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大黄化学成分的药动学及其代谢的研究进展
大黄是临床常用中药之一,当前关于其药动学和代谢研究主要关注游离蒽醌类成分.本文综述近年来关于大黄药动学与代谢的文献,梳理大黄化学成分的药动学研究(应用的分析技术、药味配伍对大黄蒽醌药动学影响、在不同机体状态下对大黄蒽醌药动学影响、大黄复方中蒽醌药动学研究),大黄化学成分在体内的代谢研究(应用的分析手段、借助的信息技术、体内的代谢途径)和大黄化学成分在体外的代谢研究.总结其吸收和代谢的特征,为该药物的后期研究奠定基础和提供参考.研究发现大黄蒽醌吸收快而消除慢,而药味配伍和机体状态都会影响其吸收和代谢.大黄化学成分的体内和体外代谢途径主要是葡萄糖醛酸化、硫酸酯化、甲基化等,其代谢物主要来源于蒽醌类成分.
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2'-甲氧基苦参酮在大鼠体内的代谢产物及代谢途径分析
目的:通过超高效液相色谱与质谱联用技术(UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS)分析2'-甲氧基苦参酮在大鼠体内的代谢产物和代谢途径.方法:按剂量50 mg· kg-灌胃给予SD大鼠2'-甲氧基苦参酮后,由眼眦静脉丛取血并获得血浆.血浆样品经固相萃取柱处理后,以乙腈和0.1%甲酸水溶液为流动相,经Hypersil GOLD C18色谱柱分离后进入质谱,电喷雾离子源在负离子模式下进行一级和二级数据的采集,电喷射电压3 kV,离子传输管温度320℃,m/z 100 ~1 000,使用Xcalibur 4.0软件对数据进行处理,对比给药血浆与空白血浆的总离子流图,通过色谱和质谱信息分析,筛选出2'-甲氧基苦参酮在大鼠体内可能的代谢产物.结果:共检测到11个代谢产物,其中7个为Ⅰ相代谢产物,包括脱氢、羟基化、水合反应、羟基化和脱氢相结合的代谢物;其余4个为Ⅱ相代谢产物,包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、葡萄糖醛酸化与羟基化相结合的代谢物.结论:UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS结合Xcalibur 4.0软件的方法能够提供分析物的结构信息,为鉴定2'-甲氧基苦参酮的代谢产物提供了可靠的检测手段;由检测到的代谢产物,推测2'-甲氧基苦参酮Ⅰ相代谢反应位置主要是异戊烯基基团.
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巴西苏木素在大鼠体内的代谢产物与代谢途径分析
目的:通过研究巴西苏木素在大鼠体内的代谢产物,探析其代谢途径.方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS对灌胃巴西苏木素(30 mg·kg-1)后大鼠的生物样品(粪便、尿液、血浆、胆汁)进行分析,流动相0.1%甲酸水溶液-乙腈梯度洗脱,流速0.4 mL min-1,电喷雾离子源,负离子模式,信息依赖性采集模式进行检测,离子喷雾电压-4.5 kV,离子源温度500℃,碰撞电压100 eV,碰撞能量-35 eV,锥孔气流50 L·h-1,m/z100 ~1 100,使用PeakView 1.2软件进行数据处理,提取给药样品的总离子流图谱与空白生物样品对比,通过保留时间、精确相对分子质量及二级质谱的比较与分析,筛选并鉴定其可能的代谢产物.结果:共检测出23个代谢产物,这23个代谢产物是巴西苏木素在大鼠体内甲基化、脱氧、缩氢、羧酸化、水合作用、硫酸化、葡糖糖醛酸化后产生的,其中以硫酸化、葡糖糖醛酸化为主.结论:本实验首次对巴西苏木素在大鼠体内的代谢情况进行研究,能够为该药物的药效学和药理学研究提供一定的物质基础.
