足细胞和糖尿病及其肾病

肾小球足细胞损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素.糖尿病时足细胞可出现密度和数量减少、足突增宽、足细胞脱落等改变,且可从尿中丢失,继而导致糖尿病肾病的发生.高血糖、高血压、氧化应激及一氧化氮等可直接损伤足细胞,并抑制a3β1整合素、nephrin的表达,促进血管内皮生长因子、Ⅳ型胶原、糖基化终末产物受体、转化生长因子β等的表达而加重足细胞损伤.因而,探索足细胞损伤在糖尿病肾病发生、发展中的病理发展过程对糖尿病肾病的防治具有重要意义.

内皮祖细胞与糖尿病血管病变的血管新生

糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症,它是以侧支血管形成能力严重受损为特征的全身性疾病.而内皮祖细胞能进一步分化为内皮细胞并参与血管新生,大量的证据已表明糖尿病患者内皮祖细胞功能受损,提示其可能为糖尿病血管病变的机制之一,同时也为糖尿病治疗性血管新生提供了新策略.

库欣病的垂体影像学评价

70%～80%的库欣病由促肾上腺皮质激素依赖性垂体腺瘤造成,由于腺瘤大小、位置和特性等原因,目前影像学上检出率较低.对于临床医生而言,了解各种影像学检查方法的特点及不足,以便选择一个适当的检查方法,对判断疾病性质、进行下一步治疗有重要意义.

FDG-PET在分化型甲状腺癌诊断中的应用

18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射型计算机断层(FDG-PET)在分化型甲状腺癌的诊断中有一定的临床价值.研究显示它不仅可用于甲状腺癌原发灶的诊断,而且在肿瘤分期、术后再分期、治疗效果评价和疾病预后评价方面可能具有更大的价值.葡萄糖转运蛋白、己糖激酶活性是影响病灶对FDG摄取的正相关因素,而葡萄糖-6-磷酸酶活性则与药物摄取呈负相关关系.此外,肿瘤灶内炎症细胞的浸润、肿瘤细胞缺血、损伤,以及血清促甲状腺素水平都可能影响病灶对FDG的摄取.

骨桥蛋白与糖尿病肾病

骨桥蛋白(OPN)是一种含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白,它可表达于肾小管、间质及球旁器,介导单核巨噬细胞的趋化,参与一氧化氮信号途径的调节.肾素-血管紧张素系统、转化生长因子-β蛋白尿及高血糖可诱导OPN生成,促进细胞外基质合成并抑制其降解,参与肾小管间质损伤及糖尿病肾病的进展.早期阻断OPN在肾脏的表达可能对糖尿病肾病具有潜在的治疗价值.

脑钠素与糖尿病心肌病变

脑钠素广泛表达于各种组织,其中心脏含量高.其主要生理功能为利钠、利尿、扩张血管、降低血压.近年研究发现,糖尿病时心脏表达脑钠素水平升高,可能通过激活cGMP信号途径、对抗转化生长因子-β抑制交感神经的传出冲动及降低血压等机制防止糖尿病心肌病的发生、发展.随着研究的深入,脑钠素可能为糖尿病心肌病的早期诊断及治疗提供新的途径.

Podocin与糖尿病肾病

Podocin是新近发现的肾小球裂隙隔膜上的一个蛋白,参与肾小球滤过屏障的形成并维持其正常功能.在糖尿病肾病(DN)患者中存在其编码基因nphs2的异常和podocin蛋白的表达下降.Podocin蛋白表达下降可使nephrin诱导的肾小球足细胞内信号转导功能障碍,肾小球足细胞减少,肾脏裂隙隔膜结构与屏障功能的完整性破坏,肾小球蛋白滤过增加.Podocin在DN的发生、发展中可能起关键作用.对podocin的进一步研究可能对DN的诊治有重要的指导意义.

1型糖尿病神经病变基因学研究进展

近年研究发现1型糖尿病神经病变是一种多基因病,其发生、发展存在着遗传倾向性,目前已发现主要与线粒体DNA突变,营养因子相关的早期基因表达延迟,醛糖还原酶、超氧化物歧化酶基因、Na+/K+-ATP酶ATP1-A1基因多态性,丝裂素活化蛋白激酶基因,感觉神经元的神经丝和微管蛋白mRNA表达降低有关.一氧化氮合酶基因与神经病变的关系比较复杂,有待进一步研究.

