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胆汁淤积性肝病潜在治疗药物研究进展
胆汁淤积性肝损伤的发生伴随着胆汁酸稳态的失衡,蓄积的胆汁酸是肝损伤的直接诱因.胆汁酸转运蛋白与核受体通过调控胆汁酸水平维持机体胆汁酸稳态.从胆汁酸转运蛋白与核受体出发,系统介绍胆汁淤积性肝脏疾病治疗药物的新进展,为胆汁淤积性肝损伤的治疗药物研发提供参考.
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雌激素相关受体的生物学功能研究进展
雌激素相关受体是利用雌激素受体的保守结构域为探针,通过低严谨杂交技术筛选出来的一种新型核内转录因子,属于孤儿型核受体,在激素源性肿瘤、骨骼的形成、脂肪的分化、能量的代谢等方面有重要的生物学功能.本文就这些方面的研究进展进行综述.
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PPARs在酒精性脂肪肝病理机制中的研究进展
酒精性脂肪肝(AFL)是因摄入酒精过多所引起的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的5%,或者组织学上每单位面积有1/3以上的肝细胞发生脂变,目前国内外的发病率呈明显上升趋势.过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员,它能被脂肪酸和一些外源性的过氧化物酶体增殖剂(PP)激活,从而参与脂类代谢系统很多酶基因的调控.在饮用酒精过程中,PPARs在脂肪肝的发生和发展中起着十分重要的作用,它有可能成为防治AFL新的药物作用靶点.
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阻塞性胆汁淤积大鼠肝细胞MRP3与Lrh-1蛋白表达的关系
目的 通过建立梗阻性黄疸动物模型,在蛋白水平观察多耐药相关蛋白MRP3(multidrug resistance-associated protein3,MRP3)和接受体Lrh-1(1iver receptor homologue-1)表达变化并分析二者之间的关系.方法 胆总管结扎术法制备大鼠梗阻性黄疸模型,检测肝功能;提取大鼠肝细胞膜蛋白与核蛋白,测定提取液蛋白浓度;采用Western blot技术检测MRP3和Lrh-1蛋白表达.结果 梗阻性黄疸大鼠总胆红素、直接胆红素显著升高,白蛋白显著降低;与假手术对照组相比,梗阻性黄疸组大鼠肝细胞MRP3和Lrh-1蛋白表达明显升高(P值分别为0.027和0.046),差异有统计学意义.结论 MRP3表达上调可能与Lrh-1激活有关,Lrh-1蛋白可能对MRP3蛋白表达有正性调控作用.
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用选择性PPARγ调节剂预防和治疗癌症
美国Dartmouth医学院研究人员报告,过氧化物酶体活性增殖剂受体γ(PPARγ)是一种可调节与癌发生相关的许多基因表达的核受体和转录因子,是目前靶向预防和治疗癌症重要发展的新药.虽然在某些病例过量表达促进癌的发生,PPARγ表达不足是癌发生明显的危险因子.在实验模型中PPARγ配体抑制乳腺癌发生,并且导致人脂肪肉瘤细胞分化.用选择性雌激素受体调节剂概念类推的方法,对选择性PPARγ调节剂(SPARMs)进行设计,去掉其它不利影响保持针对特异基因和靶向组织的作用,在临床上将用于癌症的化学预防和化学治疗.TrendsMolMed2001,7(9):395-400以上3篇由黎彬摘译林文审校
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NF-κB对细胞色素P450调控作用机制研究进展
核因子-kappa B是一个重要的转录因子,调节包括细胞色素P450在内的许多基因的表达,并可影响细胞色素P450酶的催化活性.NF-κB的这种调节作用对体内药物代谢过程以及药物的疗效和安全性有显著影响.阐明NF-κB对细胞色素P450调控作用及机制,对指导临床安全用药具有重要意义.本文拟从直接调控、间接调控以及转录后调控三方面来综述NF-κB对细胞色素P450的表达和活性的影响作用,并阐述其可能的相关机制.
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药物代谢相关基因介导的中草药药物相互作用研究
中草药既是药物也可作为食品补充剂,其应用在国际上越来越广泛.中草药对细胞色素P450酶及其药物转运体的诱导和抑制是介导中草药-药物相互作用和产生药物临床毒副反应的主要机制.中草药能够通过影响药物代谢酶或转运体基因表达和功能改变其底物药物的血药浓度,可能导致临床上药物毒副反应或治疗失败的发生,产生有重要临床意义的中草药-药物相互作用.研究还发现,中草药对药物代谢酶和转运体的影响也受基因剂量控制,即符合基因剂量效应,因而具有遗传的个体差异.本文概述了近年来药物代谢相关基因介导的中草药-药物相互作用及药物基因组学临床研究的新进展.
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核受体对细胞色素P450的调控作用研究进展
核受体是一组配体依赖性转录因子超家族,与药物代谢过程中的基因表达调控密切相关,在机体的生长发育、新陈代谢、以及许多生理过程中发挥着重要作用,体内主要由组成型雄甾烷复体(CAR)、PXR、GR、AhR和PPAR几种核受体调控细胞色素P450基因表达介导药物代谢.本文综述了这几种核受体对细胞色素P450基因的调控作用,为药物-药物相互作用研究提供分子学机制.
