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供试品检测在GLP研究中的意义及规范化要求
国家食品药品监督管理局于2003年9月1日颁布实施了《药物非临床研究质量管理规范》,并于同一年开始对国内药物安全评价机构进行GLP认证;2006年在其官方网站通知要求自2007年1月1日起,新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行.药品非临床研究质量管理规范简称为GLP(Good Labora- tory practice for non - clinical study),其目的是为了确保药品非临床安全性研究的质量.
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降低/消除诱导性多能干细胞致瘤性的研究进展1
诱导性多能干细胞，即iPSC（Induced Pluripotent Stem Cell），是指通过基因重新编排方法，对已成熟分化的细胞进行诱导，得到具有类似胚胎干细胞（ESC，Embryonic Stem Cell）的多向分化潜能性细胞。随着iPSCs诱导技术的不断发展，基因治疗为突破疾病的传统疗法提供了无限可能。而iPSC应用到临床基因治疗之前，需要进行一系列标准化的检测，对其稳定性（stability）、均一性（consistency）、致瘤性（tumorigenicity）、毒性（toxicity）和免疫原性（immunogenicity）等指标进行详细的评估。其中，如何有效降低iPSC诱导分化中的致瘤性所产生的风险,提高iPSC的安全性,研究人员进行了大量的研究与探索。
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鸡血藤精准煮散饮片与原饮片质量的对比性研究
目的:本研究采用化学指纹图谱法及DNA条形码分子鉴定技术对鸡血藤饮片煮散质量体系进行探索研究.方法:应用ITS2序列作为DNA条形码对鸡血藤进行鉴定,对比鸡血藤原饮片及精准煮散饮片的出膏率;收集3个批次鸡血藤饮片,采用HPLC法进行3批次饮片混合粉碎前后质量均一性、指纹图谱与相似度评价.结果:ITS2序列对鸡血藤药材可实现准确鉴定.鸡血藤煮散饮片出膏率及指标成分表儿茶素含量均略高于原饮片;原饮片批间表儿茶素溶出量有明显差异性RSD为11.0％,混合后制成煮散饮片后差异性明显降低RSD为1.0％.指纹图谱中14个共有峰相对峰面积均有所提高,RSD值明显减少.结论:鸡血藤精准煮散饮片提高原饮片的浸出率,成分溶出率及质量均一性,表明鸡血藤煮散饮片有较好的的临床应用优势.
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侧柏叶煮散饮片煎煮质量评价
目的:对比侧柏叶煮散饮片与市售原饮片煎煮质量.方法:应用ITS2序列作为DNA条形码对侧柏叶进行分子鉴定,采用化学指纹图谱表征药材化学组成,评价市售饮片及精准煮散饮片的相似度,测定指标成分槲皮苷的含量,标定指纹图谱共有峰.同时,采用标准汤剂煎煮法,比较市售饮片及精准煮散饮片的煎煮效率,对煮散体系进行综合评价.结果:ITS2序列对侧柏叶药材可实现准确鉴定.与原饮片比较,煮散饮片煎煮效率有所增加,且指纹图谱相似度有所提高,但按标准汤剂煎煮法,煮散饮片出膏率增加20％左右,指标性成分槲皮苷的含量未有显著增长,其余化学成分的煎出率也没有明显变化.结论:精准煮散饮片在一定程度上有利于提高侧柏叶的煎煮效率及药材均一性.
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根茎类中药精准煮散饮片探索实例—制何首乌
目的:本文对制何首乌精准煮散饮片用药形式进行探索研究.方法:比较制何首乌饮片及煮散饮片的出膏率;比较3批制何首乌饮片及采用相同饮片制备的煮散饮片质量的均一性,并对其化学指纹图谱进行相似度评价,采用相对峰面积比较共有峰含量和质量均一性.应用ITS2序列作为DNA条形码对何首乌原药进行鉴定.结果:制何首乌精准煮散饮片出膏率为原饮片的2.5倍;3批原饮片煎煮液二苯乙烯苷平均含量为3.56±2.61 g·mg-1,RSD为73.28％,煮散饮片煎煮液二苯乙烯苷平均含量为13.23±0.37 g·mg-1,RSD为2.82％;煮散饮片与原饮片的指纹图谱相似度基本一致,但煮散饮片各共有峰的含量、均一性明显提高.ITS2序列对何首乌药材可实现准确鉴定.结论:制何首乌煮散饮片显著提高煎煮率及质量均一性,可节约资源,提高临床疗效.
