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自体外周血干细胞移植纠正选择性IgA缺乏症
选择性IgA缺乏症(SIgAD)是原发性免疫缺陷病中常见的类型,约占60%以上,其患者分泌性IgA减少,血清中的IgA浓度低于0.05g/L,同时其他类型的免疫球蛋白的含量通常是在正常范围.2001年6月我们对1例难治性系统性红斑狼疮合并选择性IgA缺乏症患者行自体外周血干细胞移植(APBSCT)并进行CD34+细胞分选治疗,现已随访24个月,患者除SLE的相关症状获得满意缓解、实验室检查指标恢复正常外,意外的发现其血清IgA水平也逐渐恢复至接近正常的水平(见表1).
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儿童原发性免疫缺陷病五例临床分析
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)是一类以单基因遗传为主的免疫缺陷疾病.国外流行病学研究认为,具有临床表现的PID发病率为1/20 000~1/5000活产婴[1].由于PID的临床表型极为复杂,确诊有赖于免疫学筛查和基因分析,故我国目前仅有极少部分PID患儿得到确诊,而早期诊断是提高PID患儿生存率和生活质量的关键.本文就近3年来确诊的5例PID患儿临床资料进行分析总结,以期为基层临床儿科医师提供参考.
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原发性免疫缺陷病患者肿瘤发生情况:美国免疫缺陷网络注册患者肿瘤发病率分析
研究背景评估了在美国免疫缺陷网络(USIDNET)注册的原发性免疫缺陷病(PIDDs)患者的总体和器官特异性肿瘤发病率,并与监测、 流行病学和终结果项目(SEER)数据库中经年龄校正的人群的肿瘤发病率进行比较.目的 假设PIDD患者由于免疫功能受损,肿瘤发病率会增加.方法 将2003年至2015年在USIDNET注册中心注册的PIDD(n=3658)患者的总体和器官特异性肿瘤发病率进行评估,并与SEER数据库中经年龄校正的人群发病率进行比较.结果 与年龄相匹配的SEER人群相比,观察到PIDD患者罹患肿瘤的相对危险率为1.42倍(P<0.001).PIDD的男性患癌症的风险是年龄校正的男性人群的1.91倍(P<0.001),而PIDD女性患者的总体肿瘤发病率与经年龄校正的女性人群相比并无差异.对SEER数据库中常见的4个恶性肿瘤——肺癌、 结肠癌、 乳腺癌和前列腺癌的发病率进行分析,PIDD患者中这些肿瘤的发病没有显著增加.男性和女性PIDD患者的淋巴瘤发病率均显著增加(男性10倍,P<0.001;女性8.34倍,P<0.001).结论 PIDD患者的肿瘤发病率较高.在特定的PIDD人群中淋巴瘤发病率的增高是导致总体肿瘤发病率提高的主要原因,而常见的实体肿瘤的风险没有增加.这些数据表明免疫系统在预防特定肿瘤方面有一定的作用.
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原发性免疫缺陷病易发生自身免疫病和炎症表现
研究背景原发性免疫缺陷病(PIDDs)是一种显著增加感染易感性的遗传性疾病.PIDDs可以导致肿瘤、 免疫性疾病,包括过敏、 自身免疫、 炎症.目的 研究PIDDs患者自身免疫病和炎症表现的发生率.方法 回顾性筛查了2183例在CEREDIH(法国国家PID注册研究)注册登记的PIDDs患者自身免疫性疾病和炎症的表现.结果 26.2%的患者并发了一种或多种自身免疫和炎症性表现,整个生存期均有发病的风险,其中免疫相关血细胞减少症的风险比一般人群高120倍以上,儿童炎症性肠病的风险高80倍以上,其他自身免疫表现的风险增高约10倍.值得注意的是,所有类型的PIDDs均与并发自身免疫病和炎症相关,其中T细胞相关PIDDs和普通变异型免疫缺陷病的风险高.并发自身免疫性疾病是预后不良因素.结论 我们的结果为前瞻性评估PIDDs并发自身免疫病和炎症表现奠定了基础,以期准确地评估这些风险和描述医疗干预可能的疗效.
