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卵巢癌原发病灶中分子标记物对化疗耐药性预测
卵巢癌是预后差的一种妇科恶性肿瘤[1],其主要原因是大部分卵巢癌患者确诊时已经是临床晚期,并且卵巢癌对化疗药物易产生耐药性.尽管上皮性卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后,并经过紫杉醇+铂类药物方案进行规范化疗,大部分的患者都能够得到完全缓解,但是仍有将近50％的晚期上皮性卵巢癌患者会出现复发,并且15％ ～ 20％的患者对以铂类为主的化疗方案产生耐药[2].因此,早期预测与发现上皮性卵巢癌不同个体化疗耐药性的趋势,为个体化治疗找到重要的依据,具有重要的临床意义.近年来,不少学者致力于研究于上皮性卵巢分子表达差异与化疗耐药性的相关分析.
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耐药性卵巢上皮性癌治疗进展
卵巢上皮性癌(卵巢癌)是常见的妇女生殖系统恶性肿瘤,其病死率居妇科恶性肿瘤之首.随着手术治疗的进步及化疗药物的开发,卵巢癌的治疗效果有了很大改善,但患者的5年生存率仍然很低.其重要原因就是化疗耐药性的产生.据报道,在首次化疗中,化疗反应率大约是80%,而当卵巢癌复发时,化疗反应率降低到20%[1].因此,逆转并治疗耐药性卵巢癌在提高卵巢癌治疗效果、改善患者预后方面具有极其重要的意义.
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乳腺癌患者血清GSN与ORM1差异表达与化疗耐药相关性初步研究
目的:通过检测局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗前后的血清凝溶胶蛋白前体(gelsolin,GSN)和α-1-酸性糖蛋白1前体(alpha-1-acid glycoprotein 1 precursor,ORM1)变化,从蛋白质组学的角度探索乳腺癌的化疗耐药机制并寻找一种能够评价乳腺癌化疗耐药性的血清蛋白标志.方法:选取烟台毓璜顶医院肿瘤内科2008-01-01-2010-01-01接受新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者共30例,根据化疗疗效分为敏感组和耐药组.耐药组6例,敏感组24例.留取化疗前后血清进行双向凝胶电泳,得到化疗前后在耐药组血清中特异表达的差异蛋白质点,应用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-TOF)技术对获得的差异蛋白质胶点进行质谱鉴定,得到耐药组的差异蛋白,应用蛋白质印迹法验证差异蛋白的变化趋势.结果:从耐药组血清中共筛选、鉴定出13个差异蛋白质,上调蛋白7个,下调蛋白6个.其中GSN化疗后下调,ORM1化疗后上调.应用蛋白质印迹法验证,结果显示这2个蛋白的变化与其在蛋白质组学中的表现一致.结论:乳腺癌耐药组患者化疗后血清GSN下调,ORM1上调,这2个蛋白可能与乳腺癌化疗耐药机制有关,可能作为评价乳腺癌化疗耐药性的血清标志.
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神经酰胺对人结肠癌Caco-2细胞中谷胱甘肽硫转移酶A1的影响
谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)是一组多功能Ⅱ相药物代谢酶,能够清除外源性的亲电子化合物,包括致癌物、氧化应激产物和化疗药物等.已有研究表明,GSTs的过表达与肿瘤细胞化疗耐药性的产生存在着密切的关系[1],某些肿瘤耐药细胞株内GSTs含量要比敏感株高出许多倍,肿瘤细胞可通过表达GSTs而保护自身免受化疗药物的损害,是机体防御机制的一种表现.
关键词： 谷胱甘肽硫转移酶A1 神经酰胺 Caco-2细胞 化疗耐药性 -
MTDH基因与乳腺癌的关系综述
乳腺癌是女性多发恶性肿瘤之一,而且乳腺癌的转移和复发常常是患者常见的死亡原因.21世纪美国科学家发现转移粘附基因MTDHI亦被称为AEG-1(astrocyte elevated gene-1)、3D3或LYRIC(L Ysine-RIch CEACAM1 coislated)是导致乳腺癌转移的"罪魁祸首"[1～4].许多研究证实MTDH基因既能促进乳腺癌的肺转移又能增强乳腺癌的化疗耐药性.