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根茎类药材丹参精准煮散饮片的质量评价
目的:对丹参精准煮散饮片进行质量评价,为临床用药安全有效提供保障.方法:应用第二内转录间隔区(ITS2)序列作为DNA条形码对丹参进行鉴定,采用化学指纹图谱表征药材化学组成,评价丹参原饮片及精准煮散饮片的相似度,测定指标成分丹酚酸B和迷迭香酸的含量,标定指纹图谱共有峰.采用标准汤剂煎煮法比较原饮片及精准煮散饮片的煎煮效率,对煮散体系进行综合评价.结果:ITS2序列对丹参药材可实现准确鉴定;原饮片及煮散饮片煎出成分基本无变化,指纹图谱相似度均很高,达到0.99以上,但是煮散饮片煎煮效率明显增高.按标准汤剂煎煮法,煮散饮片出膏率增加＞30％,迷迭香酸及丹酚酸B的煎出率均约1.7倍,其余化学成分的煎出率为原饮片的1.2 ～2.2倍;且精准煮散饮片差异明显小于原饮片批间差异.结论:丹参精准煮散饮片能提高原饮片的煎煮效率及均一性,具有较好的推广与应用价值.
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浅谈中药材规格等级标准建立的若干问题
中药材作为人们利用中医药防病治病的物质基础,其具有药物属性和商品属性.规格等级是衡量农副产品外观质量和价格的重要参考依据.目前,中药材作为农副产品缺乏统一、规范、可行的规格等级标准.建立中药材商品规格等级标准有利于促进中药材市场健康有序发展,有利于降低人们用药成本.文章就中药材商品有必要建立规范的规格等级标准、有必要建立评判规格等级标准的权威鉴定机构、以及规格等级标准的主要评判标准等3个方面的问题进行了分析研究.提出了中药材及饮片商品的均一性是规格等级标准的核心的观点.
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基于“整体观”的中药制剂质量过程控制体系探讨
“质量可控、安全有效”是我国药品研发过程须遵循的首要原则.产品质量的优劣不仅依靠检验方法,更依靠设计开发、过程控制及规范化管理等产品制造的所有环节,质量源于过程控制水平.该文首先系统回顾了中药制剂质量控制的历史和发展现状,借鉴国际药品质量控制的发展模式,并针对中药制剂质量控制的误区,分析总结影响中药制剂质量均一性的原因.针对中药特色的基础上,如何控制中药的多样性,将“不均一”的中药制成均一性良好的中成药,提出基于“整体观”和“质量源于设计(quality by design,QbD)理念”,创建“整体化、模块化、数据化、规范化”为核心的中药制剂质量过程控制“四化”模式.倡议科学研究需致力于中药制剂生产实际,结合先进装备技术升级,将科学研究成果切实做到中成药大品种中,推动中药制药技术集群创新和转化应用,实现中药产业提质增效、绿色发展.
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过程控制技术对桂枝茯苓胶囊质量的影响
通过应用过程控制技术前后内控指标波动情况,评价过程质量控制对桂枝茯苓胶囊内在质量的影响.采用统计分析的方法,对应用过程控制技术前(2009-2011年)96批样品及应用过程控制技术后(2012-2014年)96批样品中主要质控指标进行统计分析.依据桂枝茯苓胶囊内控质量标准,对192批药品进行分析,结果显示所有批次内控指标均符合规定,应用过程控制技术后内控指标与应用过程控制技术前质量均一性存在较为显著地差异.应用过程控制技术可提高桂枝茯苓胶囊批间质量的一致性.
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单克隆抗体电荷异构体分离方法优化
单克隆抗体是复杂的四聚体糖蛋白，常呈现微观不均一性，即“异质性”，包括电荷、疏水、形态等相关的异构体[1]。这些异构体可能来自于抗体分子复杂的生物合成途径，如细胞系及培养工艺[2]，也可能来自于纯化、制剂等制造过程以及贮存过程的任何阶段[1]。其中由于抗体分子所带电荷差异造成的异质性称为电荷异构体，一般分为酸性异构体和碱性异构体，产生原因主要与翻译后修饰有关。电荷异构体宏观表现为在等电聚焦电泳图上出现弥散或多个条带；离子交换色谱图主峰前后出现小峰。由于这些异构体可能会影响抗体的稳定性、药效、免疫原性或药代动力学，特征性地识别和分离电荷异构体是至关重要的。基因泰克公司曾对上市抗体及临床前抗体药物关于电荷变化产生的药效、药代等方面的影响做过一个总结，结果表明：①当电荷变异超过一个 pH单位时，会影响药物的组织分布及药代动力学；②增加正电荷，会提高药物的组织停滞，降低血液清除；③降低正电荷，会减少药物的组织停滞，提高药物的全身清除[3]。因而分离电荷异构体，得到均一性质的抗体是一个关键的挑战，尤其在生物类似物开发过程中应尽可能控制异构体含量与原研药保持一致。
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基于抗体等重组蛋白表达产品的哺乳动物细胞大规模发酵技术
抗体等重组蛋白产品是以基因工程和细胞工程为关键技术的生物技术产品,其特异性高、均一性好、靶点明确,广泛应用于各类重大疾病、尤其是对肿瘤治疗[1-2].目前,在FDA批准的32种抗体药物治疗疾病的分类中,肿瘤类疾病占32%、免疫性疾病占37%、器官移植疾病占11%、感染性疾病占8%、心血管疾病占4%、其他疾病占6%.
