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1,25-二羟维生素D的免疫调节和抗肿瘤作用
活性维生素D即1,25(OH)2-D3,参与机体钙、磷代谢与骨质钙化.近年来的研究发现,1,25(OH)2-D3对免疫系统也有广泛的作用,通过结合靶细胞内特异的核受体一维生素D受体(VDR)而产生免疫调节作用;与一些细胞因子联用对某些类型的白血病细胞有协同促分化作用.
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运动与过氧化物酶体增殖物激活受体研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是一类细胞核激素受体超家族成员,它是1990年Issemann等人在用一段定位于核受体高保守C区的cDNA序列作探针筛选肝cDNA文库时获得的[1].
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核受体在肥胖相关代谢性疾病中的作用及其运动调控
核受体是一类配体(包括脂肪酸、类固醇类、类维生素A、甲状腺素等)依赖性的转录因子家族.根据配体结合、DNA结合以及二聚化能力的不同,可将核受体分为四大类:类固醇类受体、RXR异质二聚体类、同源二聚体孤核受体和单核孤核受体[1].其中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)、肝脏X受体(liver X receptors,LXRs)、法尼脂X受体(farnesoid X receptors,FXRs)、类维生素A孤核受体(retinoid-related orphan receptors,RORs)等是目前研究较为深入的核受体家族成员.激活这些受体,尤其是PPARs、LXRs,可维持代谢稳态[2].
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雄激素受体的分子生物学研究及其对运动科学的启示
雄激素的各种生理作用是由其靶细胞内受体(核受体)介导的,该受体即为雄激素受体(androgen receptor,AR),属于配体依赖的转录因子超家族,这一家族还包括其它类固醇激素(雄、雌、孕激素,糖、盐皮质激素,维生素D3)受体,甲状腺激素受体和维甲酸受体以及一些未知其配体的孤儿受体[1].一般认为细胞内仅有一种雄激素受体,睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)均是其有效配基,即"两配基一受体"学说[2].
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影响尿苷二磷酸葡醛酸转移酶活性的研究进展
尿甘二磷酸葡醛酸转移酶是重要的Ⅱ相代谢酶,尿甘二磷酸葡醛酸转移酶的活性对药物代谢和药物疗效具有重要影响.本文就影响尿甘二磷酸葡醛酸转移酶活性的主要因素年龄、激素水平、底物、疾病状态、遗传多态性以及基因表达调控作一综述.
关键词： 尿甘二磷酸葡醛酸转移酶 核受体 基因表达 -
有机阴离子转运多肽1B3的研究进展
有机阴离子转运多肽1B3 (organic anion transporting polypeptide 1B3,OATP1B3)属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,主要负责将内、外源物质转运至肝细胞代谢.OATP1B3是肝脏特异性转运体,通常局限性地分布于肝细胞窦状隙侧肝细胞膜上,近期研究发现在前列腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤组织和细胞中也存在着高表达.溶质转运体1B3 (SLCO1B3)具有明显的基因多态性,334T＞G和699G＞A单体型可明显影响OATP1 B3的转运活性,从而介导药物-药物相互作用的发生,导致临床用药的个体差异.此外,OATP1 B3可通过作用于孕烷X受体(pregnaneX receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)等核受体配体的转运,影响体内PXR和CAR的转录活性,从而调控药物代谢酶如细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的表达.本文将对OATP1B3近年来的研究进展进行综述.
关键词： 有机阴离子转运多肽1B3 癌症 基因多态性 药物-药物相互作用 核受体 -
核受体对药物代谢酶和转运体的调控
PXR、CAR和PPAR是核受体家族的重要成员,体内分布广泛,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,影响药物在体内的处置.肿瘤多药耐药是导致癌症治疗失败的主要原因,核受体对药物代谢过程产生的影响可能使其成为逆转肿瘤多药耐药的新药作用靶点.本文主要介绍了核受体家族主要成员PXR、CAR和PPAR的研究进展,阐述其转录激活机制以及其对药物代谢酶及转运体的调控,为临床合理用药、克服肿瘤多药耐药的研究等提供参考.
