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胆碱酯酶抑制剂他克林-单甲氧芳基杂合物的设计、合成及活性评价
本文设计合成了一系列他克林-单甲氧芳基杂合物(5a~51)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了活性评价.结果表明该类化合物比他克林具有更好的胆碱酯酶抑制活性,IC50值均达到纳摩尔级,其中化合物5h对乙酰胆碱酯酶的抑制活性强,IC50值为6.74 nmol·L-1,5f对丁酰胆碱酯酶的活性强,IC50值为3.83 nmol·L-1.酶动力学及分子对接表明该类杂合物能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点.
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从抑郁症的角度探讨阿尔茨海默病的防治
阿尔茨海默症与抑郁症之间存在着紧密相关性,二者具有一定的共病基础,阿尔茨海默症患者常伴发有抑郁症状.近年来,有大量文献报道抗抑郁药可有效的预防和辅助性治疗阿尔茨海默症,但其共同病理特点及治疗作用机制尚不明确.通过对近几年国内外相关文献整理总结,本文将从以下几个方面对抑郁症和阿尔茨海默症的关联性进行简要综述:临床特征相关性、共同病理特征、抗抑郁药防治AD相关作用机制.以期为进一步相关性研究提供一定参考,为阿尔茨海默症治疗策略的深入研究提供新的思路与方法.
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肉桂醛促进神经细胞线粒体功能并抑制Aβ毒性
一些研究表明肉桂及其主要活性成分肉桂醛具有抗阿尔兹海默症(AD)活性.为了阐明肉桂醛的作用机制、促进抗AD药物开发,本文研究了肉桂醛对SH-SY5Y神经细胞特别是线粒体的作用.实验结果表明,肉桂醛能够促进神经细胞在有和无β-淀粉状蛋白(Aβ)负载下的细胞活力,其作用机制包括:保护和恢复Aβ损伤的正常线粒体形态、维持线粒体膜电位和降低ROS的产生.肉桂醛导致Drp1蛋白表达可能与其阻止Aβ诱导线粒体裂解有关.此外,肉桂醛也能抑制Aβ的寡聚化,降低其细胞毒性.但肉桂醛对SH-SY5Y神经细胞Tau蛋白的磷酸化却没有明显作用.总之,肉桂醛可促进神经细胞线粒体功能并抑制Aβ毒性,这两个机制在神经保护方面互相关联.本文结果提示肉桂醛可以作为保健药物用于AD和其他衰老性代谢疾病的防治.
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苯甲脒类BACE1抑制剂的设计和合成
本文通过对已有小分子库进行虚拟筛选,得到了可与BACE1活性中心Asp228、Asp32形成氢键作用的苯甲脒片段,并在其基础上,设计出了3-苯乙基苯甲脒类BACE1抑制剂.虽然活性测试结果显示这些化合物对BACE1的抑制活性较弱,但是可以通过进一步的结构优化3-苯乙基苯甲脒类化合物来提高对BACE1的抑制活性.
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药效团模型法寻找M1受体激动剂
寻找新的M1受体激动剂先导化合物.在M1受体三维结构未知的情况下,利用距离比较法(DISCO)将10个结构特征具有代表性的M1受体激动剂的分子构象进行叠合,建立了可能的药效团模型,初步验证了该模型的可靠性.利用该模型对ACD-SC数据库进行虚拟筛选,购买了22个与药效团叠合较好、与已知M1受体激动剂结构类型不同的化合物,并对其进行活性测定.结果发现了一个具有M1受体激动活性的化合物,其EC50为4.90μmol/L,大响应倍数为10.0,值得进行更深入研究.
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钒化合物与肉桂醛共同作用改善β淀粉样蛋白损伤的SH-SY5Y神经细胞活力
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中常见的认知障碍疾病之一.阿尔茨海默症与糖尿病(diabetes mellitus,DM)拥有某些相似的病理机制,因此我们推测抗糖尿病钒化合物可能具有抗AD活性.本文研究了双乙酰丙酮氧钒(vanadyl acetylacetonate,VO(acac)2)和肉桂醛(cinnamaldehyde,CA)对SH-SY5Y神经细胞及AD模型的作用.结果显示,VO(acac)2在微摩尔浓度水平可以提高SH-SY5Y神经细胞及过表达p淀粉样蛋白(Aβ)细胞的活力;VO(acac)2与CA的联合使用对正常和负载Aβ的神经细胞都具有加和的保护作用.更进一步实验发现,VO(acac)2可以激活神经细胞中PPARγ-AMPK的信号转导通路,抑制导致Tau蛋白的过度磷酸化的重要酶—GSK 3β的活化;而CA可以恢复Aβ诱导的线粒体分裂,从而增强线粒体功能.此外,VO(acac)2与CA都能降低细胞内活性氧水平并抑制毒性的低分子量Aβ寡聚体形成.综上所述,VO(acac)2能与CA协同作用,改善p淀粉样蛋白导致的神经细胞损伤.本工作为钒金属药物的应用提示了新的发展方向.