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孕烷X受体生物特性及其在药物代谢中的作用研究进展
核受体孕烷X受体是一类生物体内广泛分布的激素和环境感受器,不仅可参与能量、胆固醇、胆汁酸等物质的代谢以及调节炎症反应,还可以调控Ⅰ相、Ⅱ相药物代谢酶和相关药物转运蛋白的表达而调节药物代谢,其作用对维持机体诸如细胞增殖分化、生长发育、新陈代谢、稳态维持等多种生理功能有重要意义.本文就孕烷X受体结构功能、生物学效应以及其对药物代谢酶和药物转运调节的作用等作一综述.
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雷公藤内酯醇对肝细胞色素P450的诱导及机制研究
目的 探索雷公藤内酯醇(triptolide,TP)对肝细胞中细胞色素P450(CYPs)的诱导及可能机制.方法 TP处理大鼠原代肝细胞或HepG2细胞后,采用实时定量PCR和Western blot等方法检测CYPs的表达水平变化,并结合特异性抑制剂或基因敲低的方法分析TP诱导CYPs的可能机制.结果 TP能够分别诱导大鼠CYP1A2、2C7、2C11、2C12、2D2、2E1和3A1的mRNA表达,50 nmol·L-1时诱导倍数分别为18.5、2.2、31.2、3.2、21.5、88.3、34.0;100 nmol·L-1时诱导倍数分别为20.3、4.6、29.6、23.1、61.1、83.0、38.5.HepG2细胞中人CYP1A1、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3 A4也被TP诱导.大鼠原代肝细胞内核受体PXR和CAR的活性被TP下调;TP可上调肝细胞内p53的蛋白水平,p53活性抑制后TP对部分CYPs的诱导作用受到抑制.结论 TP可在肝细胞水平诱导CYPs表达,该诱导作用可能不通过核受体,p53可能参与了TP对部分CYPs的诱导作用.
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药物代谢酶的个体发育及表观遗传调控
在个体发育过程中，药物代谢酶（drug metabolizing en-zyme，DME）的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为3类：第一类酶在妊娠前3个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后1～2年表达水平则明显降低。第二类酶在妊娠期表达水平稳定，出生后仅发生微小变化。第三类酶在胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后1～2年则明显升高。表观遗传调控是不涉及 DNA 序列改变的基因组修饰，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNAs 调控。在肝脏发育过程中，表观遗传机制对 DME发育表达发挥重要的调控作用。该综述全面回顾 DME 发育表达模式，揭示药物代谢与处置的潜在表观遗传调控机制，以明显提高儿童患者药物处置的预测能力，促进儿童患者合理、安全、有效用药。
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转录辅抑制因子RIP140在代谢组织中的作用及机制
核受体超家族在调节能量平衡过程中扮演重要角色.转录辅助调节因子通过募集一系列DNA或组蛋白结构修饰酶,调节核受体介导的靶基因转录.受体相互作用蛋白140(receptor-interacting protein 140, RIP140)是一种转录辅抑制因子,其与核受体结合后能够负向调节多种代谢组织中靶基因的转录,包括脂肪组织、肌肉组织以及肝脏等.基因沉默RIP140后,多种代谢途径相关基因表达上调,主要涉及糖酵解、甘油三酯合成、三羧酸循环、脂肪酸β氧化、线粒体电子传递以及氧化磷酸化等能量代谢过程.RIP140有望成为治疗代谢综合征的候选靶点.
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PPARβ/δ在炎症中的作用
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)是配体激活的转录因子,属于核受体超家族成员.PPARs有3种亚型,即PPARα(NR1C1)、PPARβ/δ(NUC1;NR1C2) 和PPARγ(NR1C3).大量研究表明PPARs广泛参与机体的脂质代谢、糖代谢、能量代谢、血压调节、细胞生长分化及生殖过程,并在炎症过程中发挥重要的作用.近年来,PPARβ/δ在炎症发生中的作用及其调控机制日益受到人们的关注,该文对PPARβ/δ在炎症发生中的作用作一综述.
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药物代谢性别差异及与核受体的关系
药物代谢存在着性别差异,性别差异如何影响药物代谢?机制如何?目前国内外均没有完整系统的结论.性别差异主要在于性激素的不同,雌二醇是雌激素的主要活性成份, 阐明雌二醇对肝细胞药物代谢相关基因的影响,可以解释性别差异导致药物代谢差别的原因,从而能提高妇女及肝病患者的用药安全性.该文重点阐述了雌激素对药物代谢酶的影响以及与核受体的联系.
