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免疫功能对促进缺血性脑卒中康复的影响
脑卒中是一种脑血液循环障碍性疾病，其恢复是一长期且复杂的过程，目前治疗手段有限。但长期以来，临床试验发现运动治疗可提高人体免疫水平，促进脑卒中后的康复，有利于卒中后遗症的恢复。在免疫学层面上，B 细胞免疫活性及表达水平的提高，有利于保护中枢神经系统，预防缺血性脑损伤。同时，B 细胞表达的 Toll 样受体（toll-like receptors，TLRs）与许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、多发性硬化（multiple sclerosis， MS）及缺血性脑卒中密切相关，可调节由脑局部缺血引起的神经损伤的严重程度。轴突生长抑制因子在脑卒中康复中的作用也越来越受到重视。
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脊髓损伤后轴突再生的研究进展
轴突再生并与靶细胞形成功能性突触是脊髓损伤修复的目标,也是脊髓损伤患者功能恢复的基础.一般来说,脊髓损伤后,损伤神经再生或/和芽生并不少见,但是,因为脊髓损伤后环境中出现一系列不利因素(营养因子减少、抑制因子的释放、瘢痕形成等)使轴突再生或芽生的距离有限,难以穿越损伤部位与残存或未受损的神经形成功能性突触.促进轴突再生的原则是改善抑制再生的环境和提高轴突生长能力,措施主要有轴突生长抑制因子阻滞剂和神经营养因子应用以及免疫治疗等.
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轴突生长抑制因子重组疫苗预防免疫减轻阿尔茨海默症模型小鼠行为学损伤
目的 研究轴突生长抑制因子重组DNA疫苗对转基因阿尔茨海默症小鼠的预防治疗.方法 轴突生长抑制因子重组DNA疫苗肌肉注射APP/PS1双转阿尔茨海默症模型小鼠.设野生对照组、模型对照组、空载体对照组、疫苗组.水迷宫实验检测小鼠行为学差别.结果 疫苗组小鼠在4.5月龄水迷宫实验中学习记忆能力较模型对照及空载体对照组有显著差异(P＜0.05).结论 肌肉注射轴突生长抑制因子DNA重组疫苗能够改善小鼠学习记忆能力.
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电针结合天麻素对脑缺血大鼠海马CA3区BDNF与Nogo-A表达的调节作用
目的:研究电针结合天麻素对局灶性脑缺血大鼠海马CA3区脑源性神经生长因子(BDNF)与神经轴突生长抑制因子(Nogo-A)的表达是否有良性调节作用.方法:SD大鼠40只随机分为正常组、模型组、电针组、天麻素组和电针+天麻素组.采用线栓法阻塞大鼠右侧大脑中动脉复制局灶性脑缺血模型.造模成功后,按分组分别及同时给予电针刺激左侧"百会"、"足三里"穴,天麻素注射液腹腔注射.免疫组织化学SABC法检测BDNF和Nogo-A的表达.结果:与正常组相比,模型组大鼠缺血侧海马CA3区BDNF阳性神经元数量增加(P<0.05),Nogo-A阳性神经元数量增加(P<0.05);与模型组比较,电针组、天麻素组和电针+天麻素组大鼠缺血侧海马CA3区BDNF阳性神经元数量均显著增加(P<0.05),Nogo-A阳性神经元数量均减少(P<0.05);电针结合天麻素组BDNF阳性神经元数量较电针组、天麻素组增加(P<0.05),Nogo-A阳性神经元数量较电针组、天麻素组减少(P<0.05).结论:电针结合天麻素对缺血侧海马CA3区BDNF的表达有上调作用,对Nogo-A的表达有下调作用,对脑缺血后有关受损神经功能的恢复可能起到良性的调节作用.