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Aβ的神经毒性及治疗
Aβ(β-amyloid peptides,A13)是阿尔默症(Alzheimer's disease,AD)发病过程中的核心因子.随着研究的逐渐深入,越来越多的证据表明Aβ在AD的发生、发展中起到主导作用.本综述主要针对Aβ的神经毒性及其复杂的分子机制展开叙述,而后同时就其神经毒性机制展开研究两大类治疗药物.
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阿尔茨海默病线粒体铁蛋白的表达情况研究
目的 研究阿尔茨海默病线粒体铁蛋白(MtFt)表达变化.方法 选取60只正常大鼠,病变组定向注射寡聚型Aβ至大鼠脑部两侧海马CA2区,对照组不处理.应用实时聚合酶链式反应(real-time PCR)和组织原位杂交技术检测MtF信使RNA(mRNA)在大鼠中表达及定位.结果 模型组MtFt数量及密度均显著高于对照组;转染有MtFt的神经母细胞瘤细胞系(IMR-32)细胞中mRNA表达量显著降低,P<0.01差异显著.结论 AD病情发生发展与MtFt表达的关系密切.
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阿尔茨海默病的诊疗
目的:简述阿尔茨海默病的诊疗。方法对患有阿尔茨海默病的患者进行诊疗。结论阿尔茨海默病的发病率与年龄呈正相关,AD的发病因素尚未完全阐明,比较公认的危险因素有年龄、家族遗传史、脑外伤、教育水平、先天愚型及病毒感染等等,主要采取药物治疗。
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急性应激加速阿尔茨海默症发生与发展
目的 评估急性应激对阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)发生与发展的影响.方法 利用急性束缚的方法建立急性应激模型,处理C57小鼠2h后,用荧光底物实验、ELISA和westernblot方法等检测比较急性应激组与对照组之间的β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)水平、γ-分泌酶(γ-secretase)活性及Tau蛋白磷酸化的变化,并用Sigmaplot软件对结果进行统计分析.结果 研究发现急性应激能使C57小鼠海马中γ-分泌酶的活性增强、Aβ产生增加及Tau蛋白的磷酸化水平升高.结论 急性应激可能对AD的发生与进展有重要作用.
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维甲酸X受体作为药物治疗靶点的研究进展
维甲酸X受体是一类能与DNA反应元件结合的配体依赖性激活的转录调控因子,属于核受体超家族成员并在细胞的增殖、分化及凋亡过程中发挥重要作用,参与许多疾病的发生、发展.维甲酸X受体与特定配体结合后启动或抑制相关通路,从而延缓疾病病程,改善疾病症状,如肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病、阿尔茨海默症及炎性疾病等.以维甲酸X受体为治疗靶点,寻找其特异性激动剂或拮抗剂,或者能影响其发挥转录因子作用的化合物,将是上述疾病治疗的另一方向.
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阿尔茨海默症治疗药物的研发现状和发展趋势
阿尔茨海默症是一种持续性神经功能障碍,早期显著的症状为健忘,通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失,而长期记忆则相对不受病情的影响,随着病情的加重,病人的语言能力、空间辨别能力、认知能力会逐步衰退[1].近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入,相关药物的开发和新的治疗方法不断取得进展.本文借助Thomson Reuters Pharma信息平台,从药物的研发阶段、药物靶标和药物的作用机制等方面对阿尔茨海默症治疗药物的研发现状进行了统计、分析和研究,并对其可能的发展趋势和方向进行了预测和判断.
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六味地黄丸和奥氮平对老年痴呆精神行为症状改善作用的对比研究
老年痴呆即阿尔茨海默症是常见的老年疾病,是一种起病隐袭、病程缓慢的中枢神经系统变性病[1],发生在老年前或老年期的原发性退行性脑病[2]。其主要表现为记忆力和认知能力及语言组织功能障碍等,时间越长产生的影响越大。同时还会产生精神行为异常、头晕、焦虑、情绪不稳定等反应,对生活造成极大影响[3]。为了更好地治疗老年痴呆精神行为症状,本研究对六味地黄丸和奥氮平治疗老年痴呆精神行为症状的临床效果进行对比,现报道如下。
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载脂蛋白E4水平与阿尔采默病关系的分析
载脂蛋白E(Apolipoprotein E,ApoE)为一种多形态载脂蛋白,表现三种主要异构型:ApoE2,E3,E4.它们在单一基因位点上分别有三种等位基因ε2,ε3及ε4编码.这三种异构型的不同组合构成六种不同表型(3种纯合子-E2/E2,E3/E3,E4/E4和三种杂合子-E2/E3,E3/E4,E2/E4).研究表明,心脑血管疾病、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)等疾病与ApoE的表型相关.
