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影响药物代谢动力学的膜转运体--发挥血脑屏障功能的膜转运体
介绍影响药物药代动力学(PG)的特殊膜转运体(transporters),阐明这些转运体在功能上的特性,有助于深入了解高分子药物以及药物间在PG 方面的相互作用,对深入研究中药作用机理有所提示.血脑屏障(BBB)的血管内皮细胞可产生P-糖蛋白(P-gp),具有ATP依赖性的高脂溶性药物或有毒物质外排泵的功能,降低脑内药物浓度.这些新发现的膜转运体对维持生物体内环境平衡起到重要作用,膜运转运体可以激活相应的靶点而起动生理作用,我们可以针对这些靶点进行药物分子结构改造,研制新药;还可深入研究中医药作用机理,特别是一些芳香开窍中药可以改变BBB 的通透性,其原因是否有P-gp 的参与值得探讨.
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血脑屏障损伤和阿尔茨海默病
血脑屏障(BBB)结构和功能正常是维持中枢神经组织内环境稳定的保证.BBB清除β淀粉样蛋白障碍会导致其在血管周围堆积,造成BBB通透性增加,诱发脑出血,引起氧化损伤、慢性炎症等病理过程,恶化神经退行性病变的进程.此外,动脉粥样硬化也是造成BBB损伤的重要原因,并与阿尔茨海默病(AD)认知下降关系密切.目前对BBB功能异常在AD发生发展中扮演的角色还存在争议.尽快开展相关前瞻性研究,阐明BBB损伤与AD的关系,寻找有效的干预措施,是防治AD的当务之急.
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洋葱中黄酮类提取物对血脑屏障透过及神经保护作用研究
目的 研究采用乙醇回流法从洋葱中提取的黄酮类物质对血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)透过作用以及对原代培养的鼠神经元细胞增殖和凋亡的影响.方法 首先原代培养成功SD鼠脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,BMVECs)；然后原代共培养鼠BMVECs和星形胶质细胞(astrocytes,ACs)以建立BBB体外模型.采用乙醇回流法从洋葱中提取黄酮类物质,通过透射电子显微镜观察和跨膜电阻值测量验证BBB模型；采用高效液相色谱(HPLC)检测黄酮类提取物对BBB的透过率.采用过氧化氢(H2O2)和黄酮提取物处理神经元细胞,MTT法观察其对细胞增殖和凋亡的影响；彗星电泳和免疫荧光法分析神经元细胞DNA损伤情况.结果 透射电镜及跨膜电阻仪鉴定BBB体外模型构建成功；HPLC检测洋葱中黄酮类提取物BBB透过率为60.58％；该提取物在10 ～ 20 μg/mL浓度对H2O2诱导的鼠神经元细胞凋亡有明显的抑制作用,并可减少神经元DNA损伤.结论 采用乙醇回流法从洋葱中提取的黄酮类物质可有效透过BBB,并对H2O2诱导的鼠神经元细胞的凋亡和DNA损伤有明显抑制作用.
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血脑屏障在中医药研究中的地位及意义
血脑屏障(blood brain barrier,BBB)是存在于血液和脑组织之间的一层屏障系统.1885年Ehrlich首次描述了血脑屏障现象,但血脑屏障的概念一般认为是1913年Goldman报告的两个经典实验结果确立的,此后随着血脑屏障研究的不断深入,逐渐明确了血脑屏障的部位及结构基础,是中枢神经系统重要的生理屏障.在中医药研究使用血脑屏障作为介入点的研究较少,但为中医药研究的现代化提供了一定的科学依据.
