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盐酸二甲双胍缓释微丸的制备及体外释放度考察
目的:制备盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,MH)缓释微丸,并考察其体外释药行为.方法:通过离心造粒法制得MH微丸,以乙基纤维素水分散体(Surelease),丙烯酸树脂水分散体(EudragitNE30D,RS30D)作为膜控释包衣材料,通过流化床包衣制备MH缓释微丸,并考察不同包衣材料、包衣增重、固化时间、释放介质对释放度的影响.结果:离心造粒制得微丸圆整度好,有一定强度,适合包衣,Surelease 包衣增重11％时所得的缓释微丸在12h具有明显的缓释效果,不受释放介质的影响,为零级释放,且12h释放可以达到85％以上.释放机制主要是通过无孔膜扩散作用.结论:通过离心造粒并用Surelease包衣的MH缓释微丸缓释效果明显,且为零级释放.
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包衣技术在盐酸二甲双胍缓释片制备中的应用
目的:研究3种不同包衣技术对盐酸二甲双胍缓释片体外释药的影响.方法:在固定片芯处方的基础上,分别采用压制包衣技术、有机溶剂包衣技术和水性包衣技术,结合骨架缓释技术,对体外释放12h的盐酸二甲双胍缓释片进行研究.结果:采用水性包衣技术结合骨架缓释技术,盐酸二甲双胍的体外释放可达12h 以上.结论:可采用水性包衣技术结合骨架缓释技术制备水溶性极强的药物的缓释片,药物在体外释放时,通过包衣膜的机制主要以扩散机制为主.
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复方格列本脲片的试制
目的:制备复方格列本脲片.方法:用正交实验设计方法对处方工艺进行筛选与优化,并通过加速试验考察片剂稳定性.结果:以优选处方工艺制备的3批样品质量稳定.结论:该处方工艺合理,所得产品质量稳定.
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HPLC法测定人血浆中盐酸二甲双胍的浓度及其在药动学研究中的应用
目的:建立了人血浆中盐酸二甲双胍浓度的反相离子对高效液相色谱测定法,研究复方盐酸二甲双胍片在中国男性健康志愿者体内盐酸二甲双胍的药动学行为,评价其生物利用度和生物等效性.方法:血浆样品经高氯酸沉淀蛋白,二氯甲烷脱脂后直接进样.流动相为甲醇-0.015mol·L-1磷酸二氢钾溶液(含0.001mol·L-1十二烷基磺酸钠,0.02mol·L-1氢氧化钾调节pH 5.2)(40:60),检测波长232nm,流速1mL·min-1.采用双交叉随机实验设计,20例受试者交叉口服复方盐酸二甲双胍试验片2片(每片含盐酸二甲双胍250mg和格列本脲1.25mg)或对照制剂盐酸二甲双胍片(每片含盐酸二甲双胍500mg)与格列本脲片(每片含格列本脲2.5mg)各1片,服药后0.5～24h内间隔取血.结果:HPLC测定盐酸二甲双胍在20～2 000μg·L-1范围内线性关系良好(r=0.999 8),低定量限20μg·L-1,日内及日间精密度均小于10%.口服试验和对照制剂后,盐酸二甲双胍的t1/2,Tmax,Cmax分别为(3.84±0.61)h和(4.26±0.96)h,(2.0±0.7)h和(2.1±0.9)h,(1402.4±349.2)μg·L-1和(1 329.7±315.4)μg·L-1.以等剂量的盐酸二甲双胍与格列本脲片为对照,由AUC0～24计算,复方盐酸二甲双胍片中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为(101.1±28.5)%.结论:本方法专属性强,灵敏度高.药动学试验结果表明试验复方片与联合使用的对照片盐酸二甲双胍生物等效.