脂肪酸代谢异常与糖尿病性心肌肥厚

正常心肌能量来源以脂肪酸为主,糖尿病时血中游离脂肪酸升高,心肌摄取脂肪酸也增加,开始时摄取的脂肪酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α调节的心肌脂肪酸代谢相关酶的活性和表达,增加心脏对脂肪酸的利用.而后由于心脏失代偿使相关酶的表达下调,脂肪酸β氧化减少;而同时糖尿病心肌糖代谢的异常也可抑制脂肪酸β氧化,使脂质中间代谢产物沉积,损害心脏的结构和功能,促进心肌肥厚的发生.

TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)在糖尿病肾病发病中起重要作用.近年来研究发现丝/苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝/苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用.TGF-β与膜上特异受体结合后,经smad蛋白转导至核内,调节基因的转录.TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡终导致肾小球硬化及肾间质纤维化.对TGF-β/smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路.

Galectin-3与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是糖尿病并发症之一,其发病机制尚未完全清楚,其中晚期糖基化终末产物(AGEs)及其受体在DN中的作用受到了众多学者的关注.Galectin-3是一种具有多种生物学作用的半乳糖结合凝集素.新近研究表明galectin-3参与构成了AGEs的受体复合物,并且高血糖环境可以诱导galectin-3过度表达.推测galectin-3可能通过促进AGEs的清除降解、调节AGEs其他受体表达等途径参与了DN发生、发展,减轻AGEs对肾脏组织的损害.

6.肺功能降低可增加糖尿病危险

5.抑郁可增加中年女性发生胰岛素抵抗及糖尿病的可能性

4.糖基化终末产物与糖尿病患者疼痛感觉丧失有关

7.睾丸切除术增加骨质疏松相关的髋骨骨折危险

2.急性高血糖与轻度认知功能障碍有关

1.异脱氢表雄酮-硫酸盐可能是糖尿病患者血管异常的标志

3.女性及较年轻的成人糖尿病患者较少使用阿司匹林

甲状腺疾病危象的诊断与治疗

甲状腺疾病危象是甲状腺疾病或在甲状腺疾病药物治疗过程中出现的危机状态,是导致甲状腺疾病患者死亡的重要原因.正确识别、早期诊断和治疗可大大降低病死率.本文对临床较常见的甲状腺功能亢进危象和抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏的临床表现、诊断、预防及治疗等进行了详细的综合介绍.

趋化因子及其受体与1型糖尿病

对人类1型糖尿病病人和动物模型的研究提示,辅助性T细胞(Th)1相关的趋化因子及其受体参与1型糖尿病的发生、发展.有些趋化因子如二级淋巴样组织趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1通过介导炎症细胞向胰岛的浸润过程,对胰岛炎的形成起重要作用,有些趋化因子如干扰素-γ、诱导蛋白、基质细胞衍生因子-1、巨噬细胞炎症蛋白-la和趋化因子受体如CXCR3、CCR5则参与胰岛炎进展为胰岛免疫破坏的过程.这些研究不仅深化了对1型糖尿病发病机制的了解,而且为临床开发和应用特异性的抗趋化因子或受体抗体预防和治疗1型糖尿病奠定了基础.

我刊继续开设"继续医学教育"栏目

2005年本刊第3期部分内容介绍

瘦素在免疫介导糖尿病自身免疫损伤中的作用

研究表明瘦素水平可能在免疫介导糖尿病发病之前升高.瘦素可以促进致敏T淋巴细胞、单核细胞及自然杀伤细胞等免疫细胞的增殖、活化及向胰腺的迁移;促进细胞因子的分泌而加速β细胞凋亡,另外活化的T淋巴细胞也可以分泌瘦素,并可通过瘦素对胰岛β细胞造成损伤等.瘦素可能在胰岛细胞的自身免疫损伤中起了放大作用.

