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HSP90抑制剂在急性髓细胞白血病治疗中的新研究进展
热休克蛋白90(HSP90)是许多癌基因下游蛋白的分子伴侣,参与多重致癌途径,涉及急性髓细胞白血病(AML)的发生和不良预后.HSP90抑制剂是当前AML分子靶向治疗研究药物之一,通过抑制HSP90同时实现对多重致癌信号通路的调控发挥抗白血病作用.
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热休克蛋白抑制剂17-AAG通过下调Wnt/β-catenin信号通路抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖
目的:探讨热休克蛋白90(HSP90)抑制剂17-AAG抑制多发性骨髓瘤细胞增殖的主要作用机制.方法:应用200、400、600、800 nmol/L热休克蛋白抑制剂17-AAG培养多发性骨髓瘤U266细胞24、48和72 h,分别用MTT法,Western blot和流式细胞术检测17-AAG不同浓度对多发性骨髓瘤细胞增殖率、β-catenin蛋白和C-MYC蛋白的相对表达量及细胞周期的影响.结果:17-AAG不同浓度对骨髓瘤细胞具有抑制作用且呈剂量依赖性(r=0.518,P＜0.05)和时间依赖性(r =0.473,P＜0.05).未添加17-AAG的培养液对骨髓瘤细胞株的增殖无时间依赖性抑制作用(P＞0.05).在17-AAG不同浓度下培养多发性骨髓瘤细胞株72 h的结果显示,17-AAG浓度越高,β-catenin蛋白和C-MYC蛋白水平越低(P＜0.05).在相同培养时间下,17-AAG浓度越高,则G1细胞比例越高(P＜0.05).在相同浓度17-AAG下,培养时间越长,则G1细胞比例越高(P＜0.05).结论:HSP90抑制剂17-AAG能够抑制多发性骨髓瘤细胞增殖,其主要作用机制与Wnt/β-catenin信号通路下调和HSP90蛋白表达抑制有关.
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热休克蛋白90抑制剂17－DMAG联合5－FU对人胃癌裸鼠移植瘤的抑制作用研究
目的：探讨热休克蛋白90（HSP90）抑制剂17－二甲基胺乙基－17－去甲氧基格尔德霉素（17－DMAG）联合5－FU对人胃癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用。方法用人胃癌组织块接种于裸鼠皮下，建立裸鼠人胃癌移植瘤模型；将荷瘤裸鼠随机分为4组，每组10只：17－DMAG组（腹腔注射17－DMAG 25 mg／kg ）、5－氟尿嘧啶（5－FU ）组（腹腔注射5－FU 20 mg／kg ）、联合组（腹腔注射17－DMAG 25 mg／kg ，5－FU 20 mg／kg ，调整药物浓度到总量10 ml／kg ）及对照组（腹腔注射生理盐水10 ml／kg），每周3次，4周后测量裸鼠移植瘤的体积及重量，HE染色观察形态学变化，同时采用免疫组化方法检测肿瘤组织中CD31（以阳性细胞数计算肿瘤微血管密度，MVD）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达。结果17－DMAG组移植瘤体积为（286．24±20．83）mm3，5－FU组移植瘤体积为（358．62±23．54）mm3，联合组移植瘤体积为（216．82±21．65）mm3，对照组移植瘤体积为（926．46±108．62）mm3，前三组与对照组比较，均有统计学差异（均P＜0．05）。移植瘤重量比较，联合组（0．55±0．03）g、17－DMAG组（1．13±0．12）g和5－FU组（1．29±0．15）g均明显低于对照组（3．11±0．17）g（均P＜0．05）；联合组瘤重比其他两组单药实验组明显减轻，有统计学差异（P＜0．05）；17－DMAG与5－FU两组之间的瘤重比较无统计学差异（P＞0．05）。联合组MVD（20．36±1．38）、17－DMAG组MVD（21．43±1．24）比5－FU组（37．28±1．63）、对照组（37．68±1．54）均明显减少（P＜0．05）；而联合组与17－DMAG组间差异不明显（P＞0．05）；5－FU组和对照组间差异不明显（P＞0．05）。联合组和17－DMAG组肿瘤组织中 VEGF 的表达分别为（P＞0．05）（14．83±3．78）和（15．39±4．37），与5－FU 组（25．76±7．12）和对照组（36．45±7．45）分别比较，差异有统计学意义（均P＜0．05）；联合组和17－DMAG组之间以及5－FU组和对照组之间VEGF的表达差异均无统计学意义。结论热休克蛋白90抑制剂17－DMAG可抑制肿瘤新生血管的生成。当联合使用17－DMAG与5－FU时，对胃癌细胞的生长具有明显的抑制作用，且17－DMAG与5－FU之间具有协同作用。
关键词： 胃肿瘤 血管内皮细胞生长因子 HSP90抑制剂 5-氟尿嘧啶 -
肉桂酰胺格尔德霉素的体内外抗肿瘤活性
探讨化合物肉桂酰胺格尔德霉素(CDG)的体内外抗肿瘤活性.采用MTT法检测肿瘤细胞增殖,免疫荧光法和Annexin V-FITC/PI双染法检测肿瘤细胞凋亡,Transwell法检测肿瘤细胞迁移能力,Western blotting法检测肿瘤细胞中RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平.使用异种移植瘤裸鼠模型检测CDG对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用.结果表明:CDG对不同肿瘤细胞增殖具有抑制作用,IC50为13.6～67.4 μg·mL-1;CDG能够诱导肿瘤细胞凋亡,引起多种细胞形态学改变;同时,CDG还可降低肿瘤细胞迁移能力,减少RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER-2蛋白水平;体内实验结果显示,CDG毒性明显低于格尔德霉素(GDM),并且能够抑制人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤生长.
