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葛花解酒涤脂汤对酒精性脂肪肝小鼠肝脏核受体PXR,CAR表达的影响
目的:探讨葛花解酒涤脂汤对小鼠酒精性脂肪肝(AFLD)的干预作用及对肝组织孕烷受体(PXR),组成性雄甾烷受体(CAR)表达的影响.方法:将29只雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常组,模型组,葛花解酒涤脂汤高、低剂量组.采用美国国立卫生研究院酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)方法制备AFLD小鼠模型,经鉴定成功后,分别灌胃给予高、低剂量葛花解酒涤脂汤(4.9,2.45 g·kg-1·d-1).9d后处死小鼠,收集血清及肝组织样本.酶联免疫吸附法检测血清中游离胆固醇(FCHOL)及甘油三酯(TG)水平,苏木素伊红(HE)染色检测肝组织损伤情况;实时荧光定量PCR及蛋白免疫印迹法(Westernblot)分析肝组织PXR,CAR mRNA和蛋白表达,及其调控的细胞色素P450氧化酶(CYP3A 11,CYP3A25,CYP2B9,CYP2B10)基因表达水平.结果:与模型组比较,葛花解酒涤脂汤组小鼠肝脏脂肪变性显著减轻,并呈剂量依赖性.与模型组和空白组比较,葛花解酒涤脂汤组可显著上调PXR,CYP3A25表达水平(P＜0.01),明显增加CAR mRNA水平(P＜0.05).与正常组比较,模型组血清游离胆固醇及甘油三酯水平水平显著增加(P＜0.01).结论:葛花解酒涤脂汤能够显著改善小鼠AFLD,其作用机制可能与肝脏PXR及其调控基因CYP3A25表达的活化有关.
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孕烷X受体及组成性雄甾烷受体的研究新进展
孕烷受体(pregnane X receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptor,NR)亚家族的重要成员;为配体活化的转录因子,能调控大量的靶基因.本文主要对其基本结构、机制及参与转录活化的辅助因子作简要介绍,重点讲述了它们在调节药物代谢与转运、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的意义.通过对PXR及CAR的研究,可以有效预测和防止药物相互作用；为寻找疾病治疗新靶标提供方向.
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孕烷受体与药物代谢酶及药物转运蛋白相关性的研究进展
孕烷受体(PXR)是核受体亚家族的成员之一,其对多种体内药物处置的相关基因起重要的调节作用.诸多药物可通过PXR调节代谢酶与药物转运体的表达,影响其他药物的体内过程.PXR已成为药理学、生理学等研究的热点.本文对其对代谢酶和转运体的调节及其重要作用等研究进展作一综述.
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孕烷受体的研究进展
孕烷受体(PXR)是核受体亚家族的成员之一,PXR在机体适应外界环境、抵抗有毒物质侵袭中起重要作用,PXR能被多种处方药、中草药等亲脂性物质激活,调节下游靶基因的表达,PXR在药物代谢酶和转运体的调节中起重要作用,PXR在维持胆汁酸内环境的稳态、保护机体免受毒性胆汁酸的损害起关键作用.由于许多种处方药均可激活PXR,因此在多药联用时,可能产生药物相互作用.已建立测定PXR活性的方法,这对预测和防止药物相互作用有重要意义.
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自拟葛花解酒涤脂汤对酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂肪沉积及PXR表达的影响
目的 了解自拟葛花解酒涤脂汤对酒精性脂肪肝(AFLD)小鼠肝脏脂肪沉积的影响,并观察其对肝组织孕烷受体(PXR)及其调控靶基因CYP3A11、CYP3A25蛋白及mRNA表达的影响.方法 将29只雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常组(5只),模型组(8只),高剂量干预组(8只)、低剂量干预组(8只).采用美国国立卫生研究院酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)方法制备AFLD小鼠模型,分别灌胃给予高、低剂量葛花解酒涤脂汤水煎剂干预,连续9 d.采用酶联免疫吸附法检测血清中谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)水平,组织病理学油红O染色检测肝脏脂肪沉积情况;实时荧光定量PCR及免疫组织化学方法分别检测PXR、CYP3A11、CYP3A25 mRNA及PXR蛋白的表达.结果 与模型组比较,干预组小鼠肝脏脂肪沉积显著减轻,呈剂量依赖性,具有比模型组和正常组显著增加的PXR、CYP3A25表达水平(P < 0.01);模型组小鼠血清ALT水平显著增加(P < 0.01),其余各组相似;各组CYP3A11mRNA转录水平差异无显著性(P ≥ 0.05).结论 自拟葛花解酒涤脂汤对实验小鼠AFLD具有明显的治疗作用,可能与促进PXR及其靶基因CYP3A25表达有关.
