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髓鞘相关糖蛋白与神经系统的髓鞘发育和轴突生长
髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein, MAG)是免疫球蛋白超家族成员,它由中枢神经系统的少突胶质细胞和外周神经系统的施万细胞表达.MAG定位于直接和轴突相接触的髓鞘膜的里层,它通过介导胶质细胞与轴突的相互作用参与髓鞘的形成及其完整性的维持.同时MAG也是髓鞘来源的神经生长抑制因子的主要成分.在神经系统发育的不同阶段,MAG显示不同的功能:即发育期促进轴突生长,成熟期抑制轴突生长.其抑制作用主要由髓鞘来源的抑制分子的共同受体NgR介导,在神经营养因子受体p75NTR以及小GTP酶Rho等信号分子的共同参与下完成.
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中枢神经系统轴突再生抑制蛋白
中枢神经系统(CNS)轴突再生的主要障碍之一是存在抑制再生的蛋白,迄今,已在少突胶质细胞/髓鞘中相继发现至少三个重要的轴突再生抑制蛋白,即髓鞘相关糖蛋白(MAG)、Nogo-A和少突胶质细胞/髓鞘糖蛋白(OMgp).近的研究又证实,这三个不同的抑制成分可能主要通过与一个共同的受体Nogo66受体(NgR)结合而发挥作用.这些研究成果扩充了对CNS损伤后轴突再生障碍的理解,也为探讨CNS损伤的治疗新策略提供了新的思路.
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早期干预及康复训练对宫内感染脑损伤仔鼠脑白质髓鞘相关糖蛋白表达的影响
目的 探讨早期干预及康复训练对宫内感染致脑损伤仔鼠脑白质髓鞘相关糖蛋白(MAG)表达的影响.方法 30 只孕17d、18d 的Wistar 大鼠腹腔注射脂多糖,抽取所生仔鼠100 只随机分干预组和非干预组各50 只.另10 只孕鼠注射生理盐水,取50 只所生仔鼠为对照组.干预组进行早期干预和康复训练,3 组分别于14d、21d、28d 行改良BBB和悬吊实验评分,各组分别在1d、7d、14d、21d、28d 随机抽取6 只取脑组织行免疫组化染色,观察脑白质MAG的表达情况.结果 在悬吊试验和改良BBB测试中,对照组得分均明显高于脂多糖组(P<0.01),干预组得分均明显高于非干预组(P<0.01);脂多糖组脑白质中MAG 表达量明显高于对照组(P<0.01),非干预组表达量明显高于干预组(P<0.01).结论 早期干预及康复训练可改善脑损伤鼠的运动功能并能降低MAG的表达.
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溶血磷脂酸对背根神经髓鞘相关糖蛋白表达的影响及机制的研究
目的:探讨单次鞘内注射溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)对背根神经髓鞘相关糖蛋白(myeline-associated glycoprotein,MAG)表达的影响以及其作用机制;方法:实验1:C56雄性小鼠随机分为人造脑脊液(artificial cerebralspinal fluid,aCSF)组和LPA组,在注射后24小时、3天和7天处死小鼠取其背根神经(dorsal root,DR),采用原位杂交(western blot,WB)方法测定DR中MAG的表达.实验2:C56雄性小鼠随机分为aCSF组,LPA组,钙蛋白酶抑制剂X(calpain inhibitor X,CalX)+LPA组和aCSF+CalX组,在注射后0天、24小时、3天、7天和14天测定小鼠机械性阈值及热阈值.实验3:C56雄性小鼠随机分为aCSF组,aCSF+LPA组和CalX+LPA组,在注射后24小时处死小鼠取其背根神经,采用WB和免疫荧光的方法观察CalX对MAG的影响.结果:①与aCSF组对比,LPA注射后24小时MAG显著降低,持续到第3天,第7天降低不明显;②与aCSF组和aCSF+CalX组对比,LPA组在术后1~7天有明显的热痛敏和机械痛敏;与LPA组对比,CalX+LPA组热痛敏和机械痛敏明显减轻;③与aCSF组和aCSF+LPA组对比,CalX+LPA组WB结果显示CalX能完全阻止LPA诱导DR中MAG的下调,免疫荧光和WB结果是一致的.结论:单次鞘内注射LPA可以诱导背根神经MAG的下调,且是通过钙蛋白酶激活介导的.
