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胆红素和胆汁酸调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的表达
目的探讨胆红素和胆汁酸是否可以通过调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)的表达来加速它们自身的代谢.方法应用原始鼠肝细胞培养和Northen斑迹杂交技术,观察胆红素和胆汁酸处理肝细胞前后UGT同工酶mRNA的变化.结果用胆红素处理肝细胞24 h后两个负责胆红素代谢的UGT同工酶,UGT1A1和UGT1A5 mRNA的表达显著增加.当肝细胞暴露于胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、猪脱氧胆酸和石胆酸时,负责胆汁酸代谢的UGT281 mRNA的表达水平明显增高.猪脱氧胆酸亦增加UGT2B3 mRNA的表达.结论胆红素和胆汁酸可调节UGT的表达,这种调节可能会在清除病理性增高的胆红素和胆汁酸中起代偿作用.
关键词: 胆缸素 胆汁酸 葡萄糖醛酸化反应 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 -
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT)是生物体内进行第Ⅱ相生物转化时重要的一种酶.UGT广泛分布于人体的肝、肾和肠等不同组织,代谢大量的外源性毒性物质和内源性物质.研究发现,UGT1A基因多态性是个体间葡萄糖醛酸化活性差异的重要原因之一.本文就UGT1A基因多态性的研究现状予以综述.
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经基因型鉴定确诊为Gilbert综合征一例报道及文献复习
Gilbert综合征(Gilbert syndrome,GS)是一种常见的胆红素代谢紊乱性常染色体遗传病,其发病机制主要为编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase,UGT)的UGT1A1基因启动子和外显子发生突变,致间接胆红素(indirect bilirubin,IB)葡萄糖醛酸化过程障碍而发病.由于多数患者仅表现为慢性轻度升高的间接胆红素血症,临床症状轻微,造成临床诊断时程较长,若合并肝炎病毒感染,则更加难以诊断,我国大多数医院受实验室条件限制,难以排除类似疾病,现对本科近期收治的1例GS患者的临床资料进行总结,并结合文献探讨GS的临床特点、诊断及治疗等.
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UGT酶的遗传药理学研究进展
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT),是人体内重要的催化Ⅱ相结合反应的酶.UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织,因其结构和细胞内分布的特殊性,对其研究落后于CYP450酶.近20年来随着实验技术的发展,越来越多的研究开始关注UGT.随着研究进展,UGT的底物在不断地扩展,包括有内源性激素、药物以及毒物.个体间、种族间葡萄糖醛酸化活性存在明显差异,UGT基因多态性是此现象的重要原因之一.对UGT基因多态性的研究日益增多,已经成立命名委员会.UGT按照序列相似性分两个大的亚家族,本文分别对其中主要参与药物代谢的UGT1 A和UGT2家族的某些成员的遗传药理学研究进展进行综述.
关键词: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 基因多态性 遗传药理学 -
先天性非溶血性黄疸分子生物学研究进展
先天性非溶血性黄疸包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征等,近年来对其分子生物学研究有所进展,综述如下.1尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)UGT家族包括30多成员,分为UGT1与UGT2两类.UGT1由532个氨基酸组成,包括催化未结合胆红素成为结合胆红素的胆红素-UGT(BUGT)、催化胺、酚等物质结合反应的同功酶;UGT2包括催化类固醇等结合反应的同功酶[1,2].人类UGT1基因位于2q37,其cDNA长1469bp[1].基因的5'端是由13个可替换的第1外显子(UGT1A)组成的第1外显子区域,即UGT1A1~UGT1A13[1].
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尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶与黄疸
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶是肝脏中参与胆红素等物质代谢的酶家族,该酶的基因异常与新生儿黄疸、先天性非溶血性黄疸的发生有关。本文阐述了对该酶的分子遗传学及有关疾病的研究进展。
关键词: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 黄痘 胆红素 基因 -
Gilbert综合征与药物代谢
Gilbert综合征也称先天性非溶血性间接胆红素升高综合征,发病机制为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)基因突变导致UGT酶活性下降.传统认为Gilbert综合征是一种良性疾病,因其并不导致肝脏损伤.UGT酶是参与Ⅱ相代谢的极为重要的酶,在许多物质包括伊立替康、蛋白酶抑制剂等药物的代谢中发挥着重要作用.Gilbert综合征患者的UGT酶活性下降,在应用上述药物时易发生毒性反应.美国和日本已出台相关规定,建议在接受上述药物治疗前常规进行基因筛查,并在使用相关药物时减量.中国也应开展相关方面的研究以减少毒性作用发生.