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汉族和维吾尔族低出生体重儿脐血中孕烷受体检测及分析
目的 探讨汉族和维吾尔族正常出生体重儿及低出生体重儿孕烷受体(PXR)水平及相关性.方法 收集2014年1-10月乌鲁木齐市妇幼保健院和自治区人民医院的汉、维吾尔族正常和低出生体重新生儿脐带血,采用酶联免疫法检测孕烷受体水平.结果 汉、维吾尔族低出生体重儿脐血中PXR水平均高于正常出生体重组,且维吾尔族低出生体重儿与正常出生体重儿PXR水平差异有统计学意义(P＜0.05);汉族正常体重儿和低出生体重儿PXR水平均高于维吾尔族,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 孕烷受体水平高低与汉、维吾尔族新生儿出生体重有一定关联,但其机制需要进一步探讨.
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降血糖药物对细胞色素P 450 3A 4的转录调节作用
观察几种降血糖药物是否能通过活化孕烷X受体(PXR)诱导细胞色素P 450 3A 4(CYP 3A 4)的转录表达.在人肝肿瘤细胞株HepG2细胞中,用瞬时共转染报告基因实验进行几种降血糖中药提取物在不同浓度和不同处理时间下对PXR介导的CYP 3A 4的转录调节作用研究.筛选出五味子、牛蒡子、桔络3种中药提取物以及非磺脲类促胰岛素降糖药米格列奈分别作用于HepG2细胞24 h后,均能诱导PXR介导的CYP3A 4基因的转录表达,诱导能力随浓度增强,而其他待测药物无类似作用.在不同处理时间的研究中,五味子、牛蒡子、桔络以及米格列奈均能在12 h～36 h内增强CYP 3A 4的转录表达,诱导能力随时间延长呈增强趋势.
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孕烷受体基因rs6785049、rs2276707和rs3814055多态性与胆石症遗传易感性的相关性研究
目的 有研究显示孕烷受体(pregane X receptor,PXR)的表达与胆结石形成有关.文中研究汉族人群中PXR基因和胆石症(cholesterol gallstone disease,CGD)遗传易感性的关联,探讨核受体PXR基因单核苷酸多态性与遗传易感性的关系.方法 采用病例-对照的分子流行病学方法,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性的方法(PCR-RFLP)对178例CGD患者和112例正常对照组中PXR基因3个多态性位点进行基因分型,分析2组基因型频率及等位基因频率,并比较不同基因型与胆结石发病危险的关系.结果 rs6785049多态性位点中GA+AA基因型在CGD中的频率(83.7%)明显高于对照组(65.2%).rs3814055、rs2276707多态性在胆结石和对照人群的分布无显著差异.结论 PXR基因多态位点rs6785049变异增加了胆结石患病危险性.
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甘草水煎液对α-萘异硫氰酸酯诱导的肝内胆汁淤积性损伤的防治及其机理研究
目的:探讨甘草水煎液对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)所致肝内胆汁淤积症(IC)模型小鼠肝损伤的防治作用.方法:雌性C57 BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、甘草低剂量组(1.13 g·kg-1·d-1)、甘草中剂量组(2.25 g·kg-1· d-1)及甘草高剂量组(4.50g·kg-1 ·d-1),连续给药10 d,检测总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(ALP)水平,HE染色观察肝脏病理,用LC-MS/MS测定血浆胆汁酸含量,RT-PCR检测孕烷受体、细胞色素P450 3A11、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1和胆酸盐外排泵.结果:与模型组相比,甘草低、中剂量组ALT、AST和ALP有下降趋势;甘草高剂量组ALT、AST和ALP水平明显降低(P＜0.05);与模型组比较,血浆CA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少32.2％、55.1％和84.4％;血浆CDCA浓度在高剂量减少45.8％;血浆DCA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少49.1％、52.5％和67.1％;血浆LCA浓度在甘草低、中、高剂量分别减少59.5％、59.5％和56.7％.甘草水煎液可增加孕烷受体、细胞色素P450 3A11、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1和胆酸盐外排泵的mRNA转录(P＜0.05),并呈剂量依赖性.结论:甘草水煎液可促进胆汁酸代谢和排泌,减轻胆汁酸负荷,对IC肝损伤起防治作用.