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大黄改善急性脑出血大鼠血脑屏障损伤的水通道蛋白-4机理研究
目的探讨大黄改善急性脑出血血脑屏障损伤的水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)机理.方法采用立体定向注射自体无肝素动脉血制作大鼠脑出血模型,对神经功能缺损、脑含水量进行观察,伊文思蓝染色观察血脑屏障紧密连接(blood-brain barrier tight junction,BBBTJ)的损害,电镜观察不同时间点BBB和神经星形胶质细胞足突改变,用RT-PCR和Western blot检测AQP-4 mRNA和蛋白表达.结果脑出血后,与模型组比较,大黄可明显减轻脑水肿;伊文思蓝染色结果显示血脑屏障从12h开始明显损害;电镜结果提示出血后12 h血脑屏障紧密连接被破坏,而且神经星形胶质细胞足突肿胀;大黄可有效使血脑屏障紧密连接的破坏减少、神经星形胶质细胞足突肿胀减轻.脑出血模型组大鼠AQP-4表达出现增高(P＜0.05);脑出血后1天AQP-4 mRNA和AQP-4蛋白表达增强,第3天达峰值,其后逐渐有所下降.大黄可抑制AQP-4基因转录和翻译.结论大黄可通过改善血脑屏障损伤减轻脑水肿;大黄改善血脑屏障破坏的作用可能是通过抑制AQP-4基因转录和翻译实现的.
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大鼠脑皮层损伤早期血脑屏障结构和功能的改变
目的:探讨脑损伤早期血脑屏障(BBB)结构和功能的变化.方法:采用Feeney等的自由落体撞击法建立中度创伤性脑损伤模型,伤后3h、6h取大鼠大脑皮层进行电镜观察血脑屏障的形态学改变;同时经鼠尾静脉注射125I-神经生长因子(125I-NGF),行伤侧大鼠大脑皮层放射性计数.结果:与假伤组比较,电镜观察损伤组脑皮层血脑屏障内皮细胞胞饮小泡增多,微绒毛和指状突起形成;损伤后脑皮层放射性计数明显增多(P<0.01).结论:大鼠脑损伤后BBB开放,机制是内皮细胞紧密连接开放、内皮细胞转运能力增强.
关键词： 脑损伤 血脑屏障 125I-神经生长因子 -
125I-NGF示踪技术观察大鼠脑损伤后血脑屏障通透性的变化
目的:探讨大鼠创伤性脑损伤(TBI)后血脑屏障(BBB)通透性的变化.方法:SD大鼠80只按随机数字表法分为假手术组和TBI组,TBI组大鼠采用Feeney的自由落体撞击法建立大脑顶叶局部中度创伤性脑损伤模型,假手术组仅行开颅手术,不行打击致伤,每组按伤后处死时间的不同分为1/2h、1h、3h、6h、12h、24h、72h、120h 8个亚组,每亚组5只,经鼠尾静脉注射125I-神经生长因子(125I-NGF),用FJ-2003/50放免测量仪计数器检测伤侧大鼠大脑皮层和海马区125I-NGF的 γ 计数来观察皮层和海马区125I-NGF的渗入量的变化.结果:大鼠在创伤后1/2h,大脑皮层及海马区125I-NGF透过血脑屏障(BBB)的剂量有明显增加,持续到3h大脑皮层和海马区均达高峰,伤后12h大脑皮层及海马区的 γ 计数虽明显下降,但仍高于对照组(P<0.05),72h时大鼠大脑皮质和海马区又都出现第二次高峰,120h时 γ 射线剂量与对照组已无明显差异.结论:大鼠顶叶局部挫伤后伤侧脑皮质及海马区BBB开放呈双相变化,BBB开放中间期仍有少量125I-NGF渗入.
关键词： 125I-神经生长因子 创伤性脑损伤 血脑屏障 -
脑之玄府与血脑屏障的相关性
目的 玄府是广泛存在于机体五官九窍、脏腑内外的微观、玄妙孔窍,具有流通气液、渗灌气血、运转神机等作用;血脑屏障位于血液与中枢神经系统的神经组织之间,是二者彼此进行物质交换、信息交流的微观通道,以此维护内环境的稳定.根据玄府与血脑屏障形态结构、生理特性、生理功能、病理表现等方面对两者的相关性进行分析,以期为进一步指导临床提供依据.