关键词： 原发性免疫缺陷病 自身免疫病/自身免疫性疾病 炎症 -
进展:预防接种与原发性免疫缺陷病
疫苗初研发是为了预防或者减轻感染性疾病的症状.随着对于免疫功能及免疫缺陷的认识不断深入,研究者利用疫苗反应作为评估各种综合征表型的一种工具.临床医生可通过评估个体对疫苗的免疫应答而评估机体的免疫功能.尽管这些领域有很多进展,对于健康和免疫缺陷个体疫苗的体液、 细胞免疫应答仍有很多未知的地方,并且如何将这些知识用于诊断目的仍有很多需要探索学习的地方.对于疫苗所致不良反应的认识已经有很多年,尤其是免疫缺陷个体接种减毒活疫苗后发生的感染.然而疫苗对于免疫缺陷个体预防疾病的发生至关重要,正如疫苗对于健康个体的价值.临床医生必须理解免疫缺陷病患儿使用疫苗的合理性及安全性.本综述着重阐述疫苗使用在免疫缺陷病患者诊治过程中的进展和挑战.
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1例编码细胞色素b558的gp91phox亚基氨基酸错义突变导致的X-连锁慢性肉芽肿病家系研究
目的对1例X-连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)家系进行临床表型和基因突变分,揭示X-CGD的发病机制.方法根据患儿临床症状、体征及四唑氮蓝试(NBT分析诊断,采集家系成员外周血抽提基因组DNA,扩增CYBB基因并检测基突变.结果①NBT显示,患儿未刺激组、大肠埃希杆菌内毒素刺激组及佛波乙酸中性粒细胞NBT还原率为0,患儿母亲的分别为4%,10%,25%,患儿父亲分别为2%,97%,97%,结合患儿临床症状、体征初步确诊为X-CGD;②基因突变分析显示,先证者位于Xp21.1编码NADPH细胞色素b558gp91phox亚基的CYBB基因第9外显子第949位的碱基由T突变为A,由此引起编码序312个氨基酸义突变为Met312Lys,患儿母亲及姐姐均存在同位点基因突变但患儿父亲CYBB基因无突变,证实该错义突变来源于母系.结论CYBB基因氨酸错义突,引家系X-CGD的原因.
关键词： X-连锁慢性肉芽肿病 原发性免疫缺陷病 基因突变 遗传 -
原发性免疫缺陷病的诊疗:一个精准医学的范例
精准医学(precision medicine)是现代医学发展的必然趋势,其基本原理是:发现分子学致病机制-寻找靶向生物学标志物-进行靶向治疗.笔者以原发性免疫缺陷病(PID)X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)为例,阐明PID的诊疗过程是精准医学的一个范例.PID是一类异质性疾病,临床表型极为复杂,涉及临床各科.笔者强调临床医师在掌握PID临床表现的基础上,应进一步进行基因和疾病分子机制分析,按照精准医学的原则对其进行诊断和治疗.
关键词： 精准医学 原发性免疫缺陷病 X连锁无丙种球蛋白血症 -
提高原发性免疫缺陷病防治与研究水平的关键3年
免疫缺陷病(immunodeficiency diseases,ID)为因免疫细胞、分子功能缺陷导致的易患感染,恶性肿瘤和自身免疫疾病等。按其病因可分为：原发性 ID (primary ID,PID),由基因突变所致,可遗传；继发性ID(secondary ID,SID),由环境因素所致；获得性 ID (acquired ID,AID),由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染所致。1940年以前即有数种 PID 被描述,包括 Syllaba 和 Henner 于1926年描述的共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia),1929年Thorpe和 Handley等描述的皮肤黏膜念珠菌病(mucocutaneous candidiasis )和1937年 Wiskott描述的湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)。细胞免疫缺陷初于1950年由 Glanzmann和 Riniker 描述,1958年 Hitzig则发现抗体缺陷和细胞免疫缺陷可于同一患者同时存在,而将其称为瑞士型无丙种球蛋白血症。1952年,Bruton等报道首例先天性无丙种球蛋白血症,从此ID这一名词才被广泛应用和受到重视,并将所有先天性因素所致 ID 统称为 PID。1971年,按照新的命名原则对 PID 进行了首次全球性统一分类,以后每2~3年进行审订和修改并增加新疾病类型,迄今已进行10余次。PID分为联合 ID(combined ID),伴有免疫缺陷的明确综合征(well-defined syndromes with immunodeficiency),抗体为主的缺陷(predominantly antibody deficiencies),免疫调节失衡疾病(diseases of immune dysregulation)及吞噬细胞数量、功能或二者兼有的先天缺陷(congenital defects of phagocyte number,function or both)与固有免疫缺陷(defects in innate immunity),自身炎症性疾病(auto-inflammatory disorders )及补体缺陷(complement deficiencies)8类。
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原发性免疫缺陷病与自身免疫性、过敏性和炎症性疾病的关系
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)是一组由单基因突变导致的以免疫功能异常为特点的临床综合征.迄今已明确120种基因突变, 可引起150种PID临床表型[1].1970年,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)在日内瓦正式组建专家委员会,对PID进行命名和分类.此后,WHO和与国际免疫协会(International Union of Immunological Society,IUIS)联合组织专家,每2 年召开会议更新PID命名和分类.PID病因繁多,临床表现极其复杂,但其共同的三大临床表现为:反复、慢性和难以控制性感染;自身免疫、变态反应和炎症性;易发生肿瘤,特别是淋巴系统恶性肿瘤.