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中枢神经系统OMgp的研究进展
中枢神经系统(CNS)损伤后轴突再生相当困难,长期以来,研究人员通过各种途径寻找其原因并试图攻克这一难关.少突胶质细胞髓鞘糖蛋白是近发现的CNS髓鞘中的一种重要轴突抑制成分,是CNS髓鞘来源的轴突再生抑制因子之一,并因在体外培养时具有很强的轴突生长抑制作用而成为当前研究的热点.
关键词： 髓鞘相关糖蛋白 少突胶质细胞髓鞘糖蛋白 中枢神经系统 脊髓损伤 轴突再生 -
不同年龄发病的重性抑郁障碍患者髓鞘相关糖蛋白表达水平的差异
目的 探讨不同年龄发病的重性抑郁障碍患者血浆髓鞘相关糖蛋白(MAG)水平的差异,以揭示其不同的病理生理机制.方法 对93例首次发作、未用药的重性抑郁障碍患者(13～25岁57例,26～45岁36例)和87例正常对照者(13～25岁48例,26～45岁39例)的血浆MAG水平进行分析,对4组研究对象血浆MAG水平的差异进行比较.结果 重性抑郁障碍患者的血浆MAG浓度[(465.95±66.77) pg/mL]显著高于正常对照者[(297.08±81.40) pg/mL] (P＜ 0.05),重性抑郁障碍患者中年龄较小组[(487.14±70.01) pg/mL]和年龄较大组[(432.39±44.57) pg/mL]的血浆MAG浓度均高于正常对照者中相应的年龄组[(280.11±67.76) pg/mL,(317.97±92.22) pg/mL](P＜ 0.05).正常对照者中年龄较小组MAG浓度低于年龄较大组(P＜0.05),而重性抑郁障碍患者中年龄较小组MAG浓度高于年龄较大组(P＜0.05),2组呈相反变化趋势.结论 异常的MAG水平可能是影响重性抑郁障碍患者发病的重要因素,且在不同年龄段呈现不同的病理生理机制.
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癫痫大鼠海马组织髓鞘相关蛋白MBP、MAG表达变化及意义
目的 观察癫痫大鼠海马组织髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)表达,探讨其在癫痫发病中的作用.方法 将40只大鼠随机分成正常组(正常大鼠)、假手术组(仅安装电极不诱发癫痫)、实验1组(诱发癫痫后3 h,急性惊厥发作期)和实验2组(诱发癫痫后自发性反复发作30 d,慢性惊厥发作期).采用HE染色观察海马组织的病理生理学情况,RT-qPCR法检测各组MBP、MAG mRNA表达情况,Western blotting法检测MBP、MAG蛋白表达水平.结果 HE染色显示,实验组海马CA1区锥体细胞排列较整齐紧密,神经细胞层次变少,染色较淡,数量减少,排列紊乱、稀疏;部分神经细胞核深染、固缩,呈杆状或三角形,核仁不明显,细胞周围间隙增大.假手术组、实验1组、实验2组大鼠海马组织MBP、MAG mRNA及其蛋白表达均较正常组降低,实验1组、实验2组均较假手术组降低,实验2组较实验1组降低(P均<0.05).结论 癫痫大鼠急性惊厥发作期和慢性惊厥发作期的海马组织MBP、MAG表达均降低,二者可能在癫痫发生发展中起重要作用.
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RhoA与神经轴突的生长
成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)轴突损伤后很难再生的一个重要原因是损害局部环境中存在一些生长抑制因子,目前发现轴突生长抑制因子Nogo-A,髓鞘相关糖蛋白(MAG)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMGP)均通过相同的受体NgR介导,在p75的参与下,影响细胞内RhoA信号通路[1-3]抑制神经轴突再生.现将RhoA与神经轴突生长研究进展进行简要综述.