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化痰通络方对急性脑梗死大鼠溶栓后血脑屏障相关构成蛋白表达的影响
目的 探讨化痰通络方对急性脑梗死经重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓后出血的可能作用机制.方法 240只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、rt-PA组及化痰通络方低、中、高剂量组,采用自身栓子法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型,化痰通络方低、中、高剂量组分别于血栓注入后3h-次性由尾静脉缓慢注入rt-PA(5.67 mg/kg)进行溶栓治疗后给予化痰通络方浓缩液0.72 g/kg、1.44 g/kg、2.88 g/kg灌胃;rt-PA组溶栓治疗后给予等量生理盐水灌胃;假手术组和模型组相同时间点给予等量生理盐水灌胃;各组每日灌胃2次,共7天.各组于实验6h、24h,72h、7天4个时相电镜观察各组大鼠大脑皮质缺血区内皮细胞微观形态,应用Western blot法检测大脑皮质咬合蛋白(occluding)、闭合蛋白(claudin-1)、胞浆附着蛋白(ZO-1)的表达.结果 与假手术组比较,模型组大鼠在24 h、72h时大脑皮质occluding、claudin-1、ZO-1蛋白表达下降(P＜0.05);与模型组比较,化痰通络方高剂量组在6h、24h、72h时occluding、claudin-1蛋白表达明显升高(P＜0.05),化痰通络方中剂量组在24h、72h时occluding蛋白表达升高(P＜0.05);化痰通络方中、高剂量组在24h、72h时occluding蛋白表达高于rt-PA组(P＜0.05);化痰通络方中剂量组在72h时claudin-1蛋白表达高于rt-PA组,24h时ZO-1蛋白表达高于rt-PA组(P＜0.05).结论 化痰通络方可能通过改善大脑皮质内皮细胞微观形态,调控微血管内皮细胞构成蛋白occluding、claudin-1、ZO-1蛋白的表达,进而保护血脑屏障完整性.
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S100B、AQP4和CX43表达紊乱对糖尿病并发抑郁症大鼠海马血脑屏障功能的影响
目的 探讨S100B、AQP4和CX43表达紊乱对糖尿病并发抑郁症大鼠海马血脑屏障功能的影响.方法 将大鼠分为糖尿病组[高脂乳灌胃2周+尾静脉注射链脲佐菌素(STZ,38 mg/kg)]、抑郁症组(慢性不可预知性应激28 d)、糖尿病并发抑郁症组(联合以上两种方法建立)、对照组.造模结束后,旷场实验和Morris水迷宫实验观察大鼠行为学,ELISA检测血清S100B含量,免疫组化法检测海马血脑屏障AQP4和CX43的表达.结果 与对照组比较,糖尿病组和抑郁症组大鼠自主活动次数和空间探索时间显著减少,逃避潜伏期延长(P<0.05,P<0.01);血清S100B含量明显增多(P<0.01);海马血脑屏障功能性蛋白AQP4、CX43积分吸光度明显减少(P<0.01).与糖尿病组比较,糖尿病并发抑郁症组大鼠自主活动次数和空间探索时间减少,逃避潜伏期延长(P<0.05,P<0.01);血清1S00 B含量明显增多(P<0.05);海马血脑屏障功能性蛋白AQP4、CX 43积分吸光度明显减少(P<0.05,P<0.01).结论 S100B、AQP4和CX43表达紊乱所致海马血脑屏障功能障碍可能是糖尿病并发抑郁症发生机制之一.
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PLGF通过激活Rho/ROCK信号通路介导人脑微血管内皮细胞间紧密连接开放
目的 探讨胎盘生长因子(PLGF)影响人脑微血管内皮细胞(HBMEC)间通透性的分子机制.方法 利用HBMEC构建体外血脑屏障模型,测定跨内皮细胞电阻抗(TEER)及检测HRP通过率,分析PLGF对血脑屏障完整性的影响；用Western blot法及免疫荧光法检测HBMEC间紧密连接相关蛋白质occludin和ZO-1的表达及分布,用蛋白激酶抑制剂干预和Western blot法检测Rho蛋白活性.结果 25 ng/mL PLGF 30 min显著降低体外血脑屏障模型TEER,使其通透性增高(P＜0.05)；增加S-occludin表达的同时降低了IS-occludin的表达,使ZO-1蛋白在细胞周边分布减少；此外,ROCK蛋白激酶抑制剂Y27632抑制了PLGF引起的体外血脑屏障透过性增高(P＜0.05),并激活细胞内Rho激酶活性.结论 PLGF通过激活HBMEC内Rho/ROCK信号通路,影响HBMEC间紧密连接完整性,进而改变血脑屏障的通透性.