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斑马鱼在药物代谢中的研究进展
斑马鱼作为模式生物已经被广泛地用于药物研发的各个过程中.斑马鱼中有细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)、尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶(uridine 5’-diphospho-glucuronosyltrans ferase,UGT)等多种药物代谢酶和核受体如孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)、芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)等的表达.本文综述了斑马鱼中主要的药物代谢酶和核受体的表达情况,以及在药物等外源物代谢研究中的进展.
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孕烷X受体及组成性雄甾烷受体的研究新进展
孕烷受体(pregnane X receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptor,NR)亚家族的重要成员;为配体活化的转录因子,能调控大量的靶基因.本文主要对其基本结构、机制及参与转录活化的辅助因子作简要介绍,重点讲述了它们在调节药物代谢与转运、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的意义.通过对PXR及CAR的研究,可以有效预测和防止药物相互作用；为寻找疾病治疗新靶标提供方向.
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优降宁对CYP3A4/3A7基因启动子和增强子区组蛋白甲基化修饰及其转录的影响
观察优降宁(pargyline)对细胞色素P450 3A (cytochrome P450 3A,CYP3A)亚型CYP3A4/3A7启动子及增强子区组蛋白甲基化修饰及其基因转录的影响.原代分离培养人胎肝细胞,分为空白对照组、溶媒组、优降宁低、中、高(0.6、1.2、2.4 mmol·L-1)浓度组,HepG2细胞用0.03、0.3、3 mmol·L-1优降宁处理48 h,观察组蛋白甲基化修饰对CYP3A4/3A7基因表达的影响;3 mmol·L-1优降宁处理组与对照组的HepG2细胞进行染色质免疫共沉淀,选取特异CYP3A4/3A7启动子、增强子区位点设计引物进行实时定量PCR,H3K4me2富集以input百分比表示观察富集的改变.结果表明,优降宁能促进人原代胎肝细胞、HepG2细胞增殖生长,与溶媒对照组相比,优降宁(1.2、2.4 mmol·L-1)显著升高人原代胎肝细胞CYP3A7表达水平,且优降宁(3 mmol·L-1)显著升高HepG2细胞CYP3A4/3A7表达水平(P＜ 0.001);CYP3A4近端启动子区(-362～+53)和增强子区(-7 836～-6 093)的肝细胞核因子4A (hepatocyte nuclear factors 4A,HNF4A)结合位点及CYP3A7启动子区(-163～+103)和增强子区(-4 054～-3 421,-6 265～-6 247)的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合位点与对照组相比,处理组均表现为H3K4me2高度修饰(P＜0.01,P＜0.001).提示优降宁诱导CYP3A4/3A7启动子及增强子区HNF4A、GR结合位点H3K4me2高度富集激活CYP3A4/3A7基因转录.
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微小RNA对核受体调控药物代谢酶和转运体的研究现状
核受体(NRs)是一类配体依赖性转录因子超家族,通过内源性或外源性配体物质激活调控靶基因的转录.核受体在药物代谢酶和转运体的转录调控中发挥着重要的作用.微小RNA (MicroRNA)是一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,其对核受体表达的改变可影响药物代谢酶和转运体的表达,进而影响药效、药物不良反应和药物相互作用.本文系统地综述micmRNA对几种重要核受体调控药物代谢酶和转运体的影响.
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核受体调控中药-药物相互作用的研究现状
核受体在化学药的体内代谢和药物-药物相互作用中具有重要的调控功能,而中药(TCM)具有与化学药相似的体内代谢过程,也主要经过Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶的催化代谢.很多中药可通过核受体影响药物的作用靶点或药物代谢酶和转运体的功能,改变药物的药效学和药代动力学,进而导致中药-药物相互作用的发生.本文总结了核受体参与调控中药代谢以及中药-药物相互作用的研究进展,旨在为临床合理使用中药提供理论依据.
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核受体无尾蛋白调控成年神经发生的研究进展
核受体无尾蛋白(Tlx)属于核受体家族中的孤儿受体,特异表达在成年哺乳动物大脑神经发生区域侧脑室下层和海马齿状回.Tlx主要作为一种转录因子调控神经干细胞增殖与分化相关基因的表达,维持成体神经于细胞的自我更新和未分化状态,是成体神经干细胞重要的标志物之一.本文就核受体Tlx调控成年神经发生过程的研究进展做一综述.