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小鼠高低转移性肝癌细胞系基因组不稳定性的研究
肝细胞癌(HCC)的发生和发展过程中涉及染色体杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)和微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)、染色体转位、点突变和基因扩增等多步遗传改变[1,2].近交系小鼠由于其具有高度的遗传学稳定性、表型均一性,所有等位基因均为纯合性等特点,为研究肿瘤不同阶段分子遗传学的可比性、可重复性和准确性提供了保证.为此我们应用微卫星多态性标记对小鼠高低转移性肝癌细胞系的基因组不稳定性进行了研究.
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常规HE染色不同染色系统的评分分析
近年来，随着科技的发展，我国常规病理诊断中HE染色技术得到不断的改良，滴染式染色方法的出现对传统浸染模式提出挑战，与此同时，对于步骤繁琐的浸染程序进行精简的改良浸染模式也应运而生。我们从染色结果、染色均一性及有无交叉污染等方面，探讨3种染色体系的差异。
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尿液HIV-1抗体检测实验室能力验证质控品的制备及应用
目的 研发制备尿液1型艾滋病病毒(HIV-1)抗体检测实验室能力验证质控品,并应用于艾滋病检测实验室的尿液HIV-1抗体检测能力的验证工作,提高艾滋病检测实验室对尿液HIV-1抗体的检测水平.方法 对20份HIV-1抗体阳性和8份HIV-1抗体阴性的尿液样本,用酶联免疫吸附试验筛选后,选择3份阳性样本和2份阴性样本,制备能力验证质控品,并对能力验证质控品进行稳定性、均一性评价.将能力验证质控品分发给参加尿液HIV-1抗体检测的实验室,对其检测结果进行分析,评价各实验室的尿液HIV-1抗体检测能力.结果 能力验证质控品均一性试验中,5份样本的变异系数(CV)分别为5.40％、27.96％、12.04％、20.24％、5.77％.能力验证质控品稳定性试验中,尿液质控品在37℃放置时,5份样本的CV值分别为5.62％、9.19％、7.98％、57.81％、7.43％;在20℃放置时,5份样本的CV值分别为18.57％、3.41％、5.21％、43.93％、5.58％;在4℃放置时,5份样本的CV值分别为7.67％、14.35％、9.61％、6.35％、9.43％;在-20℃放置时,5份样本的CV值分别为25.83％、17.29％、35.97％、20.73％、22.22％.共12家艾滋病检测实验室参加本次尿液HIV-1抗体检测能力验证,得分情况:11家实验室得分为100分,1家实验室对两份样本检测错误,得分为60分;检测数值(S/CO)偏离情况:4家实验室对阳性质控检测结果有偏离,3家实验室分别对3份阳性样本(164 101、164 103和164 105)检测结果有偏离.结论 尿液HIV-1抗体能力验证质控品具有较好的稳定性、均一性,可以用于实验室能力验证.参加此次尿液HIV-1抗体能力验证的实验室结果判定大都正确,但是个别实验室在检测数值(S/CO)方面存在偏离.
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一次性尿液采集器用于尿液HIV-1抗体检测的实验室评估
目的 评估一次性尿液采集器保存的尿液样本,用于艾滋病病毒(HIV)抗体检测的可行性.方法 利用尿液酶联免疫吸附试验,比较了普通样品管和采集器对尿液HIV-1抗体检出的影响;进一步检测了不同温度和储存时间下,采集器对尿液HIV-1抗体保存的均一性、稳定性以及邮寄前后的影响.结果 与普通样品管比较,采集器保存的尿液,对HIV-1抗体检测无明显影响(P=0.24);在不同温度下,采集器可稳定保存尿液的时间:采集器尿液在-20℃和4℃保存1年,在常温保存1个月,在37℃保存9天.均一性:批间和批内变异系数(CV)均＜15％ (P＞0.05);邮寄前后尿液HIV-1抗体无显著变化,Kappa值为0.957.结论 一次性尿液采集器可用于检测HIV-1抗体尿液样本的采集、贮存与运输.