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盐酸二甲双胍片有关物质检查方法探讨
目的:采用反相高效液相色谱法检测盐酸二甲双胍片中有关物质.方法:采用Agilent Zorbax StaIeBond-Aq C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,柱温30℃,以0.05 mol·L-1磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至4.5)为流动相,流速1.0 mL·min-1,检测波长218 nm.结果:已知杂质双氰胺在0.052 7～2.64 mg·L-1浓度范围内呈良好线性(r=1.000).盐酸二甲双胍、双氰胺及其他杂质分离度良好.结论:该法专属性好,结果准确可靠.
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高压氧对小鼠体内盐酸二甲双胍药动学的影响
目的：研究高压氧（HBO）对盐酸二甲双胍（MET）药代动力学的影响。方法200只小鼠随机分成对照组104只，和高压氧组（HBO组）96只，2组均按150 mg·kg-1剂量单次灌服盐酸二甲双胍溶液。HBO组灌服后立即置于高压氧舱，稳压（0.20 MPa）吸纯氧20 min，升压、减压各5 min；对照组仅单次灌服盐酸二甲双胍溶液。2组在给药前及给药后不同时间点各取8只小鼠，球后静脉丛取血，采用高效液相色谱法测定血浆中MET的浓度，计算药代动力学参数。结果HBO组峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）、血浆半衰期（t1/2）、平均血药浓度一时间曲线下面积（AUC）、清除率（CL/F）和表观分布容积（Vd）分别为：（9.64±2.94）μg·mL-1、（0.42±0.12）h、（5.28±0.78）h、（29.76±5.21）μg·h·mL-1、（4.94±0.65）L·h-1·kg-1、（12.46±3.17）L·kg-1；对照组分别为：（18.68±4.26）μg·mL-1、（0.10±0.04）h、（7.41±1.06）h、（44.12±7.15）μg·h·mL-1、（3.32±0.63）L·h-1·kg-1、（7.62±1.97）L·kg-1。结论HBO可以明显加快小鼠体内MET的消除，对药代动力学参数有明显的影响。
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全因子实验筛选盐酸二甲双胍缓释片处方及其释药机制研究
目的：优化盐酸二甲双胍缓释片的处方并对释药机制进行研究。方法采用高速湿法制粒制备颗粒，然后压片，硬度控制在80～100N。以相似因子f2为主要评价指标，辅以10小时的累计释放百分率Q10为评价指标，用Design Expert软件进行全因子试验设计及分析，筛选优处方。获取的优处方进行释放度试验，进行释放机制研究。结果佳处方是盐酸二甲双胍100 g，壳聚糖2.5 g，HPMC（K100M）47.5 g，硬脂酸镁1.5 g，相似因子f2与预测值偏差小于4%。该样品释放数据经拟合，符合一级释放模型，释药机制为Fick's扩散。结论用Design Expert软件进行全因子试验设计及分析，能够有效优化盐酸二甲双胍缓释片处方，其药物释放机制为Fick's扩散。
关键词： 盐酸二甲双胍 缓释片 全因子实验 Design Expert软件 -
盐酸二甲双胍缓释微囊的制备
目的 制备盐酸二甲双胍缓释微囊.方法 以自制的离子交换树脂-药物复合物作为核心材料,乙基纤维素(EC)做为包衣材料,用乳化溶剂扩散法制备了盐酸二甲双胍的缓释微囊.以药物的释放百分率作为单因素考察指标,用正交实验优化包衣处方.结果 处方组成为EC(20cps)∶EC(45cps)=50∶50,增塑剂∶包衣材料=1∶5,药物树脂复合物∶包衣材料=5∶1. 结论 成功制备了具有明显缓释特性的盐酸二甲双胍药物树脂微囊.