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血脑屏障损伤诱发神经病变的评估方法及机制研究进展
血脑屏障(BBB)是人体的生理屏障结构,发挥维持中枢神经系统内环境稳定的重要作用.中枢神经系统疾病如颅脑创伤、颅内肿瘤和神经退行性病变等均可以引起血脑屏障的损害.此外,血脑屏障损伤可以诱发中枢神经系统病变.目前,缺乏简明精确的血脑屏障评估手段成为中枢神经病变临床实践和研究的一个限制性因素.因此,血脑屏障评估技术及其完整性对中枢神经系统病变的意义十分重要.
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谷氨酸钠损伤幼年豚鼠耳蜗螺旋神经节
我们曾报道过不同剂量谷氨酸钠腹腔注射对新生豚鼠死亡率、听力及耳蜗螺旋神经节(spiral ganglion,SG)的影响.对于谷氨酸钠耳聋模型,2g/(kg·d),ip.连续7d是相对比较理想的方案[1],但仍伴有较高的死亡率.以往多采用新生啮齿类动物作为耳聋制作的模型动物[2],本实验利用血脑屏障已发育完善之幼年豚鼠对谷氨酸钠的耳蜗效应进行了研究.
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缓解-复发型多发性硬化患者血脑屏障损害及sICAM-1、TNF-α水平的临床分析
在多发性硬化(multiple sclerosis,MS)及实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)中,血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)受到破坏,淋巴细胞介导BBB损害继而浸润中枢神经系统是MS发病特征之一,而炎症细胞黏附于内皮细胞是其由循环进入脑的第一步.研究表明细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在脑微血管内皮细胞(BMEC)的表达增加与淋巴细胞黏附和穿越BBB有关,ICAM-1的水平的升高被认为是反映BBB遭到破坏[1]和病情进一步恶化的重要指标.
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肾上腺髓质素治疗HIE的实验研究进展
肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种多功能生物活性肽,在体内分布广泛,其结构特征及其效应受体的多样性使其具有多种生物学功能.新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围产期窒息的严重并发症,有较高的发病率和病死率.ADM在脑内也广泛分布,可在中枢神经系统内作为神经递质、调质或激素发挥生物学作用[1].ADM可介导于各种信号传导途径,通过调节脑血流动力学、调节血脑屏障、抗细胞凋亡、对抗氧自由基、抑制炎症介质释放与中性粒细胞浸润等方式,参与缺氧缺血性脑损伤的调节.
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癫痫大鼠血脑屏障超微结构改变及妥泰的保护作用
目的 观察马桑内酯致痫及妥泰干扰大鼠中央前回血脑屏障的超微结构改变,探讨癫痫发作及妥泰治疗机制中血脑屏障的意义.方法 成年健康雄性SD大鼠30只,随机分为对照组、癫痫组、治疗组;癫痫组、治疗组用马桑内酯注入到大鼠侧脑室,制作癫痫动物模型;实验组用妥泰在癫痫发作后1h灌胃,持续7d,1次/d;7d后取大鼠大脑中央前回,做超薄切片,电镜观察中央前回血脑屏障的超微结构改变.结果 癫痫组内皮细胞、基膜、周细胞出现明显水肿,电子密度降低;治疗组水肿缓解.血脑屏障内皮细胞胞质厚度、基膜厚度、周细胞胞质厚度的比较表明,癫痫组与对照组也有显著性差异(P＜0.05);治疗组与癫痫组比较,有显著性差异(P＜0.05).结论 1.马桑内酯致痫大鼠血脑屏障内皮、基膜、周细胞出现明显水肿,妥泰使水肿缓解;2.血脑屏障超微结构改变可能是癫痫发作及恢复的重要机制.
