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他汀类调血脂药的临床应用
近年来,全球调血脂药物的开发有了长足迈进,而HMG-COA还原酶抑制剂(他汀类)药物的问世,是20世纪后期心血管类药物发展史上的又一个里程碑.回顾"他汀类"药物的发展历程,自1976年日本学者Endo首先成功地从桔青霉菌中分离出美伐他汀,随后又从红曲霉菌代谢物中分离出活性更强的同类物质,研究证明这类物质在动物与高胆固醇血症人群中,均具有降低血清总胆固醇水平的作用.
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P21蛋白和XIAP在美伐他汀诱导A549细胞凋亡中的作用
目的 研究P21蛋白和凋亡相关基因XIAP在美伐他汀诱导A549细胞凋亡中的作用及其分子机制.方法 应用MTT法检测细胞系的增殖作用,流式细胞仪、透射电镜检测细胞周期和凋亡;用流式细胞术、Western blot和RT-PCR检测P21蛋白、XIAP蛋白及P21和XIAP mRNA的表达.结果 美伐他汀呈剂量和时间依赖性对A549增殖产生抑制;并诱导A549细胞G0/G1期阻滞和凋亡.美伐他汀对P21 mRNA及P21总蛋白的表达无影响,但可使P21胞膜蛋白的表达下降.美伐他汀作用后XIAP mRNA及XIAP蛋白的表达均下降.加入甲羟戊酸可完全逆转美伐他汀的上述作用.结论 美伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制A549细胞增殖并诱导凋亡,使细胞周期进程阻滞于G0/G1期,XIAP参与美伐他汀诱导A549细胞凋亡的基因调控.美伐他汀靶向HMG-CoA还原酶,抑制P21蛋白异戊二烯化、阻止P21蛋白与细胞膜的结合,不影响P21总蛋白的表达.
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美伐他汀对人多发性骨髓瘤细胞系U266体外增殖与凋亡的影响
为了探讨羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂对多发性骨髓瘤(MM)细胞增殖与凋亡的调控作用及机制,应用MTT比色法、光镜形态学观察、流式细胞术、DNA凝胶电泳及RT-PCR研究了美伐他汀(mevastatin)对MM细胞系U266细胞体外增殖与凋亡的影响.结果显示,美伐他汀以剂量及时间依赖方式抑制U266细胞增殖;细胞周期分析显示美伐他汀诱导U266细胞G0-G1期阻滞,但对p27蛋白及mRNA的表达无影响:在美伐他汀作用下U266细胞出现核染色质凝聚、核固缩、核碎裂等凋亡形态改变,PI-AnnexinV+细胞增多,线粒体跨膜电位(△ψm)下降,DNA凝胶电泳出现梯形条带,bcl-2 mRNA表达下调.加入外源性甲羟戊酸(mevalonate,MVA)可完全逆转美伐他汀对U266细胞增殖与凋亡的效应.结论:美伐他汀可通过MVA途径,诱导G0-G1期阻滞抑制增殖、下调bcl-2表达及降低线粒体膜电位触发U266细胞凋亡.
关键词: 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 美伐他汀 多发性骨髓瘤 U266细胞 细胞凋亡 -
美伐他汀生物合成基因簇的研究进展
美伐他汀作为第1个被发现的他汀类药物[1],在该类药物的研究开发上占有极其重要的地位.对美伐他汀产生菌的研究可以有效地提高美伐他汀的产量.随着生物技术的发展,采用分子育种技术进行菌株改良,与传统育种方法相比,不仅町提高美伐他汀的产量,更有利于通过对药物合成功能基因的研究,实现由高通量向高内涵筛选的过渡.
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他汀类药物治疗慢性心力衰竭的利弊探讨
1976年日本学者Endo和他的同事从青霉菌中分离出美伐他汀后,他汀类药物(他汀类)的应用成为调脂药治疗史上的重大转折.许多临床和动物试验表明,他汀类除了具有调脂作用,还能改善慢性心力衰竭(心衰)患者的症状和预后,无论心衰的病因、胆固醇水平如何以及是否有动脉粥样硬化,心衰患者都能从该类药物治疗中受益.但也有些研究认为,他汀类的应用会带来一些不利影响,下面就其利弊进行探讨.