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关注新生儿原发性免疫缺陷病筛查及早期诊断
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)是遗传因素导致免疫细胞或免疫分子缺陷引起免疫功能缺如或降低,导致机体抗感染免疫功能降低的一组疾病。尽管 PID临床表现多样,但均具有易导致感染、肿瘤、自身免疫性疾病与致死及致残率高等特点。早期诊断和合理治疗,是拯救 PID 患儿生命,改善其生活质量的有效措施。在我国优生优育国策指引下,对PID早期诊治愈来愈受到社会和政府部门重视。对新生儿进行 PID筛查,无疑对降低医疗负担、提高人口质量具有积极作用。
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原发性免疫缺陷病患儿感染的治疗
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)是指因遗传因素致免疫活性细胞和免疫活性分子发生缺陷引起的免疫反应缺如或降低,导致机体对多种病原体易感性显著增高的一组疾病.反复、难治性的感染是PID患儿的显著特征.早期诊断,规范的免疫球蛋白替代治疗和抗感染治疗,造血干细胞移植和基因治疗及遗传咨询、产前诊断是预防和治疗PID患儿感染的主要手段.此外,尚须加强基层医生培训,提高公众对PID的认知能力,加强多中心的分工和合作,努力提高我国PID的诊断治疗水平,大限度挽救PID患儿的生命.
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X-连锁无丙种球蛋白血症三例
X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA)是由于人类Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因突变导致前B细胞进一步成熟为B细胞发生障碍引起的原发性免疫缺陷病,为原发性B细胞缺陷的典型代表.1952年Bruton首先报道本病,故又称为Bruton病.本文结合我院儿科2007年8月至2008年8月临床诊断的3例XLA住院患儿病历进行文献复习,以提高对该病的认识.
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以血细胞减少为首发表现的儿童原发性免疫缺陷病23例临床分析
目的 回顾血细胞减少为首发表现的原发性免疫缺陷病(PID)的病例资料,了解PID并发免疫性血细胞减少的临床特点,为临床诊疗工作提供帮助.方法 收集我院血液肿瘤中心自2012年1月至2014年7月间收治的23例以免疫性血细胞减少为首发表现的PID患儿临床资料并进行回顾性分析.结果 23例中男14例,女9例,男∶女=1.55∶1;中位发病年龄11(1 ～ 107)个月,中位病程3个月(2 d～38个月);经过临床及实验室确诊联合免疫缺陷病6例、伴有其他症状的免疫缺陷病(湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征)5例、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病(包括选择性IgA缺乏及普通变异型免疫缺陷病)7例、吞噬细胞功能缺陷(先天性中性粒细胞减少)1例、淋巴细胞凋亡缺陷(自身免疫性淋巴增殖性疾病)4例;其中14例进一步得到基因诊断证实.23例中以溶血性贫血为表现者9例、血小板减少9例,两系血细胞减少2例及全血细胞减少3例.对常规免疫治疗有效者4例(17.4％),部分有效者11例(47.8％),复发者3例(13.0％),无效者5例(21.7％,其中死亡1例).结论 PID并发免疫性血细胞减少常于婴儿期起病、男性多见,虽可影响两系及以上血细胞,但以单系免疫性血细胞减少为主;对常规免疫治疗效果欠佳、病程常迁延反复.诊断需结合临床及相关实验室检查,还可借助基因诊断.临床医生对常规免疫治疗效果不佳的儿童(尤其是婴幼儿)免疫性血细胞减少,需要注意存在PID的可能.