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盐酸二甲双胍通过抑制PPARγ表达拮抗成骨细胞的糖毒性损害
目的 探讨盐酸二甲双胍(MF)在高糖环境中对成骨细胞的保护作用与过氧化物酶增殖激活物受体(PPAR)γ表达的关系.方法 体外培养小鼠颅骨原代成骨细胞,分为5.5 mmol·L-1正常糖组、25 mmol·L-1高糖+不同浓度盐酸二甲双胍干预组(0、25、50、100 μmol·L-1盐酸二甲双胍);干预时间1周、2周、3周,半定量RT-PCR法检测细胞PPARγ、骨形成蛋白(BMP)-2的mRNA表达,Western印迹检测PPARγ的蛋白表达情况.结果 与正常糖组相比,在相同干预时间高糖组细胞的PPARγmRNA表达量增加(均P＜0.05),高糖干预3周细胞PPARγ蛋白表达量也明显增加(P＜0.05);高糖组BMP-2 mRNA表达量降低(均P＜0.05).同一干预时间,高糖环境随盐酸二甲双胍浓度在0～100μmol·L-1内增加,细胞PPARγ mRNA表达递减、BMP-2 mRNA表达则递增(均P＜0.05);随着干预时间从1周～3周延长,各高糖干预组PPARγmRNA表达量则逐渐上升,BMP-2 mRNA表达量变化则相反(均P＜0.05).干预3周后,随着盐酸二甲双胍浓度在0～100 μmol·L-1内增高,高糖环境PPARγ蛋白表达量逐渐减少(P＜0.05).结论 病理浓度的葡萄糖导致成骨细胞分化不良,成骨能力下降可能与诱导PPARγ mRNA及蛋白表达增高有关;应用盐酸二甲双胍可抑制PPARγ的表达,保护成骨细胞.
关键词： 盐酸二甲双胍 成骨细胞 过氧化物酶增殖激活物受体γ 骨形成蛋白2 -
有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性研究
目的 本试验以曲线下面积和峰值浓度为评价依据,采用有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性,为临床应用提供试验依据.方法 试验以20名健康志愿者作为研究对象,口服盐酸二甲双胍参比制剂和受试制剂1000 mg后采集若干时间点血浆样品,采用高效液相色谱法测定各采样时间点盐酸二甲双胍的血药浓度,用经典方法计算药动学参数,评价生物等效性.另以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,采用有限采样法估算药动学参数ρmax、AUC0-24.外部验证以受试制剂数据进行,选择佳模型进行生物等效性评价.内外部验证均采用Jackknife法.结果 结果表明,以2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(r2>0.94),内部和外部验证表明,以血药浓度教据点ρ1,ρ1.5,ρ2,ρ4,ρ10同时估算ρmax、AUC0-24的准确性好,各参数间比较差异无统计学意义(P<0.05),生物利用度(F)为(100.42±15.05)%.与经典法评价结果一致.结论 用有限采样法估算口服盐酸二甲双胍制剂药动学参数是可行的,可以为生物等效性研究提供新的计算方法.
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盐酸二甲双胍缓释片的生物等效性评价
目的对国产两种盐酸二甲双胍缓释片制剂进行生物等效性评价.方法单剂量(1 000 mg)、多剂量(1 000 mg·d-1×7d)试验各选20例受试者,受试者随机分组、自身对照口服药物,采用反相HPLC测定血浆中盐酸二甲双胍的浓度,并计算相关药动学参数判定两制剂是否生物等效.结果单剂量时,受试制剂与参比制剂主要药动学参数ρmax分别为(2.329±0.486)及(2.308±0.502)mg·L-1;tmax分别为(3.700±0.571)及(3.600±0.940)h;t1/2分别为(7.484±2.612)及(7.724±2.799)h;AUC0～t分别为(13.387±3.394)及(13.589±2.917)mg·h·L-1;AUC0～∞分别为(18.575±3.841)及(19.069±3.792)mg·h·L-1;受试制剂相对于参比制剂的生物利用度F为(98.10±8.90)%.多剂量时,受试制剂与参比制剂主要药动学参数ρmax分别为(1.876±0.545)及(2.111±0.630)mg·L-1;ρmin分别为(0.212±0.047)及(0.227±0.054)mg·L-1;tmax分别为(4.100±0.912)及(3.750±0.716)h;t1/2分别为(11.477±3.851)及(13.529±4.067)h;AUCss分别为(15.137±2.749)及(15.855±3.322)mg·h·L-1;ρav分别为(0.631±0.114)及(0.661±0.138)mg·L-1;DF分别为(2.609±0.644)%及(2.812±0.645)%;受试制剂相对于参比制剂的生物利用度F为(98.00±22.7)%.结论统计分析结果显示,受试制剂与参比制剂生物等效.
