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肉桂酰胺类化合物抗癌活性研究进展
针对肉桂酰胺类化合物的药物研发已有几十年的历史,国内外文献对其药理活性有许多报道,其中大部分都集中在抗惊厥[1]、扩张血管[2]、杀虫[3]、抗诱变[4]、治疗糖尿病[5]、抗抑郁[6]以及消炎[7]等方面.近二十年,肉桂酰胺类化合物抗肿瘤活性的报道逐年增多,本文就此展开综述,希望能为肉桂酰胺类药物的研发提供参考.肉桂酰胺及其相关化合物在自然界中广泛存在,形成了一系列具有抗癌活性的物质[8],具体分为以下几类:
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芳酰胺及肉桂酰胺类衍生物的合成及扩血管活性
目的:寻找新型的抗高血压药物.方法:用混合酸酐法合成.结果:合成了20个芳酰胺类(I)和肉桂酰胺类(II)衍生物.结论:药理筛选表明,部分化合物对去甲肾上腺素(10-7 mol.L-1)引起的大鼠主动脉条收缩有较好的抑制作用,其中化合物I5的钾离子开放活性与尼可地尔(nicorandil)相当,化合物II8显示有钙离子通道拮抗活性,并有较强的扩血管活性.
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肉桂酰胺格尔德霉素的体内外抗肿瘤活性
探讨化合物肉桂酰胺格尔德霉素(CDG)的体内外抗肿瘤活性.采用MTT法检测肿瘤细胞增殖,免疫荧光法和Annexin V-FITC/PI双染法检测肿瘤细胞凋亡,Transwell法检测肿瘤细胞迁移能力,Western blotting法检测肿瘤细胞中RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平.使用异种移植瘤裸鼠模型检测CDG对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用.结果表明:CDG对不同肿瘤细胞增殖具有抑制作用,IC50为13.6～67.4 μg·mL-1;CDG能够诱导肿瘤细胞凋亡,引起多种细胞形态学改变;同时,CDG还可降低肿瘤细胞迁移能力,减少RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平;体内实验结果显示,CDG毒性明显低于格尔德霉素(GDM),并且能够抑制人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤生长.
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肉桂酰胺苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究
目的:设计合成新型肉桂酰胺苯甲酰胺类化合物并测定其体外抗肿瘤活性.方法:采用药物设计拼合原理,将具有抗肿瘤细胞增殖活性的(取代)肉桂酰胺片段与组蛋白去乙酰化酶抑制剂CI-994融合设计化合物,以取代的肉桂酰胺为起始原料经过3步反应制备目标化合物5a～5q.结果:共设计合成17个未见报道的肉桂酰胺苯甲酰胺类衍生物,其结构均经1H-NMR和HRMS确证;体外HDAC1抑酶活性显示大部分化合物表现一定的抑酶活性,体外抗肿瘤活性研究表明化合物5q对HDAC1抑酶活性与阳性对照CI-994相当;体外抗肿瘤细胞增殖实验显示化合物5q对四株人源肿瘤细胞(Hut78,A549,U-937和PC-3细胞)抗增殖活性显著优于CI-994,同时对人正常胚肺细胞MRC-5(IC50＞50μmol·L-1)无抑制活性.结论:化合物5q具有显著的抑酶活性及抗肿瘤增值活性,有进一步研究价值.
关键词： 肉桂酰胺 组蛋白去乙酰化酶(HDACs) 药物设计 抗肿瘤活性
