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哮喘患儿CD4+CXCR5+Tfh细胞改变及其调控因素的初探
支气管哮喘( asthma )本质为IgE介导的速发型变态反应和气道慢性炎症所致气道高反应性疾病。其确切发病机制尚未阐明。滤泡性辅助细胞( Tfh)为近年来发现的效应性T细胞亚群之一,主要辅助B细胞在生发中心滤泡内增殖分化为浆细胞,大量产生免疫球蛋白以及抗体类别转换( IgG、IgM、IgE)等过程具有促进作用。研究显示,Tfh细胞在外周血数量或功能异常参与多种自身免疫性疾病的发病,如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等。转录调节因子Bcl-6和Blimp-1为影响Tfh细胞分化的主要调控因素。 Bcl-6促使原始T细胞分化为 Tfh 细胞,而 Blimp-1抑制Bcl-6表达,负性调节 Tfh细胞的分化。此外,细胞因子IL-2抑制Tfh细胞的分化,而IL-6和IL-21诱导Tfh细胞产生。
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活化诱导的胞嘧啶脱氨酶(AID)抗病毒作用研究进展
APOBEC ( apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like protein )家族为载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白,具有脱氨酶功能,到目前为止共发现了11种该家族成员:APOBEC1、APOBEC2、APOBEC3s(A~C,DE,F~H)、APOBEC4、AID[1]。 APOBEC家族成员可以通过固有免疫和适应性免疫作用抑制病毒感染和限制病毒复制[1]。作为APOBEC家族成员之一,活化诱导的胞嘧啶脱氨酶( ac-tivation induced cytidine deaminase , AID)主要通过介导免疫球蛋白基因类别转换( gene class switch DNA recombination , CSR)和体细胞高频突变(somatic hypermutation,SHM)产生高亲和力抗体参与机体的适应性免疫功能[2],近年来研究发现AID可以通过介导病毒感染细胞凋亡或病毒基因组降解等方式发挥抗病毒作用[3-6]。本文主要对AID在抗病毒中发挥作用进行综述。
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滤泡辅助性T细胞与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病系自身反应性T细胞和自身抗体形成存在受抑缺陷.高亲和力致病性自身抗体的产生是发病的核心.淋巴滤泡内生发中心(GC)是T细胞依赖应答的必需结构,是体细胞高频突变、抗体类别转换和高亲和力B细胞选择的场所.CD+4T细胞对于GC的形成是必需的,它可提供信号使经抗原选择的高亲和力GC B细胞分化为记忆B细胞或浆细胞,以维持长期体液免疫.所以CD+4 T细胞在滤泡内辅助B细胞分化或维持耐受是自身免疫性疾病能否发生的关键环节.
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白介素-26与类风湿关节炎
类风湿关节炎(RA),是常见的慢性炎性关节炎,其特征在于持久性滑膜炎,全身性炎症,和自身抗体的出现[1],在类风湿关节炎中多种促炎因子级联反应引起持久性滑膜炎,导致关节软骨和骨的损害[1]。IL-10为一种抑制性的细胞因子不仅可以抑制单核细胞、巨噬细胞、T细胞等的活化及介导免疫调节功能, IL-10也作用于B细胞,参与免疫球蛋白(Ig)的类别转换,调节自然杀伤细胞(natural killer cells, NK)以及CD8+T细胞的杀伤作用等。IL-10在病原生物感染导致的急慢性炎症,自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病中都发挥着重要的作用[2],白介素-26是白介素10细胞因子家族的一个成员,有报道白介素-26在克罗恩病中过度表达,这表明它可能参与了慢性炎症性疾病的病理生理。下面作者对白介素-26与慢性炎性关节炎RA做一综述。
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从IgE应答和抗自由基分析变态反应病的防治
近年来学者研究表明,所有IgE应答都需要T细胞辅助(TH).TH细胞有两个亚群,TH1辅助细胞免疫,TH2辅助体液免疫,二者通过其释放的细胞因子相互制约或调控;TH2细胞通过分泌IL-4等促使B细胞合成IgE,实现类别转换(由产生IgG变为产生IgE)[1].
