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T细胞抗原受体复合体信号转导及其与疾病关系的研究进展
T细胞抗原受体(TCR)是由TCRαβ或TCRγδ组成的异源二聚体,它与CD3分子组成跨膜蛋白复合体结构.抗原在诱导幼稚T细胞或记忆性T细胞进行增殖进而分化成效应细胞时,需要有两个信号刺激,第一信号来自TCR与抗原的特异性结合,第二信号来自抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)表面的协同刺激因子与T细胞表面相应受体的相互作用.TCR通过胞外部分可变区(V区)的互补决定区(CDR)特异性识别结合抗原;胞内部分在CD3、CD4/CD8和CD28等分子的辅助下,将胞外刺激信号经磷脂酶C(PLC)-γ活化途径和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinaes,MAPK)活化途径传递至胞内,使转录因子活化,这一过程称为T细胞活化的信号转导.而这一过程可使T细胞活化而发挥其生物学作用.TCR/CD3复合体介导的信号转导是T细胞活化并发生抗原特异性免疫反应的重要途径,很多疾病的发生都与其信号转导异常有关,因此更深入地了解T细胞信号转导的分子机制显得尤为重要.本文对TCR介导的信号转导途径作了较为系统地阐述,并简要介绍了其异常与几种重要疾病的关系.
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CTLA-4Ig抑制嗜酸性粒细胞的抗原呈递过程
目的 探讨嗜酸性粒细胞(EOS)在体外培养条件下将抗原呈递给致敏T淋巴细胞的机制.方法 应用流式细胞仪检测了小鼠EOS于重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子刺激前后表达作为协同刺激因子主要成员的CD80和CD86分子的水平;并观察应用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4融合蛋白(CTLA-4Ig)封闭CD80和CD86分子以阻断协同刺激通路对EOS呈递抗原的影响.结果 小鼠EOS即使新鲜分离也可以表达CD80和CD86,经粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子刺激24 h后所表达的CD80和CD86水平明显升高(P＜0.01),CTLA-4Ig明显地抑制EOS的抗原呈递过程.结论 EOS必须提供协同刺激信号才可作为抗原呈递细胞将摄入和处理的抗原信息传递给T细胞,从而促使后者出现增殖反应.
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协同刺激分子B7-H2对致敏小鼠气道炎症的作用
淋巴细胞的激活对过敏性哮喘气道炎症的形成至关重要.T淋巴细胞的激活除了依赖识别信号外,还依赖于抗原呈递细胞(APC)表面的协同刺激分子与T淋巴细胞表面的受体结合产生的协同刺激信号.1999年Hutloff等发现了诱导性协同刺激因子(inducible costimulator, ICOS),不久B7同源蛋白2(B7 homolog2, B7-H2)被认定为ICOS的配体[1,2].本文旨在探讨ICOS/B7-H2协同刺激信号对小鼠气道炎症的影响.
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B7同源蛋白2对致敏小鼠气道炎症的作用
诱导性协同刺激因子(ICOS)与B7同源蛋白2 (B7-H2) 组成共刺激分子,我们旨在探讨B7-H2在支气管哮喘(简称哮喘)发病机制中的作用.
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协同刺激因子与器官移植排斥
同种异体器官移植后的排斥反应,尤其是急性排斥反应仍然是导致移植失败和患者死亡的主要原因.活化T细胞在移植排斥反应中起着关键作用.已有研究表明,共刺激分子的表达与同种异体移植排斥反应有关.CD28/CTLA-4与CD40/CD40L通路是导致T细胞活化的两个重要共刺激通路.着重阐述了CD28/CTLA-4-B7通路在此种排斥反应中的作用.
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生物制剂在风湿病中的应用进展
本次大会有关生物制剂(Bio-agents)临床应用的报道是热点之一.鉴于近年来对多种结缔组织病发病发展的免疫应答(immune response)的深入研究而认识到T细胞活化除需要抗原递呈细胞(APC)表面的抗原--HLAⅡ复合物形成而被T细胞受体(TCR)识别的第一信号外,尚有赖于协同刺激因子(co-stimulator)的第二信号,如APC的B71/2和T细胞的CD28/CTLA4的相互作用以及CD40和CD40L的相互作用,缺一不可.