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OMgP蛋白在大鼠急性脊髓损伤中的表达及其意义
目的:探讨轴突生长抑制因子OMgP在急性脊髓损伤中的意义.方法:建立脊髓全横断损伤模型,采用组织学和免疫组织化学技术,检测35只在不同时期脊髓损伤大鼠脊髓损伤区OMgP的变化.结果:损伤组脊髓损伤后第1天灰质内出现片状出血、中央区碎裂,轴突断裂及脱髓鞘改变;第3天神经元肿胀,逐渐形成空洞,胶质细胞减少;1周残存神经元减少,胶质细胞增生;3周脊髓损伤区出现囊腔样变.免疫荧光组织化学显示脊髓损伤后1天即可见到髓鞘中OMgP的表达,3天后达到高峰,到3周后逐渐恢复到对照组水平.结论:OMgP可能在脊髓损伤中扮演着重要作用.
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靶向MAG基因shRNA慢病毒载体的构建及其对MAG基因表达的沉默
目的:设计以MAG基因为靶点的短发夹状RNA(shRNA),构建重组慢病毒载体并鉴定此RNA干扰体系对MAG基因表达的影响.方法:将3条靶向大鼠MAG基因的shRNA片段插入至慢病毒载体pWPI,与pCDNA3-MAG-FLAG质粒用Lipofectamine 2000共转染293T细胞,Western blotting法鉴定出有效的shRNA.此重组质粒与pAX2和pMD2G经293T细胞包装后,产生的重组慢病毒感染少突胶质细胞,48 h后Western blotting法检测MAG蛋白的表达情况.结果:经双酶切后测序鉴定,构建了MAG shRNA慢病毒载体pWPI-MAG,鉴定出shRNA-2为为有效的shRNA.重组慢病毒能明显抑制少突胶质细胞中MAG的表达.结论:慢病毒介导的shRNA 干扰技术可特异性阻断MAG的表达,为进一步探讨MAG特异性shRNA治疗神经系统髓鞘损伤奠定了基础.
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微囊化异种雪旺细胞移植修复脊髓损伤的研究进展
轴突再生障碍是脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)导致永久性残疾的主要原因.研究发现,中枢神经系统(Central nervous system,CNS)的轴突再生障碍与其所处的抑制性胶质环境有关,如少突胶质细胞分泌的NI-35和NI-250(一种髓鞘相关阻断因子)、和MAG(髓鞘相关糖蛋白)[1],星形胶质细胞分泌的抑制性蛋白多糖(NG)是脊髓微环境中存在的再生抑制成分[2],创伤性胶质细胞反应形成的胶质瘢痕也可能对再生轴突起机械阻碍作用.这也是当前采用的组织移植、基因治疗等策略不能取得满意效果的主要原因.
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MAG蛋白在大鼠急性脊髓损伤中的表达及意义
目的探讨轴突生长抑制因子MAG在急性脊髓损伤中的意义.方法建立脊髓全横断损伤模型,采用组织学和免疫印迹技术(western blot),检测35只在不同时期脊髓损伤大鼠脊髓损伤区MAG蛋白的变化.结果损伤组脊髓损伤后第1d灰质内出现片状出血、中央区碎裂,轴突断裂及脱髓鞘改变;第3d神经元肿胀,逐渐形成空洞,胶质细胞减少;1 w残存神经元减少,胶质细胞增生;3w脊髓损伤区出现囊腔样变.western blot结果显示脊髓损伤后1天即可见MAG的表达,1w后达到高峰,到3w后逐渐恢复到正常对照组水平.结论MAG可能在脊髓损伤中扮演着重要作用.