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骨髓间充质干细胞移植脑出血模型大鼠血肿周围轴突生长抑制因子MAG及OMgp的表达
背景:中枢神经系统损伤后轴突再生困难与损伤灶周围高表达轴突生长抑制因子Nogo-A、MAG、OMgp有关.目的:观察骨髓间充质干细胞移植对脑出血模型大鼠神经功能恢复及血肿周围轴突生长抑制因子MAG、OMgp表达的影响.方法:全骨髓贴壁法分离培养大鼠骨髓间充质干细胞,使用立体定向纹状体注入胶原酶法制作大鼠脑出血模型.SD大鼠分为假手术组、脑出血模型组及骨髓间充质干细胞干预组,骨髓间充质干细胞干预组于造模后24 h经尾静脉注射1×107的骨髓间充质干细胞悬液,各组于造模后1,3,7,14 d进行神经功能评分,并在各时间点处死大鼠行免疫组织化学法检测MAG、OMgp的表达情况.结果与结论:假手术组术后各个时间点均未见明显神经功能缺损;脑出血模型组神经功能缺损术后1 d时即达高峰,14 d时有进一步的恢复;骨髓间充质干细胞干预组神经功能评分在3,7,14 d各个时间点均较模型组明显降低(P < 0.05).各个时间点模型组及骨髓间充质干细胞干预组血肿周围神经元及胶质细胞MAG、OMgp的表达均较假手术组明显升高,骨髓间充质干细胞干预组较模型组表达均有降低(P < 0.05).提示骨髓间充质干细胞移植可明显促进大鼠脑出血后神经功能的恢复,其机制可能与下调血肿周围MAG、OMgp的表达有关.
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脊髓康对脊髓损伤大鼠Nogo-66受体NgR表达的影响
背景：研究发现，脊髓损伤后髓鞘相关抑制分子的产生是影响轴突再生微环境的重要原因。中医药具有多因素、多靶点的优点，正逐步成为改善神经再生微环境的研究热点。
目的：探索中药脊髓康对脊髓损伤后 Nogo-66受体 NgR 表达的影响。
方法：144只大鼠随机等分为6组，假手术组、模型组、强的松组、脊髓康高、中、低剂量组，每组24只。后5组以改良 Al en’s 法建立脊髓损伤动物模型。强的松组大鼠每天给予0.06 g/kg 醋酸泼尼松灌胃，1次/d。脊髓康低中高剂量组大鼠每天给予12.5，25，50 g/kg 脊髓康灌胃，1次/d。假手术组和模型组大鼠每天给予20 mL 生理盐水灌胃，1次/d。各组动物均连续给药至动物处死。
结果与结论：与模型组相比，强的松组及脊髓康低中剂量组大鼠脊髓组织中 NgR 蛋白及 mRNA 表达水平均显著降低。提示脊髓康可促进大鼠脊髓损伤后神经功能的恢复，可有效抑制脊髓损伤区 NgR蛋白的表达，从而抑制不利于神经再生的因素，进一步改善神经再生的微环境。 -
红景天苷对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤的神经保护作用
目的：探讨红景天苷( salidroside,Sal)对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤的神经保护作用及其机制。方法健康成年♂ SD大鼠36只,随机分为3组：假手术组( sham)、模型对照组( MCAO组)、红景天苷给药组( MCAO+Sal组)。通过线栓法制作大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤模型,Longa评分法对大鼠神经功能损伤评分,焦油紫染色法对神经细胞内尼氏(Nissl)小体染色,RT-qPCR技术检测大鼠缺血侧脑组织Neun、Nogo-A与NgR mRNA的表达, Western blot法检测大鼠缺血侧脑组织Bcl-2、Neun、BDNF、NGF、Nogo-A与NgR蛋白的表达。结果与MCAO组比较,红景天苷能明显降低神经功能损伤,增加 Nissl 阳性细胞的数量,促进 Bcl-2、Neun、NGF、BDNF 的蛋白表达,降低 Nogo-A 及其受体 NgR的mRNA及蛋白表达。结论红景天苷能够降低MCAO模型大鼠神经功能损伤,增加Nissl阳性细胞数目,提高Neun的表达,具有神经保护作用,此作用是通过促进抗凋亡因子Bcl-2及神经营养因子NGF、BDNF的蛋白表达,下调轴突生长抑制因子Nogo-A及其受体NgR的蛋白表达所实现。
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RhoA与神经轴突的生长
成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)轴突损伤后很难再生的一个重要原因是损害局部环境中存在一些生长抑制因子,目前发现轴突生长抑制因子Nogo-A,髓鞘相关糖蛋白(MAG)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMGP)均通过相同的受体NgR介导,在p75的参与下,影响细胞内RhoA信号通路[1-3]抑制神经轴突再生.现将RhoA与神经轴突生长研究进展进行简要综述.