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基于UPLC-Q-TOF-MS分析通络清脑注射剂在大鼠体内的代谢产物
目的:研究大鼠尾静脉注射通络清脑注射剂后尿液中的代谢产物,为该制剂的作用机制分析提供参考.方法:大鼠尾静脉注射通络清脑注射剂,收集0~12 h尿液,采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱(UPLC-Q-TOF-MS)分析尿液样品,流动相0.1%甲酸水溶液-乙腈梯度洗脱,流速0.3 mL·min-,电喷雾离子源,正离子模式,扫描范围m/z 100~1 400.结果:检测并鉴定到7个原型成分(黄芩苷,栀子苷,三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,Rb1,Rd和Re)及10个可能的代谢产物(其中4个来源于黄芩苷,6个来源于栀子苷).10个可能的代谢产物分别为葡萄糖基化代谢物(B-M1,G-M2和G-M4),葡萄糖醛酸化代谢物(B-M2),甲基化代谢物(B-M3),水解代谢物(B-M4),去甲基化代谢物(G-M1),脱氢代谢物(G-M3)和羟基化代谢物(G-M5和G-M6),而人参皂苷类成分则暂时未能在尿液中检测到代谢产物.结论:尾静脉注射通络清脑注射剂后,大鼠尿液中能检测到黄芩苷和栀子苷的原型及不同途径的10个代谢产物,而三七总皂苷各成分则只检测到药物原型,暂时未能检测到代谢产物.
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药物的葡萄糖醛酸化与脑内过程
尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)为Ⅱ相代谢酶,可催化某些药物与葡萄糖醛酸的结合反应.脑组织UGT表达广泛,但表达量与活性低于肝脏;脑内UGT同样可被诱导或抑制,从而影响药物脑组织的分布和水平;并与细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP)、转运蛋白密切配合,共同参与、影响某些药物的脑内代谢动力学过程;多种药物以葡萄糖醛酸化产物形式跨越血脑屏障,或以原形在脑内直接生成葡萄糖醛酸化产物,从而发挥各自药理作用.本文简述了UGT脑内亚型、分布、诱导、抑制,与CYP和转运蛋白的相互作用,举例说明某些药物脑内葡萄糖醛酸化过程,旨在为靶向中枢神经系统药物的设计、应用提供研究思路.
关键词: 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 葡萄糖醛酸化 药物代谢 中枢神经系统 血脑屏障 -
高效液相色谱法测定黄芩素葡萄糖醛酸化产物的浓度
目的:建立黄芩素葡萄糖醛酸化代谢产物B-7G和B-6G的高效液相色谱方法。方法用Kromasil C18柱(4.6 mm ×150 mm,5μm),柱温40℃,流动相为乙腈(A)和0.2%磷酸水溶液(B),梯度洗脱,检测波长270 nm,流速1 mL· min-1,进样量20μL。结果黄芩素葡萄糖醛酸化产物B-7G和B-6G分别在0.1~1000.0,0.1~500.0μmol· L-1具有良好的线性关系,r 分别为0.9993和0.9995。日间、日内精密度( RSD )均小于10%,回收率和稳定性均符合要求。结论本研究方法简便、快速、准确,适用于大样本连续分析,可以为黄芩素的体外代谢研究提供平台。
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UPLC-Q-TOF/MS法鉴定大鼠体内甘草素的代谢产物
[目的]研究甘草素在大鼠体内的代谢产物。[方法]采用静脉注射(iv)、灌胃(ig)两种给药方式,剂量20 mg/kg,收集大鼠血浆、尿液、粪便、胆汁,应用UPLC-Q-TOF/MS法鉴定甘草素的代谢产物。[结果]血浆、尿液、粪便、胆汁样品中共鉴定15种代谢产物,主要有异甘草素、(异)甘草素葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物、二氢异甘草素、二氢异甘草素硫酸结合物、异甘草素甲基化及甘草素脱氢的代谢产物;其主要代谢途径为异构化、葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化、脱氢反应。[结论]构建的UPLC-Q-TOF/MS法可用于大鼠体内甘草素代谢产物的研究。
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超高效液相色谱-质谱联用法分析α-常春藤皂苷在大鼠体内的代谢产物
目的 研究大鼠口服α-常春藤皂苷后粪便中的代谢产物.方法 大鼠ig α-常春藤皂苷150 mg/kg后,采集其0~24h粪便样品,应用超高效液相色谱-复合三重四级杆线性离子阱质谱(UPLC-Q/Trap-MS)联用技术对样品进行分析.结果 检测到原形药物、原形药物的同分异构体及7个可能的代谢产物,包括去甲基化代谢物(M1)、脱糖代谢物(M2、M3)、葡萄糖醛酸化代谢物(M4)和双键加成代谢物(M5、M6-1、M6-2).结论 α-常春藤皂苷在大鼠胃肠道内会发生多种代谢反应,主要有脱糖代谢、葡萄糖醛酸化代谢、去甲基化代谢等.