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输合配穴针刺法促进脂多糖LPS早产鼠脑损伤中MAG及NgR表达的研究
目的:探讨"输合配穴"针刺法对脂多糖(LPS)早产鼠脑损伤中髓鞘相关糖蛋白(MAG)及NgR表达的影响.方法:LPS组孕鼠(n=10)从孕17天开始到出生每12小时注射200 μg/kg,而生理盐水组孕鼠(n=3)腹腔注射同剂量的生理盐水.将LPS组新生仔鼠随机分为针刺组(n=30)和非干预组(n=20),生理盐水组孕鼠新生仔鼠分为对照组.针刺组进行针刺治疗,所有新生乳鼠从生后第1天至第21天每天接受机能和认知发育测试.于出生后第7、14、21天对乳鼠脑组织MAG及NgR进行蛋白免疫印迹法检测.神经发育测试数据采用重复测量方差分析方法.结果:平面翻正、悬崖回避及惊愕反射针刺组、非干预组与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).前肢放置测试针刺组与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05),非干预组与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.01).悬崖回避测试针刺组与非干预组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).悬吊实验、旷野实验3组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).负趋地性测试和耳朵抽搐测试这2项未测出结果.在脂多糖新生乳鼠生后7天即可见MAG的表达,生后14天逐渐升高,生后21天逐渐下降但仍高于对照组.生后7天即可见NgR的表达,生后14天至生后21天NgR的表达逐渐增强.结论:通过对孕鼠腹腔注射脂多糖后可引起乳鼠脑白质损伤,但是并不能出现与中度至重度脑瘫患儿一致的脑性瘫痪表型,通过神经行为学鉴定证明"输合配穴"针刺法治疗有效.
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NgR1复合物的分子基础与干扰策略
中枢神经损伤后再生与修复是困扰神经科学研究者的难题,近年来应用神经营养因子、转基因、细胞移植等手段在神经元保护和促进内在再生能力方面取得了一定的成果.然而,由于髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein,OMgp)和Nogo-A等多种抑制因子的抑制作用,再生神经纤维不能或很少能穿越胶质瘢痕.研究表明,Nogo-A、MAG和OMgp是通过与Nogo-66受体(NgR1)复合物的结合来发挥作用的[1-3].笔者拟对近年来关于NgR1受体复合物的研究加以综述.
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髓鞘相关抑制分子与脊髓再生的免疫治疗
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后,由于轴突再生困难,往往造成不可逆转的神经功能障碍.SCI后轴突再生困难的主要原因是,缺乏促进再生的因子和中枢神经系统(central nervous system,CNS)髓鞘中轴突抑制分子,以及星形胶质瘢痕的存在.近年来,髓鞘相关抑制分子如Nogo-A、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein,OMgp)及Nogo-66受体(nogo-66 receptor,NgR)介导的信号转导途径的相继发现,深化了人们对SCI轴突再生分子机制的认识[1],同时也找到了SCI治疗研究新的切入点.目前,SCI的修复研究包括移植修复、组织工程修复、免疫学治疗等,其中针对髓鞘各种抑制分子(如Nogo、MAG、OMgp等)的免疫学方法尤其受到神经科学家的关注.以下就SCI相关的主要髓鞘抑制分子及其免疫学治疗研究的进展进行综述.
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MAG在大鼠急性脊髓损伤中的表达意义
目的:探讨轴突生长抑制因子MAG在急性脊髓损伤中的意义.方法:建立脊髓全横断损伤模型,采用组织学和免疫荧光组织化学技术,检测35只在不同时期脊髓损伤大鼠脊髓损伤区MAG的变化.结果:损伤组脊髓损伤后第1天灰质内出现片状出血、中央区碎裂,轴突断裂及脱髓鞘改变;第3天神经元肿胀,逐渐形成空洞,胶质细胞减少;1周残存神经元减少,胶质细胞增生;3周脊髓损伤区出现囊腔样变.免疫荧光组织化学显示脊髓损伤后1天即可见到髓鞘中MAG的表达,3天后达到高峰,到3周后逐渐恢复到对照组水平.结论:MAG可能在脊髓损伤中扮演着重要作用.
