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苯氧异丁酸类化合物的合成及其体外抗糖尿病活性
目的设计及合成新型苯氧异丁酸类抗糖尿病化合物.方法关键步骤采用亲核取代反应或Mitsunobu缩合反应把亲脂性片段和酸性片段连接成一体,共合成了8个新目标物.用核磁共振、红外、质谱进行结构确认.结果体外胰岛素增敏活性测试(3T3-11脂肪细胞)结果显示,分别将罗格列酮、吡格列酮、目标物A和B加入已经存在胰岛素抵抗脂肪细胞培养液中,用GOD-POD方法分析得到上清液葡萄糖浓度分别为5.942,6.339,6.226和6.512mmol·L-1.结论目标物A在胰岛素抵抗实验(3T3-L1脂肪细胞)中抗糖尿病活性介于市售PPARy激动剂罗格列酮和吡格列酮之间,而目标物B的活性略低于吡格列酮.
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PPARγ非激动配体:基于PPARγ部分激动剂的结构优化
近研究表明,TZD类药物的胰岛素增敏作用是基于其对Cdk5介导的PPARγ Ser273的磷酸化的抑制,起因于其对PPARγ的结合活性;而TZD类药物的不良反应是起因于其对PPARγ的激动活性.本文以PPARγ部分激动剂INT131分子结构为模板,以保持其结合活性、降低或消除其激动活性为目标,设计合成了15个新化合物,其结构通过1H NMR和ESI-MS确证.初步药理活性筛选显示,化合物15的PPARγ结合活性为罗格列酮的88.47%,与INT131 (98.55%)相近;而其激动活性仅为罗格列酮的1.41%,明显优于INT131 (15.18%).
关键词: 胰岛素增敏剂 PPARγ非激动配体 PPARγ部分激动剂 2型糖尿病 -
抗糖尿病胰岛素增敏剂药物
常见的胰岛素增敏剂药物,包括双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类以及其他的胰岛素增敏剂药物.本文详细综述了各类胰岛素增敏剂药物的药效,毒副作用,论述了各类药物的作用机理.
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胰岛素增敏剂的研究进展
胰岛索增敏剂通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用,减少脂肪酸氧化代谢,抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性,是近年的研究热点,包括噻唑烷二酮药物、双胍类口服降血糖药、FFA释放抑制剂、降压药等许多种类的药物,还有开发研究中的许多新型药物.
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荔枝核增强2型糖尿病-胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性作用
目的:观察荔枝核水提取物(以下简称荔枝核)对2型糖尿病(T2DM) 大鼠胰岛素抵抗(IR)的影响,并初步探讨其作用机制.方法:采用给大鼠腹腔一次性注射小剂量链脲霉素(30mg*kg-1),并加饲高热量饮食(富含脂肪和蔗糖),制备T2DM伴IR大鼠模型,观察荔枝核对病鼠血糖、血脂、胰岛素和胰岛素敏感性指数的影响.结果:荔枝核能显著降低T2DM伴IR模型大鼠空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验后2h血糖(P<0.05),同时改善了病鼠的糖耐量减退.荔枝核 3个剂量组还能明显降低病鼠的血清总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)(P<0.01),提高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)含量和HDL-C/TC比值(P<0.01).降低病鼠高胰岛素血症,提高了胰岛素敏感性指数(P<0.01).实验中未发现明显的不良反应.结论:荔枝核对T2DM伴IR大鼠有降血糖及调血脂的作用,并改善其IR.
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非酒精性脂肪肝潜在药物研究进展
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是21世纪世界范围的重要的公共健康问题,在中国也越来越得到重视.其发病过程与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及高脂血症密切相关,由于复杂的发病机制,市场上并没有针对NAFLD的特效药.目前,一些相应的治疗药物包括胰岛素增敏剂类、降脂类、抗氧化应激类及保肝类药物等等,也均未能完全逆转NAFLD的发展.治疗NAFLD一线用药的空缺促使研究者进行新颖治疗方法的开发.因此,本文将对各通路的治疗靶点及相关药物的临床研究进行回顾总结,对NAFLD的治疗进行较详细的综述,以期对研究有效改善NAFLD的药物提供一些思路.
