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基于系统生物学的药物毒理学研究进展
近年来涉及系统生物学的毒理学研究已日渐兴起,在整体性、动态性、网络调控性的内涵下,关注外来物质对机体的损伤评估与预测.药物与生物大分子作用涉及机体网络系统的巨大复杂性,使得对药物毒性作用机制的理解难度也有所增加.应用计算与实验系统生物学,药物毒理学研究在生物组织扩大到多重尺度网络分析,并由此说明治疗作用和不良反应.系统毒理学依靠实验“组学”技术,在大量可变因素中能测量多重变化,通常在全基因组水平建立网络分析药物作用.组学技术由于将个体基因组状态联系到所用药物的治疗效能和毒性反应,通常在全基因组水平建立分析药物毒性的网络系统.通路与网络分析相结合,毒理效应与毒代动力学模型,和基因多态性知识,将发展为预测毒性作用的模型.基于诸如美国食品药品管理局不良事件报告系统网络分析,可建立初步了解分子水平的药物靶点相互作用,导致器官和各级水平不良反应表型过程的远端效应.系统生物学的集成数据设计分子及相互之间作为一个网络行为,如动力学模拟,代谢调控,鲁棒性和流量分析,确实有助于理解网络介导的毒性及药物毒理学.
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网络药理学的研究进展和发展前景
1网络药理学的形成及研究进展网络药理学（network pharmacology）是由英国Dundee大学Andrew L. Hopkins于2007年提出的。网络药理学从系统生物学和生物网络平衡的角度阐释疾病的发生发展过程、从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度认识药物与机体的相互作用并指导新药发现。与传统药理学的大区别在于，网络药理学紧紧围绕系统生物学、生物网络构建和分析、连接性、冗余性和多效性等进行药物有效性、毒性、代谢特性的揭示，是建立在高通量组学数据分析、计算机虚拟计算及网络数据库检索基础上的生物信息网络构建及网络拓扑结构分析策略和技术基础上的科学思想和研究策略。以系统生物学和网络生物学基本理论为基础的网络药理学具有整体性、系统性的特点，注重网络平衡（或鲁棒性）和网络扰动，强调理解某个单一生物分子在生物体系中的生物学地位和动力学过程要比理解其具体生物功能更为重要，揭示药物作用的生物学和动力学谱要比揭示其作用的单个靶标或几个“碎片化”靶标更重要。因此，网络药理学突破传统的“一个基因一个药物一个疾病”理念，代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式的转变。目前，网络药理学在以下4个方面取得了显著进展。
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我国生化与分子药理学学科发展历程
生化和分子药理学是药理学的一个重要分支。在四十年代还只在整体、器官和组织的水平上研究药物与机体相互作用。半个多世纪来，随着生物化学和分子生物学等新理论、新技术的融入，生化和分子药理学得到了迅速发展，神经递质、受体、多肽、酶和代谢等的研究取得了可喜的成果，药物作用机制的研究也深入到分子水平，亦为新药设计提供了重要的依据。近年来，现代生物学理论和技术，如各种组学、系统生物学、网络药理学理论和技术等的发展更是促进了生化和分子药理学的进步，而且在自身发展的同时，也促进了其它学科的发展。
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系统生物学技术用于中药肝毒性发现与评价的研究进展
目的 梳理近10年来基因组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学技术在中药肝毒性标志物筛选、肝毒机制研究、毒性预测与毒性蛋白质、基因组数据库建立等方面研究进展与应用前景.方法 对近10年来国内外发表的相关文献进行分析、整理和归纳.结果 与传统毒理学研究方法相比,系统生物学技术可更快、更准确地发现毒性物质,用于潜在的生物标记物寻找和毒靶研究,也可作为机制研究的补充和验证;但受技术限制在应用中尚存在缺乏规范的毒性评价体系、缺乏足够的基础数据等问题.结论 系统生物学技术提升了中药肝毒机制的认知水平,在中药肝毒性评价、机制研究、临床诊断领域提供了一个适宜技术,尤其为肝毒性生物标记物发掘、肝毒性预警奠定了技术可行性.
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系统生物学技术在药源性肝损伤中应用的研究进展
目的 药源性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床表现和病理变化较为复杂,传统的临床生化指标不足以全面评价其发病机制,笔者综述近年来基于基因组学、蛋白质组学及代谢组学等系统生物学技术在肝毒性中的研究进展,为药源性肝损伤的预防、诊断、治疗提供依据.方法 对近几年国内外采用不同组学技术研究肝损伤相关文献进行分析综述.结果 与传统评价方法相比,系统生物学对于发现新型肝脏毒性生物标志物及探讨其形成机制更为全面,且准确度和灵敏度更高.结论 基于基因组学、蛋白质组学、代谢组学的系统生物学技术将为肝毒性生物标记物的发掘及肝毒性诊断提供可靠的依据,将在药品肝毒性评价、机制研究及临床诊断等方面发挥重大的作用.