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黄芩茎叶总黄酮对大鼠大脑海马区微血管和血脑屏障缺血再灌注损伤的预防作用
目的 探讨黄芩茎叶总黄酮(SSTF)对脑缺血再灌注海马区微血管、血脑屏障(BBB)损伤的预防性保护作用.方法 SD大鼠90只,随机分为假手术组(sham组)、模型组(IR组)和SSTF预处理组,造模前1周SSTF各组灌胃给药,低、中、高剂量组分别给50、100、200 mg/(kg·d),共7d.IR组和SSTF各组制作脑缺血再灌注模型,术后评价神经功能缺损变化,干湿重法和伊文思蓝法检测脑组织含水量和微血管通透性,单宁酸-氯化铁媒染(TA-Fe)法显示并观测大鼠微血管密度(MVD)和微血管面积比(MVA),Real-time PCR法检测水通道蛋白4(AQP4)mRNA的表达水平,电镜观察血脑屏障完整性.结果 SSTF各组与IR组比,神经功能缺损评分、脑组织含水量、微血管通透性明显降低(P＜0.01,P＜0.05),MVD、MVA增加(P＜0.01),AQP4mRNA表达增强(P＜0.01),BBB损伤不同程度减轻,内皮细胞肿胀浙消退,紧密连接松解好转,基膜渐连续、清晰,胶质细胞足板胞质溶解减轻,渐接近正常;SSTF中、高组上述表现较SSTF低组好转的更明显(P＜0.01),SSTF中组与SSTF高组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 SSTF干预对海马区微血管、血脑屏障和神经损伤有预防性保护作用,其作用机制可能是通过增加有效微血管再通数量,维持血脑屏障完整和功能,减轻脑水肿实现的.SSTF的有效预防剂量为100mg/(kg·d).
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APPSWE Tg2576小鼠脑屏障结构
目的 探讨小鼠的血脑屏障(BBB)及血脑脊液屏障(BCSFB)的基本结构及其在阿尔茨海默病(AD)发生、发展过程中结构、功能及及其超微结构的改变.方法 实验用动物采用APPSWE Tg2576鼠,分为APPSWE转基因阳性鼠(模型组)和同窝生野生型小鼠(对照组),每组各20只.饲养16个月后进行全身灌流固定,开颅切取侧脑室室壁及其脉络丛组织.采用免疫荧光及透射电子显微镜技术观察BBB及BCSFB的超微结构,从而观察AD模型脑屏障的改变.结果 AD模型组与对照组相比较,血管密度明显降低;AD小鼠脑屏障正常结构受到损害,主要是脑血管内皮细胞(或脉络丛内皮细胞)之间的连接及其细胞器受损,脉络丛超微结构也出现明显变化,主要表现为细胞间隙增宽,细胞之间的黏附连接等连接结构也有部分碰坏,胞质内出现较多的囊泡状结构等.结论 和正常鼠相比,AD鼠脑屏障受到一定的损害,可能致使脑屏障的转运机制出现相应的改变并影响脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的清除,脑屏障中存在的稳态机制,如其分泌物和受体介导的信号传导也可能出现改变,这些因素可能共同参与了AD的形成和进展.
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周细胞的标记分子、生理功能和相关疾病
周细胞是神经血管单元重要的组成细胞之一,在血脑屏障功能的维持和血管生成中发挥着重要的作用.另外周细胞还有收缩、免疫、迁移等功能以及干细胞潜能,能参与脑部止血和自我调节的过程.近年来,随着周细胞标记分子的发现,使得对周细胞的认识有了飞速的进展.本文根据新近研究成果,就周细胞的分布、生理功能以及周细胞相关疾病进行综述.
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中枢神经系统中转铁蛋白受体1的研究进展
转铁蛋白受体1广泛分布于中枢神经系统中,作为细胞铁摄取的通道在生物体内发挥着重要的作用.转铁蛋白受体1介导"转铁蛋白-Fe3+"复合体的内吞,将转铁蛋白结合的铁送到细胞内,从而调节细胞的发育和功能.转铁蛋白受体1也转运其他金属离子,如锰、铝、铜.转铁蛋白受体1可以帮助大分子药物顺利通过血脑屏障,并成为中枢神经系统疾病的治疗靶点.本文综述近年来转铁蛋白受体1在神经系统中的分布、调节机制和功能以及其作为药物治疗靶点的应用.这些问题的探讨不但为研究转铁蛋白受体1的功能机制提供了新思路,而且对神经科学的理解有重要的意义.
关键词： 转铁蛋白受体1 血脑屏障 转铁蛋白结合体复合体 神经系统障碍 靶向治疗