MICA基因多态性与1型糖尿病

1型糖尿病(T1DM)是一种具有多基因遗传背景的自身免疫性疾病.目前研究发现主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关基因A(MICA)多态性与T1DM及其发病年龄和进展缓急相关,但在不同的种族其易感性和保护性基因型不完全一致.并且这种作用是独立于其他T1DM易感基因如人类白细胞抗原(HLA)-DR/DQ的.新近发现柯萨奇病毒抗体在含有MICA易感基因型的T1DM患者中多见,提示该基因的表达产物可能通过参与针对柯萨奇病毒感染的免疫,以分子模拟机制导致胰岛β细胞的损伤及T1DM.

酮症倾向糖尿病

酮症倾向糖尿病是一组临床综合征,主要包括1型糖尿病和酮症倾向的2型糖尿病.1型糖尿病发生酮症的原因主要为自身免疫所致胰岛素缺乏.酮症倾向的2型糖尿病可能有某些遗传缺陷,对葡萄糖毒性或糖脂毒性诱导的氧化应激敏感性增加,导致胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗而发生酮症.1型糖尿病需胰岛素终身治疗,而酮症倾向的2型糖尿病在酮症纠正后且密切随访胰岛功能的情况下,可以使用口服降糖药治疗.

FOXP3及其与自身免疫性糖尿病

叉头蛋白3(FOXP3)是FOX蛋白家族成员之一,主要表达于CD4+CD25+T细胞,并调节该类T细胞的发育和功能.FOXP3的表达受转化生长因子-β雌激素和糖皮质激素等调节,通过竞争性抑制活化T细胞核因子的转录活性而发挥作用.自身免疫性糖尿病患者体内CD4+CD25+T细胞减少,诱导FOXP3的表达或过继转移CD4+CD25+T细胞有可能预防自身免疫性糖尿病.

CD40/CD40L分子与自身免疫性甲状腺疾病及糖尿病

CD40/CD40配体(CD40L)作为T细胞活化的共刺激信号之一,在Graves病(GD)和1型和韩国人中CD40基因5'非翻译区C/T多态性与GD有关,CC基因型倾向发病;糖尿病患者CD40L、游离CD40L水平与糖化血红蛋白Alc、晚期糖基化终末产物的浓度正相关,提示CD40L有可能作为病情发展变化的一项监测指标,并可能参与糖尿病炎性血管并发症的发生、发展.CD40在非肥胖糖尿病(NOD)鼠胰岛的浸润性T细胞高表达,引发胰岛自身免疫反应,早期应用CD40L单克隆抗体阻断CD40/CD40L途径,可有效阻止胰岛炎的发生,在诱导胰岛移植免疫耐受方面也有一定作用,但其有效性、安全性尚需作更多的研究.

维生素D与自身免疫性糖尿病

维生素D对于自身免疫性糖尿病包括1型糖尿病、成人迟发型自身免疫性糖尿病及同种系胰岛移植后再发的糖尿病的发生和发展有预防或治疗作用,并且1型糖尿病的发病与维生素D的缺乏、血清低维生素D水平及维生素D受体基因多态性有关.有研究发现,在自身免疫性糖尿病动物模型非肥胖糖尿病(NOD)鼠中使用1,25(OH)2D3可以阻止或减少胰岛炎的发生率,降低其自发性糖尿病的发病率.维生素D预防或治疗自身免疫性糖尿病的可能机制是调节免疫细胞如辅助性T细胞、树突状细胞、调节性T淋巴细胞的活性,并且对胰岛细胞和免疫细胞的凋亡有一定的影响.

FK506与移植后糖尿病

免疫抑制剂FK506的应用使移植术后排斥反应发生率明显减少，但使移植后糖尿病发生率增加.FK506是引起糖尿病的独立危险因素.FK506可引起β细胞空泡化,胰岛素分泌减少,还通过减少胰鸟素mRNA转录来抑制胰岛素分泌,也可能通过胰岛素抵抗介导移植后糖尿病的发生.

HLA-DMA及DMB基因与1型糖尿病相关性的研究进展

现有研究资料表明:和经典的人主要组织相容性复合体(HLA)Ⅱ类基因一样,HLA-Ⅱ类非经典基因DMA及DMB基因与1型糖尿病存在显著的相关性且存在一定的人种差异.HLA经典Ⅱ类分子抗原结合槽所结合肽的性质对1型糖尿病的发病有着重要影响.推测在HLA经典Ⅱ类分子所允许结合的一系列肽系中,DM易感性基因或二聚体编码的DM分子在行使其功能的过程中,更易使致糖尿病性肽-复合物"得以生存",并被呈递至细胞表面,使辅助性T细胞(Th)1/Th2比例上调,从而导致1型糖尿病的发生.对多人种进行包含DM分子在内的扩展单倍型与1型糖尿病易感相关性的研究有着重要的意义.