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基于液相色谱-串联质谱联用技术的临床代谢组学中样本前处理方法的研究进展Δ
代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学后的新兴“组学”研究方法，是系统生物学的重要组成部分［1］。作为一门研究生物体内源性代谢物整体及其变化规律的科学，代谢组学以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标，对某一生物或细胞在特定生理时期内所有低分子量（＜1000 Da ）代谢物同时进行定性和定量分析，具有较好的预见性和可靠性，可准确、有效地判定不良反应程度，是寻找新型可靠生物标记物的重要手段，在疾病的早期发现、机制研究以及药物安全性评价等方面发挥着重要作用［2-5］。临床代谢组学研究的样本包括生物液体和组织，由于尿液和血液收集简单、易于长期检测及包含大量的代谢信息，已成为代谢组学研究的常用标本。对样本进行适当的前处理，使检测的准确度、精密度、重现性等符合要求，是研究的基础。代谢组学的研究对象是生理、病理过程中的代谢产物，尽可能多地减少代谢产物的损失、获得更多的代谢产物是前处理的目标，同时，需兼顾方法重现性好、前处理步骤少、节约处理时间、尽量减少引起变异因素等。根据研究对象、研究目的等的不同，前处理具体步骤也不同。因此，做好生物样本的前处理是临床代谢组学研究的重要前提。初期，代谢组学研究主要采用核磁共振波谱法（ nuclear magnetic resonance spectroscopy ， NMR ）、质谱法（ mass spectrometry，MS）为核心的分析技术。近年来，不同类型串联质谱仪不断发展，其不仅可以实现高通量分析，还可同时获得分子离子和子离子的精确质量数，有利于获取分子式及代谢物的裂解特征信息、有效进行未知化合物的解析，因此非常适合寻找及鉴定标志物。由于其独特的研究角度和技术优势， MS已超过NMR成为应用广泛的代谢组学工具，并迅速应用于医学、药学及生物学的各个研究领域，取得了巨大的成就［6-9］。本文对基于液相色谱-串联质谱联用法（ liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS／MS）的临床代谢组学研究中生物样本前处理方法进行综述。
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分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究活跃的领域之一.自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种.目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种.抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少.为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力.
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医学研究中系统论与还原论的关联关系
探讨系统论与还原论在医学研究中的关联关系,认为医学研究中应重视系统意义下的还原分析,重视"实体到功能"与"关系到功能"的交融,提出设计、计算与实验等从还原到系统的研究策略与方法.并对新世纪科学背景下,医学、生命科学的一些发展动向进行了梳理,分析了朝向"信息与系统"的医学研究的若干趋势,及其对中医药现代研究的借鉴意义.
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生物医学基础研究的范式
人类医学发展到二十一世纪，医学的模式、观念和方法，发生了很大的变化，同时促使了新的理论和学科的发生和发展，作为前沿阵地，生物医学基础研究的范式受到普遍关注。文章在探索中西医学异同，结合范式理论，和系统生物学，分子生物学各自特点，提出复合模式下的，中西合璧的生物医学基础研究范式，同时阐述了这一愿景实施的见解。
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后基因组时代预测性、预防性医疗、个体化治疗和个体参与医学模式对医学教育的影响
系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分,如脱氧核糖核酸、核糖核酸、蛋白质和代谢物等的构成以及这些组分间的相互关系的学科,其终目的是促成一种全新的预测性和预防性医疗(predictive and preventive medicine)方法,并终实现个体化的治疗(personalizedmedicine),提倡个体的参与(participatory),形成全新的P4医学模式.P4医学模式以系统生物学为基础,积极主动地预测和预防疾病,对患者实施个体化治疗,同时,更加强调人在健康中的主动性、参与性以及日常生活行为对疾病发生发展的重要性.P4医学模式提出消灭疾病不是主要目的,维护健康才是关键所在,将对医学教育产生重要的影响.
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系统生物学的发展与医学本科教育改革
随着基因组、蛋白质组、转录组、代谢组等各种组学(omics science)的发展,系统生物学(systems biology)已经成为当前生物学研究的热点,代表着21世纪生物学和医药学发展的方向.系统生物学的发展对改革医学本科教育的启示:加强医学本科通识教育,培养"干细胞型人才";加强基础工具学科教学,构筑坚实的基础知识平台;推进医学院校交叉学科建设,促进交叉学科教育;建设开放式基础医学课程体系,更新教学内容.