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卵巢癌化疗耐药的对策
手术和化疗的综合应用,是目前治疗中、晚期卵巢癌,尤其是上皮性卵巢癌的首选疗法.手术强调切除癌灶的彻底性;化疗要求正确使用有效方案和预防耐药的产生.卵巢癌化疗耐药性的问题是目前研究的热点.
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高迁移率族蛋白B1与肺癌研究进展
高迁移率族蛋白B1 (HMGB1) 是一种比较稳定的核内蛋白, 在很多生物进程中发挥着重要的作用.近年的研究显示, HMGB1信号通路的活化在肺癌形成、侵犯和转移当中发挥重要作用, 而阻碍HMGB1信号通路能抑制其病程进展, 减轻化学治疗 (化疗) 药物耐药作用, 对肺癌有潜在治疗价值.文章对HMGB1结构特征和生物学功能做一简要介绍, 综述了HMGB1与肺癌的形成、侵袭、转移和化疗药物耐药关系, 揭示了微小RNA调节HMGB1抑制肺癌发展机制, 以期为肺癌的发生过程及治疗提供新的思路.
关键词： 高迁移率族蛋白B1(HMGB1) 肺癌 miRNA 转移 化疗耐药性 -
DNA错配修复系统与卵巢癌的研究进展
错配修复(mismatch repair,MMR)能够修复DNA复制后的错配,防止非同源染色体重组,降低自发突变率,从而对维持基因组的稳定起重要作用.近来研究发现,MMR基因缺陷与人类肿瘤的发生、发展及治疗耐受密切相关.在卵巢癌中,MMR基因常有异常表达或缺陷,故深入研究MMR基因,有利于探究卵巢癌的发生机制,并为治疗提供新思路.
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上调 miR －200c 表达对人肝癌干细胞化疗耐药性的影响
目的：观察人肝癌干细胞中miR－200 c的表达改变对化疗药物敏感性的影响。方法利用流式细胞分选技术从MHCC97人肝癌细胞系中分离出肝癌干细胞。应用脂质体介导转染miR－200 c mimics到肝癌干细胞；采用实时荧光定量RT－PCR对转染miR－200 c mimics前后肝癌干细胞中miR－200c表达水平进行检测；通过噻唑蓝（MTT ）法检测miR－200 c对肝癌干细胞药物敏感性的影响。结果肝癌干细胞中miR－200 c的相对表达量为0．17±0．02，转染miR－200c mimics 后肝癌干细胞中miR－200c的相对表达量为1．24±0．28，转染前后比较差异有统计学意义（P＜0．05）。转染前5－氟尿嘧啶（5－Fu）和阿霉素（ADM）对肝癌干细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为22．74 mg／L和9．56 mg／L，转染miR －200 c mimics后5－Fu和 ADM对肝癌干细胞的IC50分别为126．3 mg／L和3．51 mg／L，转染前后比较差异均有统计学意义（P均＜0．05）。结论上调人肝癌干细胞中miR－200c的表达可以增强肝癌干细胞的化疗敏感性，具有逆转其化疗耐药的作用。
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5-氟尿嘧啶对人舌鳞癌Tca8113中肿瘤干细胞的富集作用
背景：肿瘤对于化疗药物具有耐药性，而耐药性产生又与肿瘤干细胞密切相关。因此，如何靶向杀伤肿瘤干细胞，将成为口腔鳞癌治疗的关键。目的：探讨5-氟尿嘧啶对舌鳞癌Tca8113肿瘤细胞生物学特性的影响。方法：利用CCK-8实验检测不同质量浓度5-氟尿嘧啶对Tca8113细胞活性的影响，筛选相对较好的药物质量浓度和作用时间进行后续实验，以不添加5-氟尿嘧啶为对照组，流式细胞仪检测细胞周期及肿瘤细胞中侧群细胞比例的变化，划痕实验检测肿瘤细胞迁移能力变化。结果与结论：CCK-8检测显示：5-氟尿嘧啶对舌鳞癌Tca8113细胞系细胞的活性抑制呈时间及药物浓度的正相关关系，50 mg/L 5-氟尿嘧啶作用48 h时，细胞活性抑制效果相对较好。流式细胞仪细胞周期检测显示：实验组G0/G1期细胞比例较对照组明显升高(P=0.01)，S期细胞较对照组下降(P=0.244)，实验组G2/M期细胞完全消失(P=0.00)。5-氟尿嘧啶处理后侧群细胞比例较处理前明显升高(P=0.00)。细胞划痕实验显示实验组划痕愈合能力较对照组增强。结果表明5-氟尿嘧啶药物筛选人舌鳞癌Tca8113细胞可以作为富集类肿瘤干细胞的方法之一。