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以PPAR为靶标的抗2型糖尿病药物研发策略
近年来发现2型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)存在着密切的联系,该受体也因此成为设计抗2型糖尿病药物的主要靶标.目前,有很多针对PPAR所设计的化合物处于临床研究阶段,现介绍这方面的进展,并阐述开发抗2型糖尿病药物所面临的困难及相应的策略.
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抗2型糖尿病合成药物的研究进展
目前,抗2型糖尿病药物主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增效剂和影响糖吸收的药物.根据化学结构的不同,胰岛素分泌促进剂分为磺脲类和非磺脲类降糖药物;胰岛素增敏剂包括PPAR激动剂,3-胍丙酸及其衍生物,β3-肾上腺素受体激动剂;影响糖吸收的药物分为双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂.治疗糖尿病并发症的药物包括醛糖还原酶抑制剂和山梨醇脱氢酶抑制剂.
关键词: 2型糖尿病 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病并发症 -
糖尿病新靶点药物的研发进展
当前糖尿病临床治疗的热点是改善胰岛素抵抗、防止胰岛β-细胞衰竭.现就过氧化酶体增殖激活受体(PPAR)类药物、抑制糖异生促进外围组织对糖的摄取与利用的药物、胰高血糖素抑制剂等一些新的作用靶点糖尿病药物的研发进展及其在糖尿病治疗药物中的地位与前景进行讨论.
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盐酸吡格列酮
[药理作用] 本品为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂.作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出.与磺酰脲类不同,本品不是一个胰岛素促分泌药.其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ[PPAR-γ][1],PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录.
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新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成
目的:合成新的胰岛素增敏剂西格列羧[(2S)-2-[2-(4-氟苯甲酰)苯胺]-3-{[4-(2-咔唑-9-基)-乙氧基]苯基}丙酸].方法:以4-氟苯甲酰环己酮、L-酪氨酸甲酯、1,2-二溴乙烷以及卡巴唑为原料,经3步反应合成目标化合物.结果:原料易得,反应条件温和,总收率达10.8%.结论:该方法合成路线短,操作简便,反应可控性好,适合于工业生产.
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胰岛素增敏剂的临床应用和开发现状
目的:介绍胰岛素增敏剂类抗糖尿病药物的临床应用,阐明胰岛素增敏剂的作用机制和开发动态.方法:以国内外相关文献为基础进行分析和归纳.结果与结论:具有提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗的药物将会成为Ⅱ型糖尿病治疗药物的研发热点.
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胰岛素增敏剂的临床应用及研究进展
目的:介绍胰岛素增敏剂的类型、药代动力学特点、作用机制以及临床应用.方法:以国内外相关文献为基础进行分析和归纳.结果与结论:胰岛素增敏剂具有改善胰岛素抵抗、降低血糖的作用,为较有前景的一类降糖药物.
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噻唑烷二酮类降糖药的研究进展及临床评价
目的:综述噻唑烷二酮类药(胰岛素增敏剂)的进展和临床应用概况,借以评价其疗效与安全性.方法:采用国内外文献进行分析与评价.结果与结论:胰岛素增敏剂进展迅速,可增强2型糖尿病者对胰岛素的敏感性,改善对血糖和血脂的控制,为临床治疗2型糖尿病开辟了一个重要和新的作用途径.
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噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是发生糖尿病的重要病理生理机制.对于1型糖尿病而言,胰岛素缺乏即胰岛β细胞功能受损是其始动因素;而2型糖尿病的发生多与在胰岛素抵抗基础上致胰岛素相对缺乏(β细胞功能受损)有关[1].从这个意义上可以认为,任何原因的高血糖均有胰岛β细胞功能受损的参与.但目前糖尿病的治疗多集中在控制高血糖方面,而未以胰岛β细胞作为干预靶点.如能针对胰岛β细胞功能受损进行干预,则有望改变糖尿病的疾病进程甚至治愈糖尿病.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂是过氧化物酶增殖活化受体γ(PPARγ)的激活剂,近年来的研究显示[2],噻唑烷二酮可能有助于保护胰岛β细胞功能.尽管这类药物在改善胰岛素抵抗方面已得到广泛应用[3],但其对胰岛β细胞功能的作用及其机制尚未受到关注,笔者就此进行综述.