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盐酸二甲双胍肠溶微丸的成型工艺研究
目的 通过工艺参数优化,制备释放度符合肠溶制剂要求的盐酸二甲双胍肠溶微丸.方法 使用流化床底喷包衣设备,首先制备并优化盐酸二甲双胍的载药微丸(黏合剂是HPMC,6×10-3Pa·s,用量为质量分数2.0%),然后考察肠溶包衣溶媒、HPMC隔离层和Eudragit(R) L 100-55用量对肠溶衣膜抗酸能力的影响.结果 水分散体包衣法比乙醇溶液包衣法需要更多的包衣增重.隔离层可以显著降低水分散体包衣法所需的肠溶材料用量,但对于乙醇溶液包衣法制备的样品几乎没有影响.结论 当Eudragit(R) L 100-55包衣增重在25%以上时,以水分散体为包衣溶媒并增加隔离层的工艺方法,能使盐酸二甲双胍载药微丸具备较理想的肠溶特征.
关键词： 盐酸二甲双胍 肠溶微丸 Eudragit(R) L 30D-55 流化床 包衣 -
中国大中城市2型糖尿病降糖药物治疗患者药物使用调查分析
目的 探讨我国口服药物治疗的2型糖尿病患者的用药特点与治疗结果,为临床合理治疗提供参考.方法 采用自设调查表于2008年12月至2009年7月,在全国9个城市75家医院进行患者问卷调查,调查内容包括患者基本特征、患病情况、用药情况、治疗结果等.共发放问卷9 570份,回收有效问卷7 412份,应答率77.45％.结果 我国2型糖尿病口服药物治疗患者的平均年龄59.55岁,平均病程8.93年,平均合并症1.66个,近一次HbA1c平均值9.11.使用频率高的药物种类依次是双胍类和磺脲类,使用频率高的药物品种依次是盐酸二甲双胍和阿卡波糖,药物类别连用比例高的是双胍类+磺脲类；随着病程的延长和合并症的增多,患者既往使用过的药品品种数也逐渐增多,病程5年以上的患者既往服用过(2.9±1.3)种药物,病程10年以上的患者既往服用过(3.4±1.6)种药物.患者血糖控制水平普遍不好,控制较差者占70.56％.结论 我国2型糖尿病口服药物治疗患者用药特征基本符合各类药物的特点和临床诊疗规范.多数患者既往服用过多种药物.对于血糖控制水平仍不佳的患者,建议转为胰岛素治疗.
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两种盐酸二甲双胍肠溶制剂的溶出度比较
盐酸二甲双胍主要用于2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,对某些磺酰脲类药物无效的病例也有效,是一类重要的降糖药,其药品质量应当受到关注[1].但其胃溶片有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应.现在已上市的口服肠溶制剂,降低了原有胃溶片的胃肠道不良反应发生率.为全面考察其口服肠溶制剂的溶出,本实验参考有关文献,对国内两种口服肠溶制剂进行了溶出度的比较研究,旨在为肠溶制剂的质量稳定考察提供科学依据.
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RP-HPLC检查中药保健品中的西药降糖成分
格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍是临床上应用广泛的降糖类药物,由于这些原料的成本相对偏低,且见效快,一些不法分子经常在降糖类保健品和中药中擅自加入某种西药成分用来治疗糖尿病,为了快速鉴定出药物中是否含有这几种降糖药,本实验建立了两种HPLC,分别用于测定格列类降糖药和双胍类降糖药.两种HPLC检测均能在30 min内完成,由于中药的成分较多,相对于薄层色谱,本方法有较好的专属性.