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滤泡辅助性T细胞的多发调控研究进展
1 Tfh细胞的发现
现代免疫学的一个发现是抗体（ Ab ）生成及反应需要胸腺来源的细胞的辅助。在一些经典实验中［1，2］，将骨髓细胞或胸腺细胞分别输入辐射后失去内在免疫功能的小鼠，均不能产生抗原抗体反应，只有将骨髓及胸腺细胞同时输入时，才能产生免疫反应。其骨髓及胸腺细胞之后被分别命名为B 细胞、T细胞，这种免疫反应被称为T细胞依赖的免疫反应。 B淋巴细胞在淋巴滤泡中接受CD4＋T细胞的辅助，增殖分化形成生发中心（ Germinal centers， GC）。生发中心是次级淋巴组织如淋巴结、脾、扁桃体等的B细胞滤泡中产生的特殊组织［3］，关键环节如体细胞高频率突变（ Somatic hypermutation）、抗体类别转换（ Class switching）、高亲和力B细胞的选择均发生于生发中心［4］。辅助性T细胞（ Th）在生发中心直接辅助B细胞，其对生发中心的形成、促进B细胞分化为抗体生成细胞、免疫球蛋白的类别转换发挥着关键作用。初，人们一直认为 Th1、Th2细胞产生的IFN-γ、IL-4在辅助B细胞分泌抗体过程中起重要作用，例如IFN-γ调节IgG2 a的产生， IL-4调节IgE的产生［5］。之后，人们又发现了Th17在自身免疫病的发生发展中发挥着重要作用。但近年来越来越多的研究表明，滤泡辅助性T 细胞（T follicular helper ，Tfh）是辅助B细胞的主要T细胞亚群。 Tfh细胞初于2000年由Schaerli等［6］首次发现，它是一种特殊的CD4＋T细胞，来源于扁桃腺组织、定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞活化成熟的功能。 Tfh细胞辅助B细胞发生免疫反应，主要依赖于其特异性趋化因子受体CXCR5，程序性死亡分子1（Programmed death 1，PD-1），诱导性协同刺激因子（Inducible co-stimulator，ICOS），特异性转录因子Bcl-6（ B cell lymphoma 6），分泌细胞因子IL-21。 Th1细胞产生IFN-γ，对细胞内病毒和细菌感染的保护性应答发挥重要作用；Th2细胞产生IL-4和IL-13，对于屏障保护和消除细胞外寄生虫包括蠕虫至关重要；Th17细胞产生IL-17，为控制真菌和细菌感染所必需的细胞因子［7］；Tfh则是生发中心形成及T细胞依赖的免疫反应的关键细胞。传统认为它们都是终末分化细胞，但目前相关研究表明Tfh与其他Th细胞亚群之间可以相互转化［8，9］，其可塑性在体内被IL-21小鼠模型证明，将序列编码的绿色荧光蛋白（ Green fluorescent protein，GFP）导入IL-21位点，这些小鼠的CD4＋CXCR5＋PD-1＋Tfh细胞中表达IL-21-GFP，IL-21-GFP＋Tfh细胞能分泌IFN-γ、IL-2、IL-4，而且能增殖分化为其他类型的 Th 细胞［10］。研究表明，鼠Tfh细胞是多样化的，包含分泌Th1、Th2、Th17等细胞特异性细胞因子的亚型如Tfh1、Tfh2、Tfh17、Tfh21、Tfh10［11］。 Tfh细胞对人类的健康至关重要， Tfh细胞过表达会导致自身免疫病，表达量不足又会导致免疫缺陷病。目前治疗自身免疫病的主要药物是激素或免疫抑制剂，随之而来的是严重的全身不良反应，研究Tfh细胞的分子调控机制将有助于发现治疗自身免疫病的新靶点，同时也为相关疾病的诊断及预后评估提供更多的依据。 -
发酵支原体M161Ag的研究进展
发酵支原体是一类没有细胞壁的原核细胞型微生物。作为艾滋病的协同刺激因子，其作用机制至今未明。近年来研究发现发酵支原体的膜表面有一种膜脂蛋白抗原物质，称M161Ag。它可激活单核/巨噬细胞系统的细胞，从而释放多种促炎性细胞因子，如白细胞介素1β，肿瘤坏死因子α，白细胞介素6、10、12，一氧化氮；还可通过旁路途径激活补体系统，致宿主细胞产生炎症反应和天然免疫。另外，M161Ag还促使未成熟的树突细胞成熟。通过树突细胞的抗原呈递作用，介导宿主细胞的特异性免疫应答。本文重点介绍M161Ag的功能及其与配体相互作用的信号传递途径。
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细胞因子诱导不同来源的贴壁细胞分化为树突状细胞的研究
目的探寻树突状细胞（DC）体外培养的理想来源。方法通过贴壁的方法分离脐带血、造血动员后的外周血及正常人外周血中DC的前体细胞，体外采用细胞因子诱导，并对其进行形态学的观察和细胞表型检测；同时比较了不同来源的DC的增殖、分泌IL-12的能力及激发同种异体T细胞和脐带血幼稚T细胞（naive T cells）的作用。结果经过造血动员后的外周血产生的DC数量和纯度均较高；而且能经体外细胞因子诱导为功能性DC。结论造血动员后的外周血是较理想的DC来源。