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针灸对AD模型大鼠海马轴突生长抑制因子MAG及OMgp表达的影响
目的 研究“益肾调督”针灸法对AD模型大鼠海马神经元轴突生长抑制因子MAG及OMgp表达的影响.方法 将Wistar大鼠按随机数字表分为4组,即正常组、假手术组、模型组和针灸治疗组,采用双侧海马注射Aβ1-42的模型复制方法,针灸治疗组采用先针刺再艾灸“百会”和“肾俞”穴,通过免疫组化法观察大鼠海马轴突生长抑制因子MAG及OMgp的表达水平.结果 模型组大鼠海马轴突生长抑制因子MAG及OMgp阳性细胞平均光密度及平均灰度值与正常组相比显著升高(P＜0.01).针灸治疗组大鼠海马轴突生长抑制因子MAG及OMgp阳性细胞平均光密度及平均灰度值与模型组相比明显降低(P＜0.01).结论 针灸可能通过抑制MAG及OMgp的表达,减少轴突损伤,促进轴突再生,进而起到防治AD的作用.
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轴突生长抑制因子DNA疫苗对大鼠脑缺血后神经再生的影响
目的 研究大鼠轴突生长抑制因子的DNA疫苗(pcDNA3.1(+)-neurite growth inhibitors,pcDNA-NGIs)对局部脑缺血神经再生的影响.方法 采用永久性阻断大脑中动脉血流的方法制备雄性SD大鼠左侧局部脑缺血模型,分别在阻断血流前后经腓肠肌注射pcDNA-NGIs免疫动物,每周一次,共6周;血清中检出特异性抗体6周后,立体定向脑内注射生物素化葡聚糖胺追踪皮质红核投射的新生轴索.结果 无论是阻断血流前还是阻断血流后给予pcDNA-NGIs,局部脑缺血后皮质红核投射的代偿性新生轴索都明显增多.结论 本研究提示,阻断血流前或阻断血流后给予pcDNA-NGIs均可提高局部脑缺血后的神经再生.
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编码轴突生长抑制因子的重组DNA疫苗的免疫原性研究
目的 探讨以前期实验所构建的腺病毒骨架质粒pAdEasy为载体,编码神经损伤后轴突生长抑制因子Nogo-A、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(OMgp)、腱糖蛋白-R(TN-R)和髓磷脂相关糖蛋白(MAG)的重组DNA疫苗的免疫原性. 方法 16只5周龄Lewis大鼠按随机数字表法分为DNA疫苗注射组(Vaccine组)和空质粒注射组(pAdEasy组).Vaccine组大鼠以DNA疫苗经双侧胫骨肌注射免疫,1次/周,共持续8周.每次进行疫苗注射前采血和分离血清,Dot-blot和ELISA法对血清中抗体进行定性和定量检测. 结果 6周后Vaccine组大鼠血清能与GST-TN-R和GST-OMgp融合蛋白产生较强的免疫反应,点杂交反应较明显;pAdEasy组大鼠血清则不能与GST-TN-R和GST-OMgp融合蛋白产生免疫反应.6周后Vaccine组大鼠血清中抗体效价则可以达到1:100万,并保持稳定的水平. 结论 编码轴突生长抑制因子Nogo-A、OMgp、TN-R和MAG的重组DNA疫苗接种大鼠后能够产生特异性的抗体.说明该重组DNA疫苗具有良好的免疫原性.
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中风后抗轴突生长抑制因子DNA免疫促进脑缺血功能恢复
目的 探讨中风后抗轴突生长抑制因子DNA免疫对脑缺血神经功能康复的促进作用.方法 通过永久性阻断大脑中动脉诱导左侧局部脑缺血后,经腓肠肌注射抗轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫动物,每周一次、共6周;分别采用改良的神经病严重程度记分、被动逃避试验和悬臂迷宫试验来评价运动功能、认知行为和焦虑样情感的恢复.结果 中风后接受抗轴突生长抑制因子DNA免疫,局部脑缺血后出现明显的运动功能恢复,但是认知行为和焦虑样情感障碍则没有明显改善.结论 中风后抗轴突生长抑制因子DNA免疫可促进脑缺血后的运动功能恢复.
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中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫促进脑缺血功能康复
目的 证实中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫对脑缺血神经功能康复的促进作用.方法 经腓肠肌注射抗轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫动物,每周一次、共6周;血清中检测出相关抗体后,采用永久性阻断大脑中动脉的方法制备左侧局部脑缺血模型;分别采用改良的神经病严重程度记分、被动逃避试验和悬臂迷宫试验评价运动功能、认知行为和焦虑样情感的.结果 中风前接受抗轴突生长抑制因子DNA免疫,局部脑缺血后出现明显的运动恢复,但是认知行为和焦虑样情感障碍则没有明显改善.结论 中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫可促进脑缺血后的运动功能恢复.