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尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因常见多态性位点的分布
目的 分析成人血清TBil水平的分布情况,检测不同血清TBil水平人群的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 1A1基因突变情况,完善UGT1A1基因的突变库.方法 纳入上海地区209名不同TBil水平体检人群,分别对其进行UGT1A1基因的增强子苯巴比妥反应增强元件(PBREM)区、启动子TA盒以及5个外显子的基因检测.计数资料采用率的卡方检验比较.结果 209名体检人群中共检测到11个可能与血清TBil水平升高相关的UGT1A1基因多态性位点,总人群检出率>10%的共有3个,即PBREM变异(c.-3275T>G)、启动子TA盒重复变异[A(TA)7TAA]以及第1外显子区p.G71R(c.211G>A).当TBil在正常范围内波动时,PBREM、启动子TA盒重复变异和p.G71R均存在较高的检出率且各自维持在一定的水平,三者在TBil正常人群的平均水平分别高达26.7%、9.1%和15.7%.结论 在健康人群中发现与TBil升高相关的UGT1A1基因有一定的变异发生率,c.-3275T>G、A(TA)7TAA和c.211G>A是上海地区常见的UGT1A1基因多态性位点.
关键词: 高胆红素血症 多态现象 遗传 突变 Gilbert综合征 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 -
肝脏胆红素葡萄糖醛酸化障碍对胆石形成的作用
本实验检测,叙利亚金黄地鼠胆固醇结石及胆色素结石模型肝组织中,胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(bilirubin UDP-glucuronosyltransferase, B-UGT)活性,用本实验室建立的高效液相色谱(HPLC)法,分析其胆汁中胆红素的不同组分,试图探讨肝胆红素葡萄糖醛酸化对胆石形成的影响及可能的机制.
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尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因突变的研究现状
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)基因突变可引起先天性高非结合胆红素血症.现就UGT基因突变研究现状进行综述,包括UGT基因的定位及结构,UGT突变与Crigler-Najjar综合征Ⅰ(CN Ⅰ)、Crigler-Najjar综合征Ⅱ(CN Ⅱ)和Gilbert综合征(GS)以及UGT基因治疗研究进展等.UGT基因突变研究,将有助于先天性高非结合胆红素血症的临床诊断和治疗.
关键词: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 基因 高非结合胆红素血症 -
升清胶囊对胆色素结石B-UGT mRNA表达的影响
目的:探讨疏肝利胆中药升清胶囊防治胆色素结石的作用机制.方法:以原代细胞培养方法建立胆色素结石豚鼠肝细胞模型,采用血清药理学方法制备不同浓度含升清胶囊药物血清;以RT-PCR法检测不同浓度含药血清对于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(B-UGT) mRNA的影响.结果:升清胶囊可增强肝细胞内B-UGT的mRNA表达,且随着用药浓度的增加肝细胞内B-UGT mRNA表达呈上升趋势.结论:升清胶囊防治胆色素结石的作用机制可能与增强肝细胞B-UGT mRNA表达,进而改善胆红素代谢、抑制致石性胆汁的形成有关.
关键词: 升清胶囊 胆石病 肝细胞 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 -
基于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的抑制性药物相互作用的体外定量预测
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)是一个结合酶超家族,催化了多种药物.已有许多与葡萄糖苷酸化相关的抑制性药物相互作用研究.体外实验方法和定量策略已经成功运用于体内葡萄糖醛酸化清除率以及抑制性药物相互作用的预测.该综述从这一领域相关基础知识和预测方法以及实验影响因素进行概述.