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轴突生长抑制因子重组疫苗预防免疫减轻阿尔茨海默症模型小鼠行为学损伤
目的 研究轴突生长抑制因子重组DNA疫苗对转基因阿尔茨海默症小鼠的预防治疗.方法 轴突生长抑制因子重组DNA疫苗肌肉注射APP/PS1双转阿尔茨海默症模型小鼠.设野生对照组、模型对照组、空载体对照组、疫苗组.水迷宫实验检测小鼠行为学差别.结果 疫苗组小鼠在4.5月龄水迷宫实验中学习记忆能力较模型对照及空载体对照组有显著差异(P<0.05).结论 肌肉注射轴突生长抑制因子DNA重组疫苗能够改善小鼠学习记忆能力.
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早老素与阿尔茨海默症的研究进展
早老素 (Presenilin, PS) 是早发性阿尔茨海默症的风险基因,在外周组织和脑内均有表达.早老素行使多种生物学功能,除了是r-分泌酶的活性基团,还参与信号通路,调控细胞分化与胚胎发育.本综述旨在对早老素的多种生物学功能及其在阿尔茨海默症中的作用进行概述.
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阿尔茨海默症的转基因动物模型
早老性痴呆(Alzheimer's disease,AD)是困扰人类的神经系统主要疾病之一.其基本病理表现是在广泛分布在大脑皮层和海马结构的β-淀粉样斑块.斑块的主要成分是由β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid Precursor Protein, β-APP)衍生的38-42个氨基酸的有神经毒性的多肽(Aβ,β/A4)[1].APP是在多种组织表达的跨膜糖蛋白,至少有六种剪接形式,长度分别为365、563、695、714、751、770个氨基酸残基.其中695、751、770为主要形式.
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额颞叶痴呆伴Kluver-Bucy综合征1例诊治分析
社区卫生服务机构老年病房经常收治认知功能障碍者,笔者所在中心病房自2006年启用以来共收治痴呆患者203人次,包括阿尔茨海默症、中风后遗症等。2012年6月诊治1例额颞叶痴呆患者,现对其进行分析。
1病例资料
1.1临床表现及病史患者男,58岁,退休司机,因妄想、思维错乱伴口部明显过多活动3年入院。患者意识清楚,精神状况不稳定,睡眠差,二便及日常生活需家人陪护照料。患者家人3年前发现其有妄想、情绪低落、意志消沉、思维错乱、回答不切题、语言表达障碍及注意力涣散等行为异常,且逐渐加重,治疗后认知及行为异常改善不明显。半年前,患者出现口部过多活动,表现为不停咀嚼,甚至把肥皂放入口中咀嚼;且有贪食症状,尤其贪食碳水化合物类食物,应用抗精神病药物治疗无效。追问病史,5年前即出现性行为亢进,并因此而离婚。查体:肥胖体型,步态不稳,回答不切题,定时定向、计算能力受损,执行力受损,四肢肌力呈铅管状增高,站立困难,四肢肌力5级。患者有糖尿病病史10余年,曾住院治疗,用胰岛素控制,后改为口服降糖药,空腹血糖控制在6.7~7.9mmol/L,餐后血糖控制在10.8~13.0mmol/L。 -
食疗协同降糖药以降低阿尔茨海默症发作风险的探索认知
阿尔茨海默症(AD)即老年痴呆症,多发生于60岁以上(含60岁左右)的老年人.现代医学确认其为中枢神经退行性变化,根据ICD-10与DSMⅢ-R两个诊断标准来看,临床不易早期确诊,常将AD与血管性痴呆(VCI)相混淆,而这两者可在发展过程中相互伴存、相互影响,甚至相互转化.
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阿尔茨海默症研究热点的战略情报分析
目的:对国家目前重点支持的重大慢性疾病阿尔茨海默症的研究进行战略情报分析,为阿尔茨海默症的医学专业研究及管理决策提供科学依据.方法:通过引文同被引聚类描述阿尔茨海默症领域研究的历史,借助战略坐标的思想绘制"引文战略坐标图",从而进一步了解各研究热点的新颖度和关注度.通过主题词共词聚类发现阿尔茨海默症领域当前的研究热点,并在此基础上进行战略坐标分析,揭示各热点研究的发展阶段.结果:当前阿尔茨海默症领域相关研究的热点是阿尔茨海默症患者的物质代谢研究、阿尔茨海默症的病因及治疗方法等,其发展历程中利用特定临床特征来进行阿尔茨海默症的诊断、阿尔茨海默症的淀粉样蛋白级联假说研究等得到了较大关注.结论:综合利用引文战略坐标和共词战略坐标可分析出阿尔茨海默症研究领域的热点及发展历史.