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噻唑烷二酮类的降糖外作用
噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类是近年来发现的一类新型口服胰岛素增敏剂,包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物,如Ciglitazone,Pioglizone,Troglizone,Rosiglizone,Englitazone等,它们具有不同的侧链取代基团而药理特点各不相同.目前认为TZD的作用靶点是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ).它属于核受体超家族成员,初于脂肪细胞中检测到,有诱导脂肪细胞分化的作用,之后发现它还广泛表达于T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及癌细胞等.配体与PPARγ结合并使之激活后与维甲酸类X受体(RXR)或糖皮质激素受体形成异二聚体,再结合于特定DNA序列而使靶基因激活.TZD是PPARγ的高亲和力配体.
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内分泌与代谢系统合理用药专家圆桌会纪要
1 有关胰岛素增敏剂自第1代磺脲类降血糖药于20世纪50年代应用以来,迄今已逾越半个世纪.伴随对糖尿病研究的进展,口服降糖药已打破传统的磺脲类、双胍类的结构模式,具有独特作用机制的药物包括胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、一氧化氮合成酶抑制剂、胰升血糖受体拮抗剂、β3受体拮抗剂、肾上腺能α2受体拮抗剂、糖原异生抑制剂和有机氧钒化合物等相继问世.
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口服降糖药的新挑战:钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂
作为世界性的慢性或终身疾病,同时亦是全球和中国的重要公共卫生问题,糖尿病防治已成为世界关注和药物研发的热点。通过非药物(饮食、运动、血糖监测与教育)和药物治疗(俗称“五驾马车”治疗)借以减轻症状,并将长期并发症(微血管和大血管病变)风险降至低,减少心脑血管不良事件的发生几率。由此,催生了降糖药和抗糖尿病药的作用机制和靶位不断拓展,迂回于传统作用途径--胰岛B细胞之外,主要增加组织与肝脏对胰岛素的敏感性;或抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶;或增加基础状态下糖的无氧酵解,或通过肠道肠促胰素L-细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1),或抑制二肽基肽酶4(DPP-4)以减少GLP-1的降解。包括双胍类、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、钠-葡萄糖2型转运体抑制剂等,给血糖控制、心脑血管事件的风险防范、联合用药带来了期盼,并有望成为对抗糖尿病的新颖的和重要的策略。但其所致心血管、胰腺炎、感染的风险也不容乐观,在追求临床获益的同时,也应引起极大关注,权衡利弊、扬长避短。
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新型抗糖尿病药--二肽基肽酶-4抑制剂应用进展--糖尿病治疗药物的合理应用专家圆桌会议纪要
抗糖尿病药的作用机制与口服降糖药截然不同,其作用迂回于胰岛β细胞之外,并非促进胰岛β细胞分泌胰岛素,而主要增加组织与肝脏对胰岛素的敏感性;或抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶;或是增加基础状态下糖的无氧酵解,以及作用于肠道的胰高血糖素样肽-1、二肽基肽酶-4和钠依赖葡萄糖运载体。包括:胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药、胰高血糖素样肽-1激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂和钠依赖葡萄糖运载体抑制剂。二肽基肽酶-4抑制剂为一类作用强度中等的抗糖尿病药,可稳定地降低糖化血红蛋白,在联合用药上更加随机、方便,既可单药治疗亦可联合应用,无疑为抗糖尿病药家族中增添了一朵奇葩。
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治疗糖尿病药物的发展历史
糖尿病的治疗目前已取得较大进展,在未来药物研制方面有几大趋势,即寻找新的胰岛素增敏剂、胰岛?细胞功能的修复剂、内生糖抑制剂、更加符合生理的胰岛素补充剂、替代治疗及更加简便易行的胰岛素给药方式.