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人类孕烷受体遗传变异对遗传药理学和药物代谢的影响
CYP3A4和多药耐药相关基因(MDR1)等在药物清除和处置中起重要调节作用,孕烷受体(PXR)通过调节上述基因间接影响药物诱导反应.因此,PXR的基因变异会对临床药物-药物相互作用产生极其重要的影响.本文将对目前已经发现的PXR基因变异及突变导致的功能影响作一综述.同时,因为可变剪接在个体差异和组织特异性表达中起着不可或缺的作用,本文将一并讲述.全面考虑PXR的基因突变和mRNAs 可变剪接终将有助于评价药物联合运用合理性和推测药物治疗效应.
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白藜芦醇通过拮抗hPXR对P-gp的影响
目的 研究白藜芦醇通过拮抗hPXR对P-gp基因(MDR1)、蛋白表达及活性的影响.方法 在LS174T细胞中,采用瞬时共转染报告基因实验研究白藜芦醇对PXR介导的MDR1的转录调节作用,并进一步应用Real-Time定量PCR和Western blot方法检测白藜芦醇作用24 h后对利福平诱导的P-gp基因和蛋白变化的影响,罗丹明转运实验考察P-gp活性的变化.结果 双荧光素酶报告基因检测结果显示,25和50 μmol·L-1白藜芦醇可通过拮抗PXR将利福平对MDR1的诱导作用由4.70倍分别降至1.76倍和0.69倍(P<0.01),在过表达hPXR的LS174T细胞中,50 μmol·L-1白藜芦醇可以将利福平诱导的MDR1 mRNA水平由1.8倍降至1.3倍(P<0.05),Western blot结果表明白藜芦醇也可降低利福平诱导的P-gp表达.此外,罗丹明转运实验显示,25和50 μmol·L-1白藜芦醇可以将利福平抑制的累积量由77.7%升至91.7%和95.1%(P<0.05),表明白藜芦醇可降低利福平诱导的P-gp活性.结论 白藜芦醇可以通过拮抗PXR而影响P-gp的基因、蛋白表达及活性.
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五味子与其他药物相互作用机制的研究进展
五味子主要成分为五味子乙素、五味子酯甲、五味子甲素、五味子酯乙、五味子醇乙等,可通过影响CYP 450、P-糖蛋白(p-gp)、孕烷X受体(PXR)、核因子相关因子(Nrf2)、多药耐药相关蛋白(MRP1)等来改变其他药物的吸收和代谢等过程.本文对五味子的化学成分以及和其他药物相互作用的机制进行了综述.
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小细胞肺癌化疗前后PXR和MDR1在外周血单个核细胞中的表达及意义
目的:研究孕烷受体(PXR)蛋白及多药耐药基因(MDR1)蛋白在小细胞肺癌化疗前后外周血单个核细胞(PBMCs)中的表达,探讨两者的相关性及其临床意义.方法:选取43例小细胞肺癌患者为实验组,20例健康人群为对照组,采用液基薄层离心涂片法分离PBMCs,SP免疫组织化学化方法检测PBMCs中PXR及MDR1的蛋白表达水平,并比较小细胞肺癌患者化疗前后PBMCs中PXR及MDR1的表达变化.结果:化疗前小细胞肺癌患者PXR、MDR1的蛋白表达与对照组相比,差异无统计学意义(P＞0.05).化疗后小细胞肺癌患者PXR和MDR1的蛋白表达较化疗前增加,且两者的表达差异均具有显著性意义.化疗前后小细胞肺癌患者PBMCs中PXR和MDR1的表达均呈正相关.结论:PBMCs中PXR、MDR1的表达与小细胞肺癌耐药相关,外周血PXR高表达可能是诱导化疗相关的MDR1表达升高的原因,外周血的检测可为早期判断小细胞肺癌临床耐药提供一种更为简单易行的方法.