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滤泡辅助性T细胞的多发调控研究进展
1 Tfh细胞的发现
现代免疫学的一个发现是抗体( Ab )生成及反应需要胸腺来源的细胞的辅助。在一些经典实验中[1,2],将骨髓细胞或胸腺细胞分别输入辐射后失去内在免疫功能的小鼠,均不能产生抗原抗体反应,只有将骨髓及胸腺细胞同时输入时,才能产生免疫反应。其骨髓及胸腺细胞之后被分别命名为B 细胞、T细胞,这种免疫反应被称为T细胞依赖的免疫反应。 B淋巴细胞在淋巴滤泡中接受CD4+T细胞的辅助,增殖分化形成生发中心( Germinal centers, GC)。生发中心是次级淋巴组织如淋巴结、脾、扁桃体等的B细胞滤泡中产生的特殊组织[3],关键环节如体细胞高频率突变( Somatic hypermutation)、抗体类别转换( Class switching)、高亲和力B细胞的选择均发生于生发中心[4]。辅助性T细胞( Th)在生发中心直接辅助B细胞,其对生发中心的形成、促进B细胞分化为抗体生成细胞、免疫球蛋白的类别转换发挥着关键作用。初,人们一直认为 Th1、Th2细胞产生的IFN-γ、IL-4在辅助B细胞分泌抗体过程中起重要作用,例如IFN-γ调节IgG2 a的产生, IL-4调节IgE的产生[5]。之后,人们又发现了Th17在自身免疫病的发生发展中发挥着重要作用。但近年来越来越多的研究表明,滤泡辅助性T 细胞(T follicular helper ,Tfh)是辅助B细胞的主要T细胞亚群。 Tfh细胞初于2000年由Schaerli等[6]首次发现,它是一种特殊的CD4+T细胞,来源于扁桃腺组织、定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞活化成熟的功能。 Tfh细胞辅助B细胞发生免疫反应,主要依赖于其特异性趋化因子受体CXCR5,程序性死亡分子1(Programmed death 1,PD-1),诱导性协同刺激因子(Inducible co-stimulator,ICOS),特异性转录因子Bcl-6( B cell lymphoma 6),分泌细胞因子IL-21。 Th1细胞产生IFN-γ,对细胞内病毒和细菌感染的保护性应答发挥重要作用;Th2细胞产生IL-4和IL-13,对于屏障保护和消除细胞外寄生虫包括蠕虫至关重要;Th17细胞产生IL-17,为控制真菌和细菌感染所必需的细胞因子[7];Tfh则是生发中心形成及T细胞依赖的免疫反应的关键细胞。传统认为它们都是终末分化细胞,但目前相关研究表明Tfh与其他Th细胞亚群之间可以相互转化[8,9],其可塑性在体内被IL-21小鼠模型证明,将序列编码的绿色荧光蛋白( Green fluorescent protein,GFP)导入IL-21位点,这些小鼠的CD4+CXCR5+PD-1+Tfh细胞中表达IL-21-GFP,IL-21-GFP+Tfh细胞能分泌IFN-γ、IL-2、IL-4,而且能增殖分化为其他类型的 Th 细胞[10]。研究表明,鼠Tfh细胞是多样化的,包含分泌Th1、Th2、Th17等细胞特异性细胞因子的亚型如Tfh1、Tfh2、Tfh17、Tfh21、Tfh10[11]。 Tfh细胞对人类的健康至关重要, Tfh细胞过表达会导致自身免疫病,表达量不足又会导致免疫缺陷病。目前治疗自身免疫病的主要药物是激素或免疫抑制剂,随之而来的是严重的全身不良反应,研究Tfh细胞的分子调控机制将有助于发现治疗自身免疫病的新靶点,同时也为相关疾病的诊断及预后评估提供更多的依据。 -
滤泡辅助性T细胞的研究进展
生发中心( Germinal center , GC )是次级淋巴组织(如淋巴结、脾、扁桃体、Peyer 斑)淋巴滤泡中的特殊结构。在GC内B细胞经历克隆增殖、体细胞高频突变、抗体类别转换、抗体亲和力成熟等过程,终分化为长寿命记忆性B细胞和浆细胞。
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滤泡辅助性T细胞与自身免疫性疾病
B细胞产生经过了类别转换的高亲和力抗体对于人体的抗感染免疫和建立长期的体液免疫应答至关重要.但是辅助性T细胞(Th)辅助B细胞产生抗体的具体机制却一直悬而未决,"辅助性T细胞"的本质迄今尚未阐明.由于Th2细胞产生IL-4等细胞因子可诱导B细胞活化、增殖、抗体产生和Ig的类别转换,所以一度被认为是辅助B细胞的主要T细胞亚群[1].2000年,Schaerli等[2]报道了一种定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞功能的T细胞亚群,称为滤泡辅助性T细胞(Follicular helper T cell,Tfh).