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基于报告基因检测的PXR、FXR和LXRα激动剂高通量筛选模型的建立
目的：建立基于报告基因法的高通量筛选细胞模型,用来发现PXR、FXR和LXRα受体激动剂。方法利用Re-al-time定量PCR方法比较HEK293、HepG2和LS174T细胞中内源性核受体 PXR、FXR 和 LXRα的表达量,将 pSG5-hPXR 和 pGL3-XREM-CYP3A4、pEGFP-N3-hFXR 和 EcRE-TK-Luc、 pCMX-FLAG-hLXRα和 pGL3-XREM-CYP3A4等质粒分别共转染到工具细胞中,优化共转染比例,并考察阳性药与萤光素酶报告基因表达强度的量效关系、模型特异性和稳定性。结果①根据Real-time定量PCR结果,模型选用低表达PXR、FXR和LXRα的HEK293细胞作为工具细胞；②根据不同共转染比例对报告基因活性的结果,PXR、FXR和LXRα报告基因药物筛选模型的报告基因和过表达质粒比例,终分别选择1∶1、2∶1和2∶1；③模型中,报告基因活性均与相应阳性药物( PXR/Rif、FXR/CDCA和LXRα/T0901317)呈剂量依赖性增长；④仅 PXR 激动剂 Rif、FXR激动剂CDCA和LXRα激动剂T0901317可分别明显增加相应筛选模型的报告基因活性,分别重复5次试验后,计算得Z′值分别为0．58、0．66和0．63。结论该研究建立的PXR、FXR和LXRα激动剂高通量筛选模型,具有良好的特异性和稳定性,适用于对PXR、FXR和LXRα受体激动剂的筛选,进而开发以核受体作为药物靶点的药物。
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血吸虫核受体的研究进展
核受体在后生动物中作为一类重要的转录调控因子,在一系列重要的生化过程中发挥重要的作用,包括细胞分化和增殖.核受体含共有的蛋白结构,包含一个N端-A/B区,一个高度保守的 DBD,一个铰链区(D 区)和一个C-端 LBD区.到目前为止,寄生扁形动物中的核受体,只在曼氏血吸虫和日本血吸虫中有报道.本文对近年来血吸虫的核受体的研究成果做简要综述,以为今后更进一步的研究提供参考.
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胆汁酸转运蛋白和代谢酶在胆汁淤积中的作用机制
胆汁淤积是由于有毒的胆汁酸在肝内集聚,引起肝损伤终导致肝纤维化、肝硬化.胆汁淤积有多种内在保护机制,包括抑制肝脏对胆汁酸的重吸收和胆汁酸的从头合成.此外,I相和II相代谢酶将胆汁酸解毒诱导为亲水性的胆汁酸,然后通过外排转运系统将之排出体外.此过程中涉及到大量的肝细胞核受体和其他配体激活的转录因子的参与,如法尼酯X受体FXR,孕烷X受体PXR是主要的胆汁酸核受体,通过激活核受体调控代谢酶和转运蛋白的表达,来减少胆汁酸的合成和吸收、增加胆汁酸的外排.然而,内在适应性反应胆汁酸不能完全防止胆汁淤积.因此,额外的治疗策略通过激活核受体以提高肝防御有毒的胆汁酸,是治疗胆汁淤积的重要靶点.本文结合国内外文献,对参与调节胆汁酸代谢平衡的诸多代谢酶和蛋白转运体进行综述.
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过氧化物酶体增殖剂激活受体γ与急性胰腺炎
近年来,在急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)发病机制中,"白细胞过度激活学说"日益引起人们的重视,而细胞因子在白细胞过度激活以及由此导致的全身炎症反应综合征(systemtic inflammatory response syndrome,SIRS)中起着极为重要的作用.过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators activated receptor,PPAR)是广泛存在于组织细胞中的核受体,其中的PPARγ与多种细胞因子、粘附分子基因的转录和表达关系密切,并借此影响急、慢性炎症的发生发展.
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核受体在药物代谢中的作用
核受体是一种配体依赖性转录因子,在外源性物质和内源性物质的代谢中具有重要作用.本文主要对核受体的基本结构,特性、二聚化以及参与核受体转录活化的辅助因子,参与药物代谢的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相酶做简要介绍,重点综述了核受体在药物代谢中的作用,尤其是PXR和CAR两种核受体在药物代谢中的作用和机制.
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胎盘胆汁酸转运体及核受体与妊娠期肝内胆汁酸淤积症
妊娠期肝内胆汁酸淤积症(ICP)可由多种因素引起,如雌激素过高、遗传、免疫、环境等因素,但终结果均是胆汁酸在胎儿体循环增加了,而造成这一结果的原因可能是胎儿自身产生的胆汁酸不能有效通过胎盘转运体转运至母体代谢,也有可能是母体过多的胆汁酸经胎盘胆汁酸转运体转运至胎儿体循环,对胎儿造成不利影响.不管是哪种方式,胎盘胆汁酸转运体及其调控因子核受体在其中均起着关键作用.本文就胎盘胆汁酸转运体及其相关核受体与妊娠期肝内胆汁酸淤积的关系作一综述.
关键词： 胆汁酸转运体 核受体 妊娠期肝内胆汁淤积症