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阿霉素诱导磷脂酰肌醇3'-激酶丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶FKHRL1通路对胃癌细胞化疗耐药性的影响
目的探讨阿霉素在胃癌细胞中诱导PI3'K/Akt/FKHRL1通路的激活,对胃癌细胞SGC-7901化疗效果的影响及两者的关系.方法 2004-01～2005-09武汉大学人民医院消化内科采用MTT比色法检测胃癌细胞的生存率,Western印迹法检测FKHRL1磷酸化表达水平,同时观察PI3'K/Akt抑制剂wortmannin对阿霉素诱导的上述变化的影响.结果阿霉素抑制胃癌细胞SGC-7901的生长,呈时间依赖性的诱导FKHRL1磷酸化.wortmannin可明显增强阿霉素的细胞生长抑制作用,同时下调阿霉素诱导的磷酸化FKHRL1表达.结论阿霉素可能是通过激活SGC-7901细胞的PI3′K/Akt通路,呈时间依赖性诱导FKHRL1磷酸化,从而影响胃癌细胞的化疗耐药性.wortmannin可以阻断PI3'K/Akt/FKHRL1通路而提高胃癌的化疗敏感性.
关键词： 胃肿瘤 阿霉素 磷脂酰肌醇3'-激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 化疗耐药性 -
上调miR-125b对肝癌Huh-7细胞系增殖及顺铂诱导凋亡的作用研究
目的 研究miR-125b在肝癌发生发展中的作用机制,及其表达对于肝细胞癌化疗耐受性的影响.方法 采用qPCR检测肝癌患者癌组织、癌旁组织、Huh-7细胞系(对照组)及转染miR-125b mimic的Huh-7细胞系(转染组)中miR-125b表达情况.采用流式细胞仪及MTT法检测对照组及转染组细胞周期及增殖情况.Western blot检测Huh-7细胞系转染后Mcl-1蛋白表达.设3组:对照组为正常培养细胞,miRNAcontrol组转染miRNA control,miR-125b mimic组转染miR-125b mimic.Western blot检测Mcl-1特异性siRNA阻断Mcl-1蛋白表达后,细胞凋亡相关蛋白caspase3的表达情况.设3组:对照组细胞正常培养;顺铂组加入顺铂,终浓度50 μg/mL培养;转染+顺铂组转染Mcl-1-siRNA,48 h后加入顺铂,终浓度50 μg/mL.结果 肝癌组织miR-125b表达较癌旁组织明显减低,为癌旁组织的(46.24±8.53)％,P＜0.05.miR-125b mimic转染Huh-7细胞后,转染组细胞G1/S比例较对照组明显增高(P ＜0.05);Mcl-1蛋白表达较对照及miRNAcontrol组下调(P＜0.05);转染+顺铂组中的Caspase3蛋白表达较对照组及顺铂组明显增高(P＜0.05).结论 上调miR-125b的表达可以抑制肝癌细胞增殖,抑制靶蛋白Mcl-1表达,促进顺铂诱导凋亡,具有抑癌基因的作用.
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肿瘤干细胞研究进展
干细胞是一群具有自我复制和向多种细胞分化能力的细胞.在一定条件下,它可以分化成多种功能细胞.在多种实体肿瘤中都存在少数具有干细胞特性即自我更新能力和多向分化潜能的细胞亚群,这种细胞亚群被称为肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC),其对肿瘤形成、复发、转移及化疗耐药性都有着重要影响.CSC假说不仅为研究肿瘤的发生发展和转移机制带来新的思路,在某种程度上还可能将颠覆肿瘤的传统治疗方法.