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浅析肿瘤系统生物学与中医药学的关系
随着系统生物学的发展,对肿瘤的认识逐渐深入到基因水平,癌基因、抑癌基因、信号传导、细胞凋亡等机制的阐述使人们认识到基因组学研究在对单个基因研究工作的基础上,充分认识到基因之间相互联系的复杂性.肿瘤系统生物学认为肿瘤是一类全身代谢障碍性疾病,肿瘤的产生是一个多因素、多步骤、多基因作用的复杂过程,属于体细胞多基因遗传性疾病.从结构研究向功能研究方式的转变,对基因之间的相互联系、相互作用日趋重视,反映出基因组学与中医药两个学科在思维方法学上越来越多的趋近特征,显示出研究思路与方法相互渗透的可能性.
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系统生物学的现状与展望
21世纪的生命科学将由分解走向整合,系统生物学将提供人们研究和理解复杂生命系统的新理论和新工具,这将极大推动生命科学和医学的发展.
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治愈2型糖尿病难题的新视角:及早发现、及早治疗
治愈2型糖尿病是目前尚未攻克的难题.按现有的临床指南,确诊患者为临床2型糖尿病后才给予除控制饮食、适当锻炼之外的干预治疗,迄今没有治愈成功的先例.本文根据有关研究及文献综述分析,提出借鉴可治愈某些癌症的思路攻克治愈2型糖尿病的难题,即"早发现、早治疗",高度重视"糖尿病前期",发现该病的"早期预警信号";检测血糖的同时监测血胰岛素水平,在该病的早期阶段就积极开始二甲双胍等直接针对胰岛素抵抗的药物治疗.建议开展严谨全面的基础研究和临床观察课题,充分利用系统／计算生物学等交叉学科处理组学大数据的优势,检验证实有关观点,为更新修改有关的临床指南提供坚实的依据.希望在攻克这一难题上有所突破.
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系统生物学——一生命科学的新领域
20世纪生物学从宏观到微观进步巨大,传统的分析还原的研究方法受到质疑.在此背景下,系统生物学是继基因组学、蛋白质组学之后一门新兴的生物学交叉学科.从系统角度来进行生物学研究逐步成为现代生物学研究方法的主流.在研究上,了解一个复杂的生物系统需要整合实验和计算方法、基因组学和蛋白质组学中的高通量方法为系统生物学发展提供大量的数据,计算生物学通过数据处理、模型构建和理论分析,成为系统生物学发展的一个必不可缺的、强有力的工具,已经在诸多医学前沿领域的研究中成为重要研究方法而被广泛应用.本文旨在阐述系统牛物学的发展现状及其应用前景,希望能对广大相关领域的读者有所价值.
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证候的模型观、原型与建模方法
证候是中医学科的关键科学问题,NSFC和973计划的支持重点,有重要进展仍期待突破.笔者整理自己近年的研究如下.
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系统生物学的研究现状及应用
系统生物学是一门将生物作为一个系统来进行研究的科学,其整合了多个学科知识,通过对生物进行全方面的定量数据收集后,模拟和预测生物系统,以期能更好的认识、理解甚至调控、设计生命过程.目前的系统生物学还处于萌芽阶段,其研究和应用局限于对生物某个方面的系统分析,对生命总体研究尚不能实现.但应看到许多大型的计划正在实施当中,大量人力物力的投入,新技术的不断涌现,不少理论成果已应用到实际阶段.系统生物学必将有长足的发展并终造福人类.
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健康状态模式识别及其电子病历设计与应用
从临床实用角度探讨健康状态的分类,以及与现有治疗措施的关联和优化,从而充分吸纳现有科研成果和经验,整合中西医资源.通过基于个人经验传承的主客观健康状态观控模型,探讨了把系统生物学的组学方法和中医"取象比类"、"四诊合参"等传统方法结合,设计了以模式识别和辨证为特点的富客户端电子病历平台,提出我国中西医并存的医院信息系统结构化病历解决方案,并介绍了在该平台上的老年病应用.
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代谢组学技术及其在高血压研究中的应用
代谢组学是"后基因组学"时期发展迅速的"组学"技术.基因组学、蛋白质组学和代谢组学构成了系统生物学的主体,为从基因、mRNA、蛋白质和代谢产物综合,即分别从调控生命的不同层面进行研究,探讨人类疾病的本质,逐步系统的、多维地认识疾病发生发展的规律[1].
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从基因组到新药开发的愿景——访中国科学院院士赵国屏
生物信息学有望全球性突破《中国医疗前沿》:请您谈谈系统生物学以及它和人类健康的关系.赵国屏(中国科学院院士、生物芯片上海国家工程研究中心主任、国家人类基因组南方研究中心执行主任):我认为我们的新药研究应该从对致病因素、疾病机理的认识和药物靶点的发现和鉴定入手.疾病的产生往往有三方面因素在起作用,环境、生活方式和基因(人体内因);这些因素的结合,干扰了人的正常生理过程,导致了疾病.
