断体内特定基因表达,促使mRNA降解,使细胞表现出特定基因缺失表型的过程,即诱导序列特异的转录后基因沉默(post-transcriptional gene silencing, PTGS)[1].
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肿瘤蛋白质组学研究进展
随着后基因组时代的到来,蛋白质组学成为一个发展迅速、日益重要的研究领域.高分辨率的双向聚丙烯酰胺凝胶电泳与质谱技术、生物信息学的结合使蛋白质组分析及其在临床疾病中的应用成为可能.尽管所有的细胞都拥有同样的基因组,但在不同的细胞内会有不同的基因处在活跃状态,从而合成不同的蛋白质.同样,病变细胞和正常细胞的差异在很大程度上也是由功能基因及其合成蛋白质的不同来决定的.恶性肿瘤是一种多基因参与的复杂疾病.蛋白质组学研究直接定位于蛋白质水平,从整体、动态、定量的角度去研究基因的功能.肿瘤蛋白质组学研究不仅有助于进一步揭示恶性肿瘤的发病机制,亦可应用于发现能进行早期临床诊断的肿瘤标记和寻找新的治疗靶标.蛋白质组学同时又是一门由技术推动、受技术限制的科学,需不断完善、发展其相关技术.
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RNAi技术在胰腺癌研究中的应用进展
在后基因组时代,基因功能的研究以前所未有的速度快速发展,各种研究基因功能的新技术不断涌现.RNA干扰(RNA interference, RNAi),一种新的、强有力的研究工具,在功能基因组学领域具有巨大的应用潜力.
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衰老的蛋白质组学研究
随着世界性人口的老龄化,衰老和抗衰老的研究已成为21世纪生物医学研究中一项涉及面广、具有深远影响的科学前沿和热点课题.衰老是一种复杂的病理生理现象,是导致细胞功能丧失并在相关疾病中致死亡率增高和主要危险因子表达增加的过程,主要表现为机体各种功能的下降,继而产生许多衰老性疾病.美国老年学家Shock[1]认为,机体的衰老是各脏器衰老的总和.衰老有自由基增多、线粒体DNA突变、端粒缩短、遗传程序控制、免疫衰退、自身代谢毒素蓄积、中枢神经系统衰退、内分泌功能减退等多种理论和假说,机制尚未完全阐明.随着后基因组时代的来临,从细胞整体角度分析细胞内蛋白变化的蛋白质组学以其特有的思维方法和技术手段在解决生物学重大问题上开始显示出强大的威力.
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后基因组学研究对结核病诊断和治疗的影响和展望
结核病由结核分支杆菌侵入人体并损害机体免疫功能而导致发病.1998年结核分支杆菌H37Rv基因组序列初步分析结果的公布[1],标志着对结核分支杆菌的研究进入了后基因组时代.2001年2月,人类基因组计划的基本完成[2],标志着对人类疾病的研究进入了后基因组时代,即在分子、细胞、组织、个体水平上来重点研究基因的功能[3] ,结核病学研究也就此进入了宿主和病原体研究的新时期,将给结核病的诊断、新药物的研制和新疗法的探索带来一场革命,并将引起研究观念的转变.
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蛋白质组学技术在心血管疾病中的应用
2000年6月人类基因组工作框架图的完成,标志着生命科学的研究进入了后基因组时代,其重心从揭示生命的所有遗传信息转移到对生命功能的整体性研究上,蛋白质组学这一新兴学科应运而生.蛋白质组概念是由澳大利亚学者 Wilkins等[1]于1995年首先提出的,其含义为一个基因组、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质.蛋白质组学为一衍生概念,是研究在特定时间或环境下某个细胞或某种组织的基因组所表达的全部蛋白质,通过对蛋白质性质(包括表达水平、翻译后修饰及蛋白质群体内的相互作用)的研究来了解疾病发生发展、细胞内信息加工和网络整体的综合情况.蛋白质组研究分为两个方面:(1)对蛋白质表达模式(即蛋白质组组成)的研究;(2)蛋白质功能模式(即蛋白质相互作用网络体系)的研究.现就蛋白质组学研究方法、进展及其在心血管疾病方面的应用做一综述.