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P21蛋白和生存素在美伐他汀诱导人非小细胞肺癌凋亡中的作用
目的 研究P21蛋白和生存素(survivin)在美伐他汀诱导非小细胞肺癌(NSCLC)细胞凋亡中的作用及其分子机制.方法 应用MTT法检测美伐他汀对A549、NCI-H520细胞株的抑制作用,应用流式细胞仪、透射电镜研究美伐他汀对A549、NCI-H520细胞株的细胞周期阻滞和诱导凋亡作用,应用流式细胞仪和RT-PCR检测P21蛋白、P21 mRNA、生存素mRNA的表达.结果 MTT试验表明美伐他汀对A549、NCI-H520增殖有明显的抑制作用;流式细胞仪检测显示美伐他汀诱导A549、NCI-H520细胞G0/G1期阻滞;Annexin V结果证实美伐他汀可诱导A549、NCI-H520细胞凋亡,而且凋亡率随剂量的增加而增加.美伐他汀对A549、NCI-H520细胞P21 mRNA及P21总蛋白的表达无影响,但可使P21胞膜蛋白的表达下降.美伐他汀作用后生存素mRNA表达下降.加入甲羟戊酸可完全逆转美伐他汀的上述作用.结论 美伐他汀通过甲羟戊酸途径诱导NSCLC G0/G1期阻滞,抑制增殖,诱导细胞凋亡,其机制可能与抑制P21蛋白异戊二烯化和下调生存素mRNA表达有关.
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白细胞介素1β影响人血管平滑肌细胞对美伐他汀的敏感性
目的:探讨白细胞介素1β( IL-1β)能否干扰人血管平滑肌细胞对美伐他汀的敏感性。方法给予不同浓度美伐他汀(0,1,10,20,50μmol· L-1)单独或联合20μg· L-1 IL-1β处理人血管平滑肌细胞24 h,酶法测定细胞内羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶( HMGCoA-R)的酶活性,并用荧光定量聚合酶链反应(real-time PCR)检测HMGCoA-R的mRNA表达水平。然后选取50μmol· L-1美伐他汀单独或联合20μg· L-1 IL-1β处理人血管平滑肌细胞24 h,west-ern blot检测相关基因的蛋白表达。结果美伐他汀呈剂量依赖性抑制人血管平滑肌细胞HMGCoA-R的活性。 IL-1β能上调细胞内HMGCoA-R的活性,使同样剂量的美伐他汀在IL-1β存在的条件下,对HMGCoA-R活性的抑制作用显著降低。 IL-1β还能促进美伐他汀处理的人血管平滑肌细胞的固醇调节原件结合蛋白2(SREBP2)和SREBPs裂解清除活化蛋白(SCAP)的表达增加,上调细胞的HMGCoA-R的mRNA和蛋白表达。结论 IL-1β能降低人血管平滑肌细胞对美伐他汀的敏感性。
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他汀类药物临床应用研究进展
自1976年第一个他汀类药物美伐他汀问世以来,他汀类药物已发展至第3代,目前常用于临床的有:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀,较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀.他汀类药物疗效显著、副作用小,已成为调脂的首选药物,而且在临床应用研究中,不断发现其新的用途.
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他汀类药物的非调脂作用研究进展
他汀类药物(statins)即戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是一类强有力的调脂药,主要包括辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀及西伐他汀等.
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他汀类药物在肝病治疗中的应用
他汀类(statins)药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂临床上的简称,是目前公认的主要的降血脂药,在临床应用已近20年.洛伐他汀(lovastatin)是第一个他汀类药物,于1986年研制成功并投入临床应用,此后相继研制出辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、美伐他汀(mevastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)等.近年研究显示,他汀类药物具有抗炎症和抑制免疫的功能,有可能用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病及器官移植排斥反应.本文就他汀类药物在肝病治疗中的应用可能性及现状作一介绍.