SOX13与自身免疫糖尿病

人类SOX13基因定位于染色体1q31.3-32.1,邻近1型糖尿病(TlDM)易感位点D1S504;其编码产物SOX13蛋白具有转录因子活性,可能调控内胚层细胞分化为胰腺以及胰岛素基因的表达.同时,研究发现T1DM自身抗原胰岛细胞抗体12是SOX13蛋白的同源物,由此提示SOX13基因或SOX13自身抗体与自身免疫糖尿病具有相关性.

谷氨酸脱羧酶抗体滴度与成人隐匿性自身免疫糖尿病

成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)属于缓慢起病的自身免疫性1型糖尿病,谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)阳性对LADA的诊断具有决定性作用.研究发现GAD-Ab滴度可能与LADA患者的细胞免疫、易感基因、临床特征、胰岛功能等相关,因此推断LADA可能存在与GAD-Ab滴度相关的异质性.研究具有不同抗体滴度LADA患者的胰岛病理改变有助于了解β细胞的免疫破坏进程、尝试新的免疫干预措施,从而为1型糖尿病的治疗及预防提供依据.

PPARγ与1型糖尿病

过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)是受体型转录因子,属于核受体超家族.近年研究表明,在免疫细胞T细胞、B细胞、巨噬细胞上有PPARγ的表达;PPARγ可影响免疫细胞的分化及分泌,抑制巨噬细胞促炎症因子的表达,改变辅助性T细胞(Th)1/Th2细胞因子的平衡,参与炎症和免疫调节过程.PPARγ激动剂对自身免疫性疾病模型如溃疡性结肠炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎及1型糖尿病有效.因此,PPARγ激动剂对自身免疫性1型糖尿病可能具有临床应用前景.

神经分化因子-1基因与糖尿病

神经分化因子-1(NeuroD1/Beta2)基因在胰腺组织发育过程的网络调节中起着重要的作用,近年发现NeuroD1/Beta2基因突变与青幼年发病型成人糖尿病(MODY)有关.NeuroD1/Beta2是MODY6的致病基因,另据研究发现NeuroD1/Beta2基因Ala45Thr多态可能和1型糖尿病的发生相关联.本文对NeuroD1/Beta2基因突变在各种族MODY人群中筛查的研究现状及各研究组对NeuroD1/Beta2基因Ala45Thr多态和1型糖尿病发生关系的研究结果作一综述.

免疫调节细胞在自身免疫性糖尿病中的作用

免疫调节细胞CD4+CD25+T细胞和NKT细胞在逃避自身免疫、维持自身耐受方面发挥重要作用.在自身免疫性糖尿病患者和动物模型中均已发现这两类细胞数量减少和(或)功能异常.CD4+CD25+T细胞在体外主要通过细胞间直接接触、在体内通过细胞因子发挥作用;NKT细胞则借调节辅助性T细胞(Th)1、Th2细胞间的平衡发挥作用.对其他类型的免疫调节细胞的认识正进一步扩展.免疫调节细胞在自身免疫性糖尿病研究领域中具有广阔的应用前景.

胰岛β细胞自身免疫的分子机制

根据美国糖尿病学会(ADA,1997)和世界卫生组织(WHO,1999)糖尿病分型诊断的新建议,1型糖尿病可分为免疫介导性和特发性两种亚型.遗传易感因素[如人白细胞抗原(HLA)-DQ/DR、胰岛素基因的可变串联重复序列(INS-VNTR)和细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4等]与环境因素(如病毒感染、饮食成分及化学毒素等)相互作用,致使免疫调节失衡[如辅助性T细胞(Th)1功能亢进,Th2功能减弱等],胰岛β细胞的免疫耐受性丧失而遭受免疫攻击,发生自身免疫性糖尿病.换言之,免疫介导性1型糖尿病系由自身免疫选择性破坏胰岛β细胞,引起胰岛素分泌缺乏所致.