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免疫球蛋白单个转换区在类别转换时基因突变的研究
目的:观察在免疫球蛋白的类别转换(CSR)过程中单个转换区(S区)的基因重组情况.方法:通过构建包含单个S区(FSα-2)基因序列的人工载体,使目的基因位于四环素敏感的启动子下游,并转染到一株能够在体外诱导CSR反应的B淋巴细胞系,经细胞因子诱导CSR后,用PCR扩增目的基因,再进行序列分析以观察此S区基因的变异及其依赖的因素.结果:在细胞因子的诱导下,单个S区基因在CSR时可以出现基因变异包括点突变、序列缺失及序列插入等变化,并且当抑制上游启动子时,S区基因变异显著下降,表明S区基因重组受控于基因转录.结论:CSR重组机制在单个S区中同样发挥作用.
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滤泡辅助性T细胞的研究进展
经典的免疫学理论认为,B淋巴细胞对胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen,TD)的应答必须要有Th细胞的辅助[1]。在B淋巴细胞的活化及分化过程中,Th细胞通过提供第二信号及分泌细胞因子来参与B细胞的免疫应答,在体液免疫中具有重要作用[2],但Th细胞的本质一直不甚明了,以往认为Th2细胞通过CD40/CD40L、CD28/B7与B淋巴细胞相互作用,并通过分泌IL-4、IL-2发挥辅助活化B淋巴细胞[3]。近年来发现了一类新的CD4+ T细胞亚群-滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,Tfh),Tfh是一群CXCR5+CD4+T细胞,表达多种活化或共刺激分子,如PD1、ICOS、CD69、gp130、CD57、IL-21R及IL-6R,主要通过分泌 IL-2l发挥效应,促进B淋巴细胞完成抗体类别转换,分泌高亲和力抗体,建立长期的体液免疫,是真正辅助B淋巴细胞产生抗体的一类T细胞亚群,在人类的免疫应答过程中有着非常重要作用[4~7]。
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肠黏膜分泌型免疫球蛋白A产生机制研究进展
人体内75%以上的免疫球蛋白是IgA,其中绝大多数是存在于黏膜表面的分泌型IgA( SIgA).SIgA不仅能直接与细菌、病毒等病原体表面抗原结合,阻断或影响其在黏膜上皮细胞表面的定植,而且还能中和病原体所产生的酶和毒素等致病物质,因而,在感染的早期即可对感染的发生和发展产生重要影响,所以,SIgA在黏膜抗感染免疫中处在核心地位.本文综述了肠道IgA类别转换和IgA+B细胞归巢相关机制的研究进展.
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Ig 类别转换重组缺陷发病机制及治疗
Ig类别转换重组缺陷~([1]),过去称为高IgM 综合征(HIGM),是一种罕见原发性免疫缺陷病,由于基因突变所致,有一定的遗传性.按其发病的遗传方式分为X-连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传及常染色体显性遗传,部分报道有后天获得性HIGM~([2]).
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B淋巴细胞到浆细胞分化的转录调节
B淋巴细胞(简称B细胞)是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样前体细胞分化成熟而来.成熟B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层和脾脏的红髓及白髓的淋巴小结内,在抗原或其他配体刺激下活化,成熟B细胞经增殖、亲合力成熟和类别转换、终末分化为浆细胞,分泌特异性免疫球蛋白,执行特异性、记忆性体液免疫反应.其中B淋巴细胞到浆细胞的终末分化,是机体能否产生获得性体液免疫的后步聚,也是感染性疾病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、多发性骨髓瘤临床治疗的重要靶点[1],通过对其分子机制的探讨,有利于提高人们对以上疾病发病机制的认识及临床防治.
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CD40L(CD154)及CD40研究进展
CD40L-CD40为体内特异性免疫反应系统重要的一对共刺激分子, 参与机体的体液免疫和细胞免疫反应.在B细胞的活化与增殖分化、抗体产生及同种类型转换中起关键作用, 在T细胞活化以及效应性细胞因子的分泌过程中也起重要调节作用.CD40L-CD40信号转导途径的异常可导致机体产生免疫病理反应, 应用抗CD40L的单抗(mAb)则可调控疾病的进程.我们就CD40L-CD40的研究进展进行了综述.