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美伐他汀诱导人非小细胞肺癌细胞凋亡及其分子机制的研究
目的:研究美伐他汀对非小细胞肺癌细胞(non-small-cell lung cancer,NSCLC)诱导凋亡及其分子机制.方法:应用MTT法检测美伐他汀对A549、NCI-H520细胞株的体外增殖作用,应用流式细胞仪.透射电镜,研究美伐他汀对A549、NCI-H520细胞株的细胞周期阻滞和诱导调亡的作用,应用流式细胞术和RT-PCR检测P21蛋白、P21 mRNA、XIAP mRNA的表达,以研究细胞周期阻滞和诱导调亡的机制.结果:MTT试验表明:美伐他汀对A549、NCI-H520增殖有明显的抑制作用,且表现为剂量依赖性和时间依赖性;流式细胞学显示:美伐他汀诱导A549、NCI-H520细胞G0/G1期阻滞;Annexin Ⅴ结果证实美伐他汀可诱导A549、NCI-H520细胞凋亡,而且凋亡率随剂量的增加而增加.美伐他汀对A549、NCI-H520细胞P21 mRNA及P21总蛋白的表达无影响,但可使P21细胞膜蛋白的表达下降.美伐他汀作用后XIAP mRNA的表达下降,加入外源性甲羟戊酸可完全逆转美伐他汀的上述作用.结论:美伐他汀通过抑制甲羟戊酸合成途径诱导NSCLC细胞G0/G1阻滞,抑制增殖,诱导细胞凋亡,其机制可能与抑制P21蛋白异戊二烯化和下调XIAP mRNA的表达有关.
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他汀类药物的非降脂作用
他汀类(statins)药物是近十几年开发的三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂.该类药物有氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)以及阿伐他汀(atorvastatin)等,目前已广泛用于脂质代谢紊乱的治疗.
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他汀类药物的药理作用和临床应用
自1776年美伐他汀(mevastain)问世以来,临床研究发现,他汀类药物除降脂作用外,还有许多其他作用及用途,本文作如下综述.
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Microtetraspora sp转化美伐他汀至普伐他汀发酵条件的研究
小四孢菌(Microtetraspora sp)在不同的转化培养基和培养条件下,转化美伐他汀(Mevastatin)为普伐他汀(Pravastatin).在转化培养基A,初始底物浓度为500mg/L时,摇瓶发酵7d,转化率为50.14%,Pravastatin产量达260mg/L;在3L发酵罐中间歇补加底物和1~4g/L葡萄糖,培养11d,Pravastatin产量达375mg/L,转化率为45.2%.
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HMG-CoA还原酶抑制剂的药理作用与临床应用
HMG-CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂先从霉菌培养液中提取,有美伐他汀(mevasta tin)、洛伐他丁(lovastatin)、以后又有它们的衍生物及人工合成品普伐他汀(pravastatin )、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)等,形成目前强的降血清胆固醇的他汀类药物,已广泛用于临床,收到卓著的调血脂及降低冠心病发病率、死亡率的作用.
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美伐他汀抑制甲状腺相关眼病眼眶前脂肪细胞的分化
目的:观察美伐他汀对体外培养的甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)来源眼眶前脂肪细胞分化及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome-proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)mRNA表达的影响.方法:眼眶组织取自TAO行开眶减压术的患者.将TAO病眼眶前脂肪细胞分为A组(对照组)与B组(干预组),其中B组又分为B1~B5组,均采用鸡尾酒法诱导10 d,使其分化为脂肪细胞.A组采用常规诱导剂,B1~B3组在分化全程中分别加入5 μmol/L( B1组)、10 μmol/L(B2组)、20 μmol/L(B3组)的美伐他汀,B4~B5组在分化第4天(B4组)与第8天( B5组)分别加入10 μmol/L的美伐他汀直至分化结束.分化后的细胞以油红O染色后,于酶联免疫检测仪492 nm波长处测吸光度值,以测定分化后脂肪细胞相对含量.反转录聚合酶链反应法(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)检测各组在分化结束时PPAR-γ mRNA的表达水平.结果:分化后的A,B1,B2,B3组细胞吸光度值及PPAR-γ mRNA表达均依次下降,组间两两比较差异均具有统计学意义(P<0.05);对A,B2,B4,B5组分化后细胞的吸光度值、PPAR-γ mRNA表达分别进行两两比较,除A与B5组间的吸光度值、PPAR-γ mRNA表达差异无统计学意义(P>0.05)外,A,B4,B2组的吸光度值及PPAR-γ mRNA表达均依次下降,组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05).结论:美伐他汀抑制体外培养的TAO眼眶前脂肪细胞的分化与PPAR-γ mRNA的表达,抑制程度呈浓度依赖性,并与前脂肪细胞分化的阶段有关,越在分化的早期,抑制作用越强.