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降血糖新药--格列本脲和盐酸二甲双胍复合片
在2型糖尿病的治疗中,常常需要联用两种或多种降糖药.为了满足临床需要,美国施贵宝公司开发了格列本脲和盐酸二甲双胍复合片(商品名Glucovance),并于2000年7月31日获美国FDA批准上市.本品有1.25 mg/250 mg,2.5 mg/500 mg和5 mg/500 mg 3种规格.
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甘精胰岛素联合盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察
目的：探讨甘精胰岛素联合盐酸二甲双胍治疗对2型糖尿病患者血糖、体质量指数（ BMI ）及预后的影响。方法：选择2013年10月—2015年10月收治的110例2型糖尿病患者，按随机数字表法分为观察组和对照组。对照组48例患者应用门冬胰岛素治疗，观察组62例患者应用甘精胰岛素联合盐酸二甲双胍治疗，比较2组患者的血糖变化情况、BMI及预后。结果：治疗后，2组患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白均较治疗前显著下降，且观察组降低幅度明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组患者BMI治疗前后及组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者低血糖发生率为18.75％（9／38），明显高于观察组的4.84％（3／62），差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者心理健康、生理健康与社会健康评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（ P＜0.05）。结论：甘精胰岛素联合盐酸二甲双胍治疗2型糖尿病效果较好，对患者血糖及预后均有积极影响，不会影响患者的BMI，安全性较高，值得临床推广。
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RP-HPLC测定盐酸二甲双胍肠溶片的含量
目的：依《中国药典》所述盐酸二甲双胍肠溶胶囊含量测定的方法，对盐酸二甲双胍肠溶片含量测定方法进行研究。方法：采用C18（4.6 mm×250 mm，5μm）色谱柱，流动相为0.05%庚烷磺酸钠溶液（用10%的磷酸溶液调节pH值至4.0）-乙腈（84∶16），柱温：30℃，检测波长232 nm。结果：盐酸二甲双胍在2.335～37.36μg/mL范围内线性关系良好，r=0.9999，平均回收率为100.34%（n=9）。结论：药典所述肠溶胶囊的含量测定方法简便准确，灵敏度高，专属性好，不仅能够用于肠溶胶囊的测定，同时也能够用于盐酸二甲双胍肠溶片的质量控制。
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液质联用检查降糖中药制剂中掺入的7种化学药品
采用高效液相色谱质谱法对市售7种降糖中药制剂掺入化学药品进行定性筛检.色谱条件:采用Agilent ZORBAX SB-C18柱,以甲醇-甲酸盐缓冲溶液(用冰醋酸调节pH值至3.8)(55:45)为流动相,检测波长240nm,柱温30℃,流速1mL·min-1;质谱条件:电喷雾离子化,正离子模式,雾化气压力30psi,干燥气温度300℃,流速10L·min-1,毛细管电压4000V,扫描范围100～600,对42批抽验样品进行分析.结果2批样品分别有化学药品盐酸吡格列酮和格列本脲检出.本文建立的HPLC-MS/MS方法可用于同时鉴定中药制剂中掺入的盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、格列吡嗪、盐酸吡格列酮、格列齐特、格列本脲、格列美脲7种化学药品.
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盐酸二甲双胍的不良反应
二甲双胍为常用的双胍类降糖药物,因其价格便宜,且不加重胰岛负担,在临床上广泛应用.二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应,过量后引起乳酸中毒.随着该药的广泛应用,临床上出现了新的不良反应.为提醒医务工作者及广大患者谨慎用药,本文就近12年(1994～2005)国内公开发表的有关应用二甲双胍出现的不良反应综述如下.