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细胞色素P450的基因多态性与药物代谢
细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)是重要的药物代谢酶,参与催化多种内源和外源化合物,特别是多种临床药物的生物转化.CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性,使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异.核受体是配体依赖性转录因子超家族,与药物代谢过程中的基因表达调控密切相关,被外源物质活化后诱导或抑制CYP基因的表达.现综述CYP与药物代谢、CYP的基因多态性、CYP表达的诱导机制、核受体及其配体诱导CYP表达及近年研究CYP450的各种实验方法.
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吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学及其机制
目的：探讨吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学特点及可能的机制。方法将雌性裸鼠于12 h明暗周期中适应性饲养2周后，于右腋皮下接种HCC827细胞，制备荷瘤裸鼠模型。2周后将造模成功的裸鼠随机分为2组，分别在8：00或20：00 ig给予吉非替尼1 mg·kg-1，给药后选取10个时间点取血，检测血药浓度，应用WinNonlin 6.3计算药动学参数。将造模后未给药的裸鼠于8：00，12：00，16：00，20：00，24：00及次日4：00处死取肝组织，用实时荧光定量PCR技术检测细胞色素P-4503a11（Cyp3a11）与Cyp3a13基因的mRNA水平，以及调控其诱导表达的核受体孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）mRNA水平。结果荷瘤裸鼠8：00给药组的药时曲线下面积（AUC）和平均滞留时间（MRT）均高于20：00给药组（P<0.05）；8：00给药组的清除率（Clz/F）低于20：00给药组（P<0.05）。荷瘤裸鼠Cyp3a11与Cyp3a13 mRNA水平在20：00表达高；PXR与CAR mRNA水平的变化与Cyp3a11和Cyp3a13 mRNA基本一致。结论吉非替尼在荷瘤裸鼠体内的药动学过程具有一定的昼夜节律，可能与CYP3A及调控基因的时辰性表达有关。
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阿尔茨海默病转基因小鼠肝内核受体和细胞色素氧化酶基因转录谱变化
目的 探讨阿尔茨海默病(AD)病变与肝Ⅰ相药酶基因表达的相关性,为早期和长期药物干预AD病程提供实验参考.方法 制备B6.129-PS1 M146V/APPSwe/TauP301L三重转基因AD模型小鼠(3×Tg AD小鼠)及同系非转基因正常小鼠(NTg小鼠)肝组织总RNA和总蛋白质样品,逆转录PCR/实时荧光定量PCR技术检测肝核因子4(HNF4)等7种核受体和细胞色素氧化酶P4501a2(Cyp1a2)等7种CYP基因mRNA相对表达量,比较基因转录谱差异;Western蛋白印迹法检测技术检测差异显著的目的基因蛋白质水平.结果 与NTg小鼠相比,3×Tg AD小鼠HNF4、雌激素受体(ERα)及组成型雄甾烷受体均下调近66％(P＜0.01),孕烷X受体和芳香烃受体分别上调1.84和1.64倍(P＜0.05),糖皮质激素受体及受氧化应激激活的核因子E2相关因子未见显著变化;主要药物代谢酶Cyp2b10及Cyp2a5 mRNA分别降低至正常小鼠水平的3％(即下降97％,P＜0.01)和30％(P＜0.05),Cyp2e1、Cyp2j9、Cyp3a11基因的转录水平则分别上调了2.26倍、2.42倍和3.66倍(P＜0.05);Cyp1a2和Cyp2d22基因转录在两种小鼠中无明显差异.Western蛋白印迹分析证实,3×Tg AD小鼠ERα和CYP2a5明显下降(P＜0.05)而Cyp3a11表达则明显上升(P＜0.05),蛋白质表达变化的趋势与其相应mRNA水平改变一致.结论 3×Tg AD小鼠肝内核受体基因及CYP酶基因转录谱发生显著改变,提示AD病变可能干扰机体肝代谢功能,对机体内源性及外源性化合物生物转运产生影响.