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轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫促进脑缺血后神经功能恢复
目的 为进一步证实突生长抑制因子DNA疫苗免疫对局部脑缺血后神经功能恢复的促进作用.方法 采用永久性阻断SD大鼠大脑中动脉的方法制备左侧局部脑缺血模型;在中风前或中风后经腓肠肌注射轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫动物,每周1次,共6周;分别采用改良神经病严重程度记分、被动逃避试验和悬臂迷宫试验评价中风后运动功能、认知行为和焦虑样情感的恢复.结果 中风前或中风后进行轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫,局部脑缺血后都出现明显的运动恢复.认知行为和焦虑样情感障碍则没有明显改善.结论 中风前或中风后给予轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫可促进脑缺血后的运动功能恢复.
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中风后抗轴突生长抑制因子DNA免疫促进局部脑缺血后神经再生
目的 评价中风后给予轴突生长抑制因子DNA疫苗对局部脑缺血后神经再生的促进作用. 方法 采用阻断大脑中动脉血流成功诱导左侧局部脑缺血后,经腓肠肌注射轴突生长抑制因子DNA疫苗.立体定向注射生物素葡聚糖胺追踪皮质红核投射的新生轴突. 结果 中风后给予轴突生长抑制因子DNA疫苗可增加跨过中线终止于对侧红核相应区域的生物素葡聚糖胺标记阳性交叉纤维(P<0.05). 结论 中风后给予轴突生长抑制因子DNA疫苗可促进局部脑缺血后的轴突再生.
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中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫促进脑缺血后神经再生
目的 为了澄清中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫对局部脑缺血神经再生的促进作用.方法 经腓肠肌注射抗轴突生长抑制因子DNA疫苗免疫动物,每周一次,共6 w;血清中检测出相关抗体后,采用永久性阻断大脑中动脉的方法制备左侧局部脑缺血模型,通过立体定向脑内注射生物素化葡聚糖胺(BDA)追踪皮质红核束的新生轴索.结果 中风前接受抗轴突生长抑制因子DNA免疫,局部脑缺血后皮质红核束的代偿性新生轴索明显增多.结论 中风前抗轴突生长抑制因子DNA免疫可提高永久性局部脑缺血后的神经再生.
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轴突生长抑制因子DNA疫苗对大鼠中枢神经系统的影响
目的 探讨轴突生长抑制因子DNA疫苗(pcDNA-NGIs)免疫是否会对中枢神经系统造成损害.方法 以PeDNA-NGIs免疫成年Sprague-Dawley大鼠,免疫期问进行实验性自动免疫性脑髓鞘炎评分,同时观察实验动物的感觉运动功能和认知行为.结果 以pcDNA-NGIs免疫的大鼠未出现实验性自动免疫性脑髓鞘炎症状.复合神经病学评分、粘附纸条清除试验和开放场地试验表明,pcDNA.NGIs免疫不会损害实验动物的感觉运动功能.另外,被动回避试验和主动回避试验证明,pcDNA.NGIs免疫不会引起学习和记忆障碍.结论 pcDNA-NGIs免疫不会损害实验大鼠中枢神经系统.
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硫酸软骨素蛋白多糖与脊髓损伤修复
脊髓损伤(SCI)的治疗一直未获突破性进展,近年研究认为,SCI后分泌了大量抑制因子,阻碍了轴突有效再生和功能恢复.其中硫酸软骨素蛋白多糖(CSPGs)是由胶质瘢痕为主分泌的一种重要轴突生长抑制因子,随着研究的深入其越来越多的功能被发现.本文就CSPGs以及它在脊髓损伤后抑制作用的研究进展情况作如下综述.
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髓磷脂相关性轴突生长抑制因子与中枢神经再生
中枢神经系统(CNS)损伤后的再生情况一直是人们比较关注的问题,近几年来,随着髓磷脂(Nogo)等的发现,人们越来越认识到中枢神经髓磷脂中的一些成分在轴突再生中发挥着重要的抑制作用,笔者将与髓磷脂相关的几种轴突生长抑制因子(Nogo,MAG,OMgp,NgR)以及它们对中枢神经轴突再生的抑制作用的研究进展情况作如下综述.