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HIV-1新发感染实验室检测能力的评估
目的 评估各实验室利用限制性抗原亲和力酶联免疫试验(LAg-Avidity EIA)检测1型艾滋病病毒(HIV-1)新发感染的能力,提高我国HIV-1新发感染实验室检测的准确性.方法 按照GB/T 27043-2012、CNAS-GL02:2014、CNAS-GL03:2015文件,选择8份临床样本,制备能力验证质控品并进行均一性和稳定性检验,分发给各实验室,组织实验室能力验证和进行结果分析.结果 能力验证质控品均一性分析表明,各组质控品的CV值＜15％,单因素方差分析质控品无统计学差异;稳定性检验结果,各组质控品室温放置一周后,检测结果与均一性结果经t检验无差异.此次制备的能力验证样本均一性和稳定性良好,满足能力验证要求.参加能力验证的35家实验室,均按期回报结果,34家试剂盒内控有效,检测结果有效率97.14％;31家能够正确判定8支能力验证样品的感染状态,满意率88.57％,4家实验室误判1例样本;在正确判定能力验证样本的实验室中,有4家实验室各存在1例离群的ODn值.结论 参加能力验证的多数实验室可以准确完成新发感染检测,但检测中仍存在一些问题,应加强对相关实验室的培训,提高各实验室HIV-1新发感染检测能力.
关键词： 1型艾滋病病毒新发感染 限制性抗原亲和力酶联免疫试验 能力验证 均一性 稳定性 -
基于化学特征图谱-生物热活性图谱关联检测的注射用双黄连冻干粉针质量控制方法的初步研究
为了建立包括生物热活性检测在内的中药注射剂质量控制方法,本文以注射用双黄连冻干粉针为模式药,建立HPLC-ELSD特征图谱,进行相似度评价;采用微量量热法,建立生物热活性图谱,并提取相关生物热动力学参数(达峰时间T_m~2,T_j和抑制率I%),以相关系数法进行相似度评价.结果表明,HPLC-ELSD特征图谱不易区分不同贮藏条件下样品之间的微小差异,特别是对生物污染样品基本无法辨识;生物热活性图谱可以区别高温处理样品及污染变质样品,并可以全面反映模型生物的热生物学信息,提供了专属性较强的二维信息,可作为化学特征图谱的有益补充.本文从质量均一性出发,通过HPLC-ELSD特征图谱和生物热活性图谱关联检测对注射用双黄连冻干粉针进行质量控制,为实现对中药注射剂质量变化的早期快速筛查,预警其不良反应提供了技术参考.
关键词： 注射用双黄连冻干粉针 HPLC-ELSD 生物热活性图谱 质量控制 均一性 -
浅谈我院药学工作
医院药剂科在医学和药学事业中占有重要地位.药品质量是指药品的有效性、安全性、稳定性、均一性和经济性,除了在研制、生产、检验、销售过程中保持质量如一外,在使用过程中更应注意合理应用,现将我院在加强药品质量管理推动临床药学工作中的体会介绍如下.
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药品质量抽验ABC
药品质量是指能够满足规定要求和需要的特征的总和。药品质量确立于研制阶段，形成于生产过程。但是，药品一旦产出，即在质量确定与质量形成得到保证的前提下，流通领域的质量保持与使用过程中的质量实现则依赖于质量抽查性检验予以控制。一般是通过抽取代表样本，依照既定质量标准与规范的检验方法，经药品检验所得出的结果或数据间接地反映出总体的质量动态。此外，对上市药品的稳定性、均一性和安全性等质量特征进行综合考查，终对使用质量进行预防控制，保证临床用药安全、疗效确切之目的。
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孙立忠:急性主动脉综合征风险评估与治疗策略
急性主动脉综合征(acute aortic syndrome, AAS)包括三种致命性的主动脉疾病——主动脉夹层(aortic dissection,AD),主动脉壁内血肿(intramural aortic hematoma, IMH)和穿透性主动脉溃疡(penetrating aortic ulcer,PAU)三者共同病理特征为主动脉壁的完整均一性遭到破坏.其中常见的是主动脉夹层(62%~88%),壁内血肿次之(10%~30%).