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miR-21通过调节PTEN及Wnt信号通路介导Huh7细胞对顺铂的耐药性
目的 探讨microRNAs(miRNAs)介导肝细胞癌(HCC)对顺铂的耐药机制.方法 采用miR-21 mimics及miR-21抑制剂来调节Huh7细胞miR-21表达量.人DKK 1与bpv(phen)分别是Wnt信号通路抑制剂及PTEN抑制剂.相关mRNA及蛋白水平采用RT-PCR及蛋白质免疫检测.结果 miR-21过表达将减弱顺铂(5和10 μg/mL)对Huh7细胞增殖的抑制作用.当Huh7细胞经miR-21 mimics处理后,Wnt4的mRNA及蛋白质表达均显著上升,且miR-21过表达可逆转DKK-1对Wnt4和细胞增殖的抑制作用.另外,miR-21过表达还上调了PTEN的mRNA及蛋白表达,并可提升经bpv(100和200nmol/L)抑制的Huh7细胞增殖速率.结论 miR-21在Huh7细胞对顺铂的耐药中发挥作用,且通过活化Wnt信号通路及PTEN调节Huh7细胞增殖.
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miR-130在恶性肿瘤中作用研究进展
微小RNA(miRNAs)是一组在转录后水平上调节基因表达的非编码RNA分子,通常结合到mRNA分子上导致靶mRNA降解或翻译抑制.microRNA-130 (miR-130)包括miR-130a和miR-130b.研究发现,miR-130在多种机制调控下,在一些肿瘤中发挥癌基因作用,而在另一些肿瘤中发挥抑癌作用,并且与多种肿瘤化疗耐药性有关.本文就miR-130在肿瘤中的作用做一综述.
关键词： microRNA-130 肿瘤 化疗耐药性 -
Hemin对Bel/Fu肝癌耐药细胞株HO-1、GST-π及化疗敏感性的影向
目的 评估氯化高铁血红素(Hemin)对肝癌耐药细胞株血红素加氧酶-1(Hene Oxygenase,HO-1)、谷胱甘肽-S-转移酶GST-π(Glutathione S-transferase,GST-π)的影响,探讨Hemin作用对GST-π调节化疗敏感性的可能机制.方法 不同浓度的Hemin作用于Bel/Fu肝癌化疗耐药细胞株,分别应用MTT、RT-PCR检测细胞株对化疗药物敏感性、HO-1与GST-π核酸水平表达量.结果 Hemin作用于Bel/Fu细胞诱导24小时后,化疗药物半数抑制浓度明显增加,HO-lmRNA表达明显增加(F=71.513,其中2umol/L组P=0.029,余均＜0.01),GST-πmRNA的表达量也显著增加(各P值均＜0.01),均呈剂量依赖趋势.结论 氯化高铁血红素Hemin在诱导HO-1表达的同时,通过影响GST-π的表达,使肝癌耐药细胞株的化疗敏感性降低;HO-1可作为逆转肿瘤多药耐药的潜在作用靶点.
关键词： 肝肿瘤细胞 谷胱甘肽-S-转移酶 血红素加氧酶-1 化疗耐药性 -
核糖核苷酸还原酶M2与恶性肿瘤的研究进展
核糖核苷酸还原酶M2 (RRM2)是脱氧核糖核酸(DNA)合成及修复过程中不可缺少的一种关键酶,是核糖核苷酸还原酶(RR)活性的主要调控元件.研究发现RRM2在多种恶性肿瘤中均过表达,本文就RRM2在恶性肿瘤中的表达及RRM2过表达与恶性肿瘤生存预后、增殖、转移、化疗耐药性之间关系的研究进展进行综述,旨在为临床恶性肿瘤的诊断、治疗、预后提供新的理论依据.