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10,11-二氢-10-羟基卡马西平在不同种属肝微粒体中经UGT酶代谢的差异性研究
目的:研究10,11-二氢-10-羟基卡马西平(Monoh ydroxycar bazepine,MHD)在不同种属肝微粒体中经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)代谢的差异性.方法:建立10,11-二氢-10-羟基卡马西平-O-β-葡萄糖醛酸结合物(MHD-G)的HPLC-MS/MS检测方法;采用肝微粒体体外孵育法观察MHD在大鼠、犬、猴、人肝微粒体中的代谢稳定性;分析各种属肝微粒体中MHD-G的生成量,并比较各动力学参数的差异性.结果:MHD-G在5~4000 ng·mL-1呈良好的线性关系,满足检测要求;MHD在大鼠、犬、猴、人肝微粒体中均可生成MHD-G,但MHD与肝微粒体UGT的Km值排序:猴>人>大鼠>犬;大反应速率排序:猴>犬>大鼠>人;内在清除率排序:犬>大鼠>猴>人.结论:MHD在不同种属肝微粒体中的UGT代谢动力学性质存在一定的差异.
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UGT2B17拷贝数变异的研究进展
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-g1ucuronosyltransferase,UGT)是人体内重要的Ⅱ相代谢酶,UDP-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸为其主要的糖基供体.UGT为多基因编码并且含有大量同工酶的超基因家族,包括UGT1和UGT2两个亚家族.UGT2B17是UGT2B家族的一员,越来越多的研究发现UGT2B17基因存在普遍遗传缺失现象,其造成的遗传差异对疾病的影响已引起了众多关注.UGT2B17基因拷贝数变异(Copy Number Variants,CNV)源自4号染色体上一段约120 kb的DNA序列缺失和插入,CNV发生频率高,种族差异明显,与器官移植、骨质疏松、肿瘤发生,乃至兴奋剂检测密切相关.UGT2B17的CNV研究及功能意义具有重大遗传药理学及药物基因组学意义.我们将从UGT2B17的基因拷贝数变异与种族差异、移植排斥反应与肿瘤发生发展等几个方面进行探讨.
关键词: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 UGT2B17 拷贝数变异 -
肝硬化对开普拓代谢关键酶CE及UGT的影响
目的探讨肝硬化对小鼠肝脏羧酸酯酶(CE)及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)的影响.方法实验分4组:A组为正常对照组,B,C,D组分别为肝硬化造模1,2,3月组.用分光光度法及RT-PCR检测肝脏CE及UGT活性及其mRNA表达.结果 A,B,C,D组CE活性分别为2.1±0.2,1.8±0.4,1.5±0.1,1.2±0.1,各组间差异有显著性;CE mRNA表达分别为1.0±0.3,0.9±0.5,0.8±0.3,0.7±0.3,仅A组与D组间差异有显著意义.CE活性及其mRNA表达与肝硬化程度呈负相关,相关系数分别为0.77,0.48.UGT活性分别为3.3±2.6,3.7±2.3,4.2±2.5,4.5±3.1,各组间差异无显著性.UGT1A1 mRNA分别为1.4±0.2,1.1±0.1,0.9±0.1,0.6±0.1,除B,C组外各组间差别有显著性.UGT1A1 mRNA表达与肝硬化程度呈负相关,相关系数为0.82.结论肝硬化时小鼠肝脏CE活性下降,mRNA表达下调,且与肝硬化程度呈负相关;UGT活性无明显变化,但是UGT1A1mRNA表达下调,也与肝硬化程度呈负相关.
关键词: 肝硬化 羧酸酯酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 -
新生儿高胆红素血症病因相关基因研究进展
新生儿高胆红素血症为临床常见疾病,经过光疗等治疗大多可治愈,但重症高胆红素血症一旦形成,重者危及生命,幸存者亦可能留有永久的神经系统后遗症.其常见病因包括母婴血型不合溶血病、感染、红细胞酶缺陷、红细胞增多症、出血、甲状腺功能减退等,其中不明原因高胆红素血症约占五分之一[1-2].随着分子生物学快速发展,目前研究集中于胆红素代谢相关酶,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)及有机阴离子转运载体2(OATP2)的基因突变,对临床不明原因高胆红素血症的诊断有重大意义.
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新生儿高胆红素血症与脏器损害
新生儿高胆红素血症的主要危险因素包括母乳喂养、ABO或Rh血型不合性溶血病、早产、感染、头颅血肿、窒息、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷病、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1基因变异[1].