关键词： 阿尔茨海默病 3×Tg AD模型小鼠 核受体 细胞色素氧化酶 基因转录 -
植物化学物诱导肿瘤细胞自噬性死亡及对核受体调节作用研究进展
自噬性细胞死亡是一种非依赖性细胞程序性死亡.核受体可以调控下游基因的转录和翻译,影响自噬相关基因的表达,调节肿瘤细胞的自噬.目前研究发现,一些植物化学物,如异硫氰酸盐、黄酮类化合物、皂苷、植物雌激素、蒽醌类和生物碱等,可诱导特定的肿瘤细胞自噬性死亡.异硫氰酸盐、黄酮类化合物和植物雌激素等植物化学物与核受体结合可使核受体活化.除此之外,一些通过核受体发挥抗肿瘤作用的药物如他莫昔芬、15-脱氧Δ12,14-前列腺素J2、维生素D类似物EB1089、倍半萜烯紫杉醇类似物AGS 115和EFDAC也可以诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡.上述研究为了解植物化学物、核受体和自噬三者之间的联系提供了线索.
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通过多药耐药基因1逆转肿瘤多药耐药的核受体和表观遗传学调控浅析
由多药耐药基因l(multidrug resistance gene-1,MDR-1)编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过表达是肿瘤细胞产生多药耐药的主要机制.然而,肿瘤细胞通过何种途径获得高水平的P-gp尚不完全清楚.越来越多的研究显示核受体,尤其是孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR),在其中发挥了作用.大量研究显示化疗药物通过激活PXR而增强P-gP的表达.基因敲除或药物抑制PXR削弱药物诱导的MDR1过表达,这提示核受体可能成为逆转多药耐药的一个有效靶点.近期,有研究显示核受体的转录调控活性受表观遗传修饰中一类重要酶甲基化酶的影响.与此同时,尽管机制尚不完全清楚,其他的表观遗传修饰如启动子甲基化、组蛋白去乙酰化以及microRNAs调控等也被发现参与MDR1启动子的活化.在这篇综述中,我们概述了P-gp表达调控相关的近期研究,尤其是核受体和表观遗传学调控,希望为逆转或预防肿瘤治疗中的多药耐药提供参考和选择.
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BAP-SRC-1融合蛋白的表达及其在药物代谢酶调控研究中的应用
目的获得活性表达的细菌碱性磷酸酶(bacterial alkaline phosphatase,BAP)基因和人甾体受体辅活化因子-1(stero1d receptor coactivator-1,SRC-1)的融合蛋白,应用于辅活化因子与核受体的结合研究.方法从Escherichia coli JM83基因组和人肝总RNA中分别扩增获得BAP基因和SRC-1的186个氨基酸对应的基因序列(简称SRC186).用重组技术,构建BAP-SRC186-pET28a融合基因表达载体,在Escherichia coli Rosetta(DE3)中,以IPTG低温诱导表达.以对硝基苯磷酸盐(p-nitrophenyl-phos-phate,PNPP)为底物进行活性测定.活性表达的BAP-SRC186融合蛋白被应用于辅活化因子与核受体的结合研究.结果获得可溶性融合蛋白BAP-SRC186.该融合蛋白的BAP比活为(0.176±0.013 4)μmol·min-1·mg(pro).在利福平存在的情况下,BAP-SRC186能与孕烷X受体配体结合域(pregnane X receptor ligand binding domain,PXRLBD)发生利福平剂量依赖性的相互作用,作用强度通过BAP的显色反应可方便地检测.结论 BAP融合蛋白与核受体的结合研究为药物代谢酶调控的体外研究开辟了新的思路.
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基于细胞色素P450 3A和P-糖蛋白调节交叠性评述药物相互作用及相关机制
目的 系统的梳理和综述基于细胞色素P450 3A和P-糖蛋白的调节交叠性引发的药物相互作用及机制的相关研究,为此方面的深入研究工作提供参考.方法 以国内外研究文献为基础,对资料进行分析、归纳和总结.结果与结论 细胞色素P450 3A是一类重要的药物代谢酶亚族；P-糖蛋白是ATP结合盒类外排转运载体超家族的重要成员.发现细胞色素P450 3A和P-糖蛋白二者调控具有交叠性是近年来药物代谢动力学领域较有突破性的研究成果,核受体调控途径可能是产生调节交叠性的重要原因之一. 因此,诠释细胞色素P450 3A和P-糖蛋白调节交叠性的分子机制对新药研发、药物靶标寻找和临床合理用药具有十分重要的意义.
关键词： 细胞色素P450 3A P-糖蛋白 调节交叠性 核受体 药物相互作用