关键词: 甲状腺相关眼病 美伐他汀 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ -
美伐他汀降低β-淀粉样蛋白神经毒性的体外研究
目的 通过美伐他汀降低β-淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性,从机制角度探讨他汀类药物辅助治疗阿尔茨海默病的可能性.方法 在实验室培养神经细胞,并加入美伐他汀,观察美伐他汀是否具有活化AMPK的能力,并观察在给予美伐他汀的同时,Aβ导致的过磷酸化现象是否得到抑制.结果 在样品中加入美伐他汀时,人神经上皮瘤细胞(SK-N-MC)神经细胞数降低情况改善.Western blot检测结果发现,美伐他汀作用24 h后,SK-N-MC神经细胞AMPK磷酸化.结论 美伐他汀可能通过提高AMPK活性,对抗Aβ导致的神经毒性,并进一步抑制蛋白质过磷酸化,发挥保护神经的作用.
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TRAIL联合美伐他汀增强对SWO-38细胞的抑瘤作用及其机制研究
目的 探讨肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)单独或联合美伐他汀对人胶质瘤细胞SWO-38增殖和凋亡的影响及其作用机制. 方法 人胶质瘤细胞SWO-38分别用人重组可溶性TRAIL蛋白(rsTRAIL)、美伐他汀及两者联用处理;MTT法检测细胞增殖情况;双染色流式细胞仪检测细胞凋亡情况;间接免疫荧光染色结合流式细胞技术检测细胞表面TRAIL R_1/DR_4和TRAIL R_2/DR_5分子表达;RT-PCR方法检测TRAIL R_1/DR_4和TRAIL R_2/DR_5 mRNA表达. 结果 rsTRAⅡ,和美伐他汀在单用或联用时均可抑制SWO-38细胞增殖,诱导其凋亡,并在一定范围内呈时间、剂量依赖性;联合用药组细胞增殖抑制率和凋亡率明显高于单用rsTRAIL或美伐他汀组,比较差异有统计学意义(P<0.05).美伐他汀单独或联合rsTRAIL作用于SWO-38细胞72 h后,死亡受体TRAIL R_1/DR_4和TRAIL R_2/DR_5在细胞表面的表达明显较对照组细胞增强,其mRNA表达水平亦相应增加,比较差异均有统计学意义(P<0.05). 结论 rsTRAIL与美伐他汀联合使用可增强对人胶质瘤细胞SWO-38的增殖抑制和凋亡诱导效应,其机制可能是美伐他汀增加SWO-38细胞TRAIL R_1/DR_4和TRAIL R_2/DR_5 mRNA表达、上调细胞表面TRAIL死亡受体从而增加其对rsTRAIL的敏感性.
关键词: 肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体 美伐他汀 神经胶质瘤 细胞增殖 细胞凋亡 -
顶空气相色谱法测定美伐他汀中有机溶剂残留量
目的 建立美伐他汀中有机残留溶剂的测定方法.方法 顶空气相色谱法.色谱条件:采用HB-5(30.0 m×0.32 mm×0.25 μm)硅胶键合毛细管柱;柱温:初始温度为40℃,保持5 min后,升至90℃,升温速率为2℃/min,保持0 min,升至160℃,升温速率为30℃/min,保持2 min;检测器:火焰离子化检测器;进样器温度:220℃;检测器温度:260℃;载气:氮气;流速:4 ml/min;分流比:1:10.结果 丙酮在15.8~79.0μg/ml、乙酸乙酯在18.0~90 μg/ml、甲苯在8.7~43.3 μg/ml范围内峰面积与浓度呈较好线性关系.平均回收率(n=9)分别为丙酮101.0%,相对标准偏差值(RSD)=1.6%;乙酸乙酯99.8%,RSD=1.0%.结论 本方法操作简便、结果准确,是控制美伐他汀中残留溶剂的可靠方法.
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他汀类药物的非调脂作用研究进展
他汀类(Statins)药物是一类有效减低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的调脂药物[1,2],主要包括辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀及阿伐他汀等,现已在临床广泛应用于血脂紊乱的治疗.其共同的作用机制是通过抑制3-羟-3-甲戊二酯辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制胆固醇合成.该抑制作用主要发生在肝脏(25%的胆固醇在肝脏中合成).随着实验和临床的研究发现,他汀类药物不仅具有调脂作用,还具有许多非调脂作用,因此进一步研究将开发其药理作用,并扩大其应用范围.本文将就近年来有关他汀类药物的新研究作一综述.