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Omenn综合征一例
患儿女，4个多月。双腋下肿块2个月，全身皮肤脱屑1个多月，于2000年6月1日住入我院免疫科。入院前2个月发现患儿双侧腋下肿块，质硬，如鸽蛋大，其后肿块大小无明显变化。入院前1个月无明显诱因出现颜面、眼睑水肿，数日后水肿渐重且出现全身皮肤弥漫性发红及大片脱屑，无破溃渗液，伴轻微咳嗽、烦躁、摇头、双耳渗液、进食后呕吐及轻微腹泻，大便4～6次/d，为黄色稀水便，无明显发热、尖叫、抽搐。精神、食欲稍差，哭声大，吸吮力尚可。患儿为第2胎，第2产，足月顺产，自新生儿期起至今已患3次肺炎，迁延难愈，无输血史。两年前其姐（3个多月时）因鼻阻、咳嗽、头皮脱屑未治死亡（直接死因不明）。体检：生长发育一般，营养中等，面色可，神清，呼吸平稳，较烦躁。全身皮肤弥漫大片脱屑，散在斑丘疹及脱屑后局部发红，无破溃及出血点。颈部扪及0.5×0.5 cm大小淋巴结3个，双腋下各有一3.0×2.0 cm大小肿块，边界清楚，活动度较大，无明显触痛，腹股沟区扪及3个约1.0×1.5 cm大小的肿块，性质同上。前囟张力较高，外耳道充血，少许渗液，咽部充血，未见扁桃体。心肺未见异常，腹稍胀，肝脾未触及。 辅助检查：外周血白细胞48.7×109/L，淋巴细胞0.66，中性粒细胞0.10，嗜酸性粒细胞0.24，血红蛋白140 g/L，血小板95×109/L。B超证实肿块为淋巴结，肝脾无肿大。皮疹印片发现较多组织细胞。骨髓涂片亦示组织细胞增生。血培养为大肠埃希菌；免疫功能检查发现IgG、IgA、IgM、IgE水平严重下降，单向免疫扩散法未能检测到T、B淋巴细胞增殖反应水平明显低下，补体C3正常。 初步诊断为原发性免疫缺陷病：Omenn综合征。给予抗感染，支持治疗3 d，明确诊断后放弃治疗出院。 讨论：原发性免疫缺陷病属少见病，Omenn综合征尤为罕见，迄今国内尚无报道，可能与广大儿科医生缺乏对本病的认识有关。本病为常染色体隐性遗传，因参与T淋巴细胞受体和免疫球蛋白基因重排的RAG1或RAG2基因部分缺陷所致。临床主要表现为起病甚早的严重联合免疫缺陷及特征性的脱屑性红皮病、肝脾淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞明显增多及腹泻、水肿等，外周血IgG、IgA、IgM水平极低，通常可有IgE增高，B淋巴细胞缺如，T、B淋巴细胞增殖反应严重受损。该病目前缺乏满意治疗手段，患儿常因重症感染或衰竭死亡。如有适当的供体，骨髓移植或造血干细胞移植可采纳。
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自身免疫性淋巴增生综合征一例并文献复习
目的 总结自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)临床特点及诊治要点.方法 对天津市儿童医院风湿免疫科2014年2月20日收治1例ALPS患儿的症状、体征、化验检查、基因诊断结果、治疗过程进行分析,并进行相关文献复习.结果 患儿男,16个月,生后1月余开始反复发热、腹泻、咳喘、肝脾和淋巴结肿大、贫血(血红蛋白低50 g/L)、血小板减少(低35×109/L),多次查外周血白细胞计数正常,血清免疫球蛋白升高(IgG 19 800 mg/L,IgA 1 710 mg/L,IgM 2 590 mg/L),血清维生素B12＞ 1.5 pg/L,4次流式细胞术检测外周血CD3+ CD4-CD8-T细胞数明显增多(＞10％),2次检测CD3+ TCRαβ+ CD4-CD8-T细胞数(DNTs)均＞3％,基因检测显示FAS基因编码区第309位杂合突变,诊断为ALPS.补充检查FAS诱导淋巴细胞凋亡功能实验阳性.给予泼尼松15 mg每日1次、霉酚酸酯125 mg每日3次治疗,血红蛋白和血小板维持正常水平,肝脾和淋巴结逐渐缩小,泼尼松逐渐减量,目前已接受治疗8个月,血红蛋白和血小板正常.在近10年国内外数据库中检索ALPS,国外报道400余例,国内仅有5例.5例中,4例自婴幼儿期发病.5例均有重度肝脾、淋巴结肿大伴随贫血(4例确诊为溶血性贫血)和血小板减少.3例有反复感染的病史,1例合并肾小球肾炎.5例血清免疫球蛋白＞正常上限1.5倍,3例血清维生素B12＞ 1.5 pg/L(余2例未测),5例CD3+ CD4-CD8-T细胞均＞10％,2例DNTs细胞分别为8.9％和15.7％(余3例未测).3例明确检测出FAS基因突变.5例均接受激素治疗,2例增加霉酚酸酯治疗,在初期1～3个月内治疗全部有效,缺乏长期随访报道.结论 自身免疫性淋巴增生综合征是T细胞凋亡异常所致的原发性免疫缺陷病,多数有FAS基因突变.婴幼儿期起病为主,临床以淋巴增生和自身免疫现象为突出表现,可伴随反复感染和过敏现象.血清维生素B12水平和CD3+ CD4-CD8-T细胞数增高.治疗以激素和免疫抑制剂为主.