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柚皮素在大鼠体内的代谢途径研究
目的 研究柚皮素在大鼠体内的代谢途径,为柚皮素的进一步研究开发提供参考依据.方法 大鼠ig给予柚皮素,收集不同时间段胆汁、尿液、粪便和血浆,应用液相色谱-三重四级杆-线性离子阱串联质谱(LC-QTRAP-MS)寻找和解析柚皮素在大鼠体内各生物基质中的可能代谢产物.通过对柚皮素裂解规律的研究,解析柚皮素在大鼠体内的可能代谢途径.结果 在ig给予柚皮素后大鼠的胆汁、尿、粪和血浆中共检测出14个可能的代谢产物,其主要代谢途径包括氧化、甲基化以及葡糖醛酸化和硫酸化.结论 柚皮素在大鼠体内经历了广泛的Ⅰ相和Ⅱ相代谢,代谢产物以Ⅱ相的葡萄糖醛酸和硫酸结合型代谢产物为主,通过尿排泄的代谢产物与原型相当,胆汁中以结合型代谢产物为主,在粪便中转化为原型排泄.
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人肝脏微粒体中CYP2B6对异丙酚代谢的催化作用
异丙酚是一种广泛应用于临床的短效静脉麻醉药,在人体内其生物转化途径主要有两条:在肝脏内进行葡萄糖醛酸化和羟基化,后者主要由CYP酶系催化,约代谢异丙酚总量的40%[1].由于药物的相互作用大多是竞争相同CYP的结果,异丙酚常与其它麻醉药复合使用,异丙酚可影响其他药物的代谢[2,3],所以阐明催化异丙酚代谢的具体CYP酶对预测异丙酚的临床药代动力学、药效学特性很重要.
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纳络酮的临床应用
纳络酮(Naloxone)为羟二氢吗啡酮的衍生物,是阿片受体的特异性拮抗剂,它与阿片受体的亲和力大于吗啡与β-内啡肽的亲和力,能竞争性阻止并取代吗啡样物质与受体结合,从而阻断吗啡样物质的作用,实现其药效.临床上一般将纳络酮用于治疗颅脑损伤.纳络酮具有拮抗β-内啡肽对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统的抑制作用,目前已广泛应用于急性酒精中毒、有机磷农药中毒、镇静催眠药中毒、各种类型休克、急性脑血管病等.纳络酮主要在肝脏经葡萄糖醛酸化,N-去烷基化和还原等作用而迅速代谢,其主要代谢产物是纳络酮-3-葡萄糖醛酸化物.给药后48~72小时约有65%经肾脏排出.血浆半衰期为60~90分钟.现就其近年来的临床应用报告如下.
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基于HPLC-LTQ-Orbitrap MS技术芪归银提取物在ICR小鼠体内入血移行成分的鉴定
目的:分析芪归银提取物灌胃ICR小鼠后的入血成分,探讨芪归银的生物体内效应成分.方法:应用HPLC-ESI-LTQ-Orbitrap技术,通过对比空白血浆、口服芪归银提取物后的血浆以及芪归银提取物的色谱图和质谱碎片离子信息,并结合文献报道和对照品比对,筛选和鉴定小鼠灌胃芪归银提取物后的血中移行成分.结果:在小鼠血浆中筛选出27个药源性成分,并鉴定了其中的21个成分,其中包括原型成分15个,葡萄糖醛酸化和异构化产物6个.结论:芪归银在小鼠体内主要以原型、葡萄糖醛酸化和异构化产物的形式入血;所建立的分析方法简便灵敏,可为阐明芪归银方的药理作用及其机制提供依据.