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协同刺激因子B7-H3和B7-H4在不同临床分期胃癌组织中的表达
目的：探讨协同刺激因子B7-H3、B7-H4在临床不同分期的胃癌组织中的表达及其临床意义。方法选取2013－2015年湖北省江汉大学附属医院157例胃癌组织，分别应用RT-PCR检测胃癌组织、胃癌细胞株BGC-823中B7-H4和B7-H3 mRNA 的表达，Western Blot检测B7-H4和B7-H3蛋白的表达。胃癌患者不同临床特征与B7-H3、B7-H4表达水平的相关性采用χ2检验，不同临床特征患者死亡率的比较采用 Kaplan-Meier 法及Log-rank检验。结果 B7-H4、B7-H3在胃癌组织中的mRNA表达水平相对于癌旁组织呈现高表达。 B7-H4在临床分期越高的组织中呈现高表达，而B7-H3在临床分期越高的组织中呈现低表达趋势。恶性程度越高的胃癌组织中，B7-H4的mRNA水平及蛋白水平越高，B7-H3的表达水平越低。高表达B7-H4且低表达B7-H3与胃癌患者预后显著相关（P＜0．05）。结论协同刺激分子B7-H4和B7-H3在胃癌中的表达水平与临床病理因素及预后密切相关，对该两分子的检测在胃癌诊断和预后判断中具有潜在的临床应用价值。
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B7-CD28机制在嗜酸性粒细胞呈递抗原过程中的作用
目的:探讨B7-CD28协同刺激信号通路对嗜酸性粒细胞(EOS)在体内和体外呈递抗原能力的影响.方法:以鸡卵清蛋白(OVA)致敏和雾化吸入刺激BALB/c小鼠以诱发EOS在气道聚集.将分离纯化的气道EOS和致敏T细胞在体外共同培养,观察在有(无)抗B7-1单克隆抗体(单抗)或(和)抗B7-2单抗存在条件下T细胞增殖反应的变化;同时,将EOS注入致敏小鼠的气道,然后收集气管旁淋巴结细胞,观察EOS在体内呈递抗原和T细胞增殖反应之间的关系.在部分实验中,小鼠接受抗B7-1单克隆抗体(单抗)或(和)抗B7-2单抗静脉注射.结果:EOS无论在体内还是在体外均具有将所摄取的抗原呈递给致敏T细胞的能力,抗B7-1和抗B7-2单抗明显抑制由于EOS抗原呈递所引发的T细胞增殖反应.结论:EOS必须提供协同刺激信号才可作为抗原呈递细胞将抗原信息传递给T细胞,B7-CD28是主要的协同刺激信号通路.
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带状疱疹减毒活疫苗免疫大鼠体外IFN-γ释放检测平台的建立
目的 探索并建立带状疱疹减毒活疫苗免疫大鼠脾细胞的体外IFN-γ释放检测方法,并建立评价带状疱疹疫苗免疫应答的检测平台.方法 取雌性SD大鼠免疫后4、6、8、12周的血清及脾细胞,分别用gp-ELISA法定量检测血清IgG水平,用双抗体夹心ELISA法定量检测脾细胞体外IFN-γ释放水平,用SPSS 16.0软件分析检测数据.结果 大鼠IFN-γ释放受到脾细胞数、培养时间、刺激物种类的影响,脾细胞数为1×107个/ml、用带状疱疹疫苗刺激6d1的IFN-γ释放量[(6 617±1.33) pg/ml]达到峰值,协同刺激因子可加速脾细胞体外IFN-γ释放速度,刺激2d后IFN-γ释放量[(6 016±1.46) pg/ml]达到峰值,与疫苗单独刺激组6d的峰值水平一致.大鼠免疫后血清IgG水平与脾细胞释放的1FN-γ水平随带状疱疹疫苗免疫次数增加的变化趋势一致,皆于第2次免疫后达到峰值期. 结论 通过对影响带状疱疹疫苗免疫大鼠脾细胞体外IFN-γ释放因素的研究,建立了大鼠脾细胞体外IFN-γ释放检测平台,且发现协同刺激因子可加速而不额外增加脾细胞体外IFN-γ释放量,为快速检测大鼠脾细胞体外IFN-γ释放量提供了方法；同时验证了gp-ELISA检测的IgG与双抗体夹心检测的IFN-γ具有一致性.
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CD154在特发性血小板减少性紫癜患者T细胞上的表达及意义
CD154是CD40的配体,主要表达在CD4+T细胞表面,是免疫反应中重要的协同刺激因子之一.特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura ITP)是一种以产生自身抗体而导致血小板减少为特征的自身免疫性疾病,其发病机制至今仍不完全清楚.近期的研究发现细胞免疫在ITP发病中起着重要的作用,而CD40/CD154途径在细胞免疫中起着重要的桥梁作用,同时抗CD154的单克隆抗体的问世为自身免疫性疾病的治疗开辟了一条新途径,也为难治性血小板减少性紫癜的患者带来了希望.