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阿霉素诱导PI3'K/Akt/FKHRL1通路激活与胃癌细胞化疗耐药性的关系
目的探讨阿霉素诱导胃癌细胞磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3'K)/Akt/FKHRL1通路的激活对胃癌细胞SGC-7901化疗效果的影响及二者的关系.方法阿霉素及PI3'K/Akt抑制剂Wortmannin分别作用于胃癌细胞SGC-7901,MTT比色法检测胃癌细胞的生存率,Western印迹法检测FKHRL1磷酸化表达水平.结果阿霉素抑制胃癌细胞SGC-7901的生长,呈时间依赖性诱导FKHRL1磷酸化.Wortmannin可明显增强阿霉素的细胞生长抑制作用,同时下调阿霉素诱导的磷酸化FKHRL1表达.结论阿霉素可能通过激活SGC-7901细胞的PI3'K/Akt通路诱导FKHRL1磷酸化,从而影响胃癌细胞的化疗耐药性.Wortmannin可以阻断PI3'K/Akt/FKHRL1通路而提高胃癌的化疗敏感性.
关键词： 胃肿瘤 阿霉素 磷脂酰肌醇3'-激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 化疗耐药性 -
非小细胞肺癌化疗药物耐药性及其与ERCC1、RRM1表达的相关性
目的 探讨原代培养非小细胞肺癌(NSCLC)细胞对化疗药物的耐药性,及其与非小细胞肺癌组织中ERCC1、RRM1基因表达的关系.方法 取手术切除的新鲜非小细胞肺癌组织标本,制备成活细胞浓度为(2～3)×105/ml的单细胞悬液,分别加入10倍血浆峰值药物浓度顺铂(CDDP)、吉西他滨(GEM)、培美曲塞、依托泊苷(VP-16).用MTT法检测经上述药物作用后肿瘤细胞活力及代谢活性的变化;同时取非小细胞肺癌组织制成石蜡切片,用免疫组化检测ERCC1、RRM1蛋白的表达.结果 (1)ERCC1和RRM1在80例NSCLC组织中的表达均高于癌旁组织,差异有统计学意义(P值均＜0.05).(2)ERCC1的阳性表达与顺铂的耐药性有统计学意义(P＜0.05);RRM1的阳性表达与吉西他滨的耐药性有统计学意义(P＜0.05).结论 ERCC1、RRM1蛋白可能成为NSCLC患者化疗耐药的预测因子,二者联合检测有助于NSCLC患者个体化治疗方案的选择.
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人胰腺癌干细胞化疗耐药性及其微小RNA-200c的表达
目的 检测人胰腺癌干细胞的化疗耐药性及微小RNA-200c(miR-200c)的表达.方法 应用流式细胞术(FACS)在人胰腺癌细胞株PANC-1中分选出CD24+ CD44+ ESA+细胞,通过NOD/SCID小鼠异种移植成瘤实验证实其肿瘤干细胞特性.噻唑蓝(MTT)法检测细胞对吉西他滨的敏感性,FACS技术检测细胞的抗凋亡能力.实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)法检测细胞中miR-200c的表达.结果 人胰腺癌细胞株PANC-1中分选出CD24+ CD44+ ESA+细胞(0.8％),异种移植成瘤实验证实其为肿瘤干细胞.吉西他滨对胰腺癌干细胞的半数抑制剂量(IC50)值为(19.15 ±1.53) μmol/L,明显高于对PANC-1细胞的IC50值(0.86 ±0.18) μmol/L (P ＜0.05).在1、10 μmol/L的吉西他滨作用后,胰腺癌干细胞的凋亡率[(0.69±0.09)％、(0.90±0.13)％]明显低于PANC-1细胞的凋亡率[(60.54±3.73)％、(91.76 ±5.07)％,P＜0.05].胰腺癌干细胞中miR-200c的相对表达值(0.15±0.01)显著低于PANC-1细胞中miR-200c的相对表达值(1.00±0.09,P＜0.05).结论 胰腺癌干细胞具有更强的化疗耐药性,miR-200c在胰腺癌干细胞中表达显著下调,可能参与了胰腺癌干细胞耐药的发生.
关键词： 胰腺癌 肿瘤干细胞 化疗耐药性 微小RNA-200c