关键词： 原发性免疫缺陷病 自身免疫性淋巴增生综合征 儿童 诊断 治疗 -
选择性IgM缺乏症二例
选择性IgM缺乏症是一种原发性免疫缺陷病,定义为血清IgM小于0.2 g/L,而其他类别的免疫球蛋白水平正常,发病率为0.03%～1%,国内尚少见报道.现将我院诊治的2例IgM缺乏症患儿临床资料报道如下.
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原发性免疫缺陷病的历史、现状和展望
早在1940年学者们就认识到一些疾病与感染密切相关,但并未认识到这些病例存在免疫功能异常.1952年Bruton报道了首例先天性无丙种球蛋白血症(congenital agammaglobulinemia),从此免疫缺陷(immunodeficiency)一词开始被广泛使用.
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原发性免疫缺陷病研究进展
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是以免疫系统细胞或其构成成分的数量或质量缺陷,以致易发生各种感染为突出特征的少见疾病.在不同基因调控下,干细胞经历系列的、非连续性发育阶段,终分化为各种成熟的免疫活性细胞.这些调控基因的突变/缺失会导致相应细胞系分化受阻(图1),导致大多数免疫缺陷(有些免疫缺陷并非这一途径障碍,如补体缺陷).迄今为止,已发现150多种不同类型的免疫缺陷[1],且大多数缺陷的遗传基础已清楚[2-3].
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遗传与儿童免疫性疾病
根据遗传因素在发病机制中的作用可将疾病分为单基因遗传病和复杂性状(complex traits)疾病.常见的原发性免疫缺陷病多属单基因遗传病,遵循孟德尔遗传规律,其遗传方式可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)、X连锁遗传(XL)等.多数自身免疫性疾病[如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(JRA)、川崎病(KD)]和过敏性疾病属复杂性状疾病;它们是由许多相关基因加和作用形成的.复杂性状性疾病目前已成为生命科学中普遍关注的前沿,阐明复杂性状疾病的发病机制,需要解决两个问题:一是明确疾病的主要易感基因,这需要在人类基因组中找寻一种数目多、分布广泛且相对稳定的遗传标记,单核苷酸多态性(SNPs)正是代表了这样的一种标记;二是寻找影响这些基因表达的表观遗传(epigenetic)修饰因子(如DNA甲基化).因此,本文仅在简单介绍一般免疫性疾病遗传学特点的基础上,结合目前的临床基础研究资料,重点讨论表观遗传修饰及SNPs与免疫系统疾病的关系.
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原发性免疫缺陷病的早期识别和干预
2001年11月,美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)在乔治亚洲首府Atlanda召开了一个专题研讨会.与会代表包括了临床免疫学、公共卫生学、遗传学、儿科学、伦理学和健康宣传等专家.会议确定和讨论建立一些公共卫生对策,以改善原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency,PID)患者的健康状况.会议终就PID相关问题达成了四点框架:①公共卫生评估:运用传统公共卫生学方法评价PID对社会健康的影响;②以人群为基础的干预:建立、贯彻和评价针对新生儿筛查实验和早期识别PID的方案,以便能早期诊断和治疗PID患者;③筛查和诊断手段的评估:以保证PID患者对治疗的顺应性和提高生活质量;④交流:加强医疗保健者与公众之间的交流,以促进及时、恰当地对PID进行诊断和干预[1].