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胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶分子生物学研究进展
胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(B-UGT)是一种主要存在于肝细胞内质网,对胆红素进行生物转化的重要代谢酶,它是一个超基因家族,该酶含量下降或缺乏将导致胆红素葡萄糖醛酸化修饰障碍,引起血浆胆红素升高,导致相关疾病发生[1].
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遗传性非结合型高胆红素血症
至今人们至少认识了3种程度不同的遗传性非结合型高胆红素血症.这3种疾病都是由于肝细胞内质网内胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(B-UGT)含量下降或缺乏,致非结合型胆红素的葡萄糖醛酸化修饰过程障碍,引起非结合型胆红素升高.其中Gilbert综合征常见也轻微,Ⅰ型和Ⅱ型CriglerNajjar(CN)综合征则相对罕见而严重.近年来随着分子生物学研究的深入,对于此类疾病的致病基因、诊断及治疗等都有了更进一步的认识.
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肝脏胆红素葡萄糖醛酸化障碍对胆石形成的作用
本实验检测,叙利亚金黄地鼠胆固醇结石及胆色素结石模型肝组织中,胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(bilirubin UDP-glucuronosyltransferase, B-UGT)活性,用本实验室建立的高效液相色谱(HPLC)法,分析其胆汁中胆红素的不同组分,试图探讨肝胆红素葡萄糖醛酸化对胆石形成的影响及可能的机制.
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UGT2B7在子宫内膜癌组织中的表达及其临床意义
目的 了解尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 2B7 mRNA和蛋白在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义.方法 分别采用Real-time PCR和免疫组化法检测33例子宫内膜癌组织及32例单纯增生性子宫内膜组织中UGT2B7 mRNA和蛋白的表达水平.结果 ①UGT2B7 mRNA和蛋白在子宫内膜癌组织中的表达水平明显低于其在单纯增生性子宫内膜组织中的表达水平(P<0.05).②UGT2B7 mRNA和蛋白表达水平随手术病理分期的增加而降低(P<0.05),子宫内膜癌肌层浸润深度≥1/2及有淋巴结转移者UGT2B7 mRNA和蛋白的表达明显低于肌层浸润深度<1/2及无淋巴结转移者(P<0.05).结论 UGT2B7可能与子宫内膜癌的发生、发展有关.
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对产前母体苯巴比妥给药以预防针对新生儿和胎儿溶血病的婴儿换血
胎儿和新生儿溶血病(HDFN)可导致严重的围产期疾病,包括高胆红素血症及其引起的核黄疸.血红素分子解离为胆红素并产生免疫介导的溶血.它与白蛋白结合后转运到肝细胞,再由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)酶家族作用而葡萄糖醛酸化.对于人类,这种代谢途径中主要的酶是胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1).结合后成为胆红素二葡糖苷酸(易溶于水),然后主要排泄到胆汁并通过尿液和胃肠道排泄.该过程限速步骤是UGT1A1的浓度.
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液相色谱-电喷雾离子阱质谱法分析人尿中椒苯酮胺及其代谢产物
目的:建立液相色谱-电喷雾离子阱串联质谱法(LC-ESI-ITMSn)法,对健康受试者静脉推注盐酸椒苯酮胺后尿液中的代谢产物进行研究.方法:以椒苯酮胺对照品对LC-ESI-ITMSn色谱及质谱条件进行优化,分析其电喷雾质谱的裂解规律,以此作为椒苯酮胺体内代谢物分析鉴定的依据.健康受试者每人静脉推注注射用盐酸椒苯酮胺0.6 mg·kg-1,分段收集0~24 h尿液,经C18小柱固相萃取后,采用LC-ESI-ITMSn法对人尿中的代谢产物进行分析鉴定.结果:在人尿中发现了椒苯酮胺及其氧化、还原、葡萄糖醛酸化结合等代谢产物共17个,其中有2个代谢产物结构与对照品对比得到确证.结论:氧化还原反应、葡萄糖醛酸化是椒苯酮胺在人体内的重要代谢途径.