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肉桂酰胺格尔德霉素增强肿瘤细胞对力达霉素敏感度的研究
目的 研究肉桂酰胺格尔德霉素(CNDG)与力达霉素(LDM)联合对应用肿瘤细胞敏感度的影响,并探讨相关DNA损伤修复作用机制.方法 用MTT法检测CNDG联合LDM对肿瘤细胞存活率的影响;流式细胞术检测CNDG联合LDM对肿瘤细胞周期的影响;应用免疫荧光法和Western blot方法检测CNDG与LDM联合对肿瘤细胞DNA损伤修复相关信号转导分子和DNA双链断裂水平的影响.结果 CNDG与LDM联合给药可增强LDM对肿瘤细胞增殖抑制作用,且显示二者显示协同作用;LDM和CNDG单药均可引起细胞的G2/M期阻滞,二者联合用药后肿瘤细胞G2/M期明显降低;Western blot法检测与凋亡相关的PARP的切割水平,LDM与CNDG两药联合显著提高肿瘤细胞PARP切割水平,CNDG能够降低LDM引起的ATRIP高表达水平和γH2AX阳性的细胞数量.结论 CNDG能够抑制HSP90活性,并降低LDM引起的肿瘤细胞DNA损伤后修复相关信号转导因子的蛋白水平,增强肿瘤细胞对LDM的敏感度.
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热休克蛋白90抑制剂对白血病细胞分化凋亡信号通路的作用
目的 探讨热休克蛋白(HSP)90抑制剂17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素(17AAG)诱导白血病细胞生长抑制、分化和凋亡作用的信号传导途径.方法 采用不同剂量的17AAG处理Kasumi-1细胞,Western blot检测处理前后kit蛋白(CD117)及其下游信号分子AKT、STAT3水平;免疫共沉淀法检测处理前后HSP与kit蛋白的结合状态变化.结果 17AAG降低突变kit蛋白及其活性水平,但并不影响c-kit mRNA水平;17AAG能降低组成性活化kit下游信号分子AKT及其磷酸化水平,同时磷酸化STAT3水平亦降低,但总STAT3水平没有变化;免疫共沉淀法检查结果显示经17AAG处理1 h后,与kit结合的HSP90明显减少,同时结合的HSP70增加.结论 在诱导白血病细胞分化凋亡过程中,17AAG能降低Kasumi-1细胞内Asn822Lys突变kit蛋白及其磷酸化水平,同时下调kit蛋白下游增殖及存活信号途径的信号分子;AKT也是HSP90的客户蛋白之一;17AAG所导致的kit蛋白与HSP90及HSP70结合状态的变化,符合分子伴侣复合物的循环模型.
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17-DMAG抑制津白Ⅱ小鼠乳腺癌肝脾转移的实验研究及其相关机制
目的:动态观察HSPgO抑制剂17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin hydrochloride对津白Ⅱ小鼠高转移性乳腺癌生长及肝脾转移的抑制作用,并初步探讨其相关机制.方法:TA2小鼠40只,随机分为实验组和对照组,20只/组,自小鼠鼠鼷部接种TA2小鼠高转移性乳腺癌细胞,1x105/只.接种肿瘤后第4天于小鼠腹腔给予17-DMAG,1mg/(只·次),2次/周,于接种后17天和24天实验组和对照组各处死10只小鼠,收集小鼠移植瘤、肝和脾组织,留取部分新鲜组织进行Real-timePCR,检测实验组和对照组肿瘤组织中MMP-7、MMP-9mRNA的表达差别.剩余组织10%福尔马林固定后HE染色及基质金属蛋白酶-7的免疫组织化学染色.结果:接种肿瘤后第17天实验组的肿瘤体积明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);实验组16只小鼠中肝转移5例,脾脏转移13例.对照组13只小鼠中肝转移13例,脾脏转移12例;实验组小鼠肝转移例数较对照组明显下降(P
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HSP90抑制剂在白血病治疗中的临床价值研究
HSP90是体内广泛存在的分子伴侣蛋白,通过辅助客户蛋白进行折叠改变构象,对客户蛋白的成熟和功能稳定进行调控.由于HSP90的众多客户蛋白调控着关键肿瘤信号转导通路,HSP90广泛参与肿瘤的侵袭转移、增殖、死亡调节和能量代谢重编程等过程.HSP90在白血病中高度表达,参与白血病发生、发展的进程,与多条肿瘤信号转导通路的异常活化有关.以HSP90为靶点,抑制HSP90活性,促进其客户蛋白的降解,进而抑制多条信号通路的异常激活,将成为白血病治疗的新视点.本文综述了HSP90抑制剂在白血病治疗过程中的相关研究及其作用机制.
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热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂荧光标记探针化合物的设计合成
目的 寻找新型Hsp90抑制剂荧光标记探针化合物,用于建立高通量荧光偏振筛选模型.方法 选择高活性的小分子Hsp90抑制剂(化合物1),以氟硼二吡咯为荧光标记物质,对小分子化合物进行标记,并进行荧光偏振测试窗口测定,确定正确的标记位置.结果与结论 设计合成了两个未见文献报道的全新探针化合物,化合物结构经IR、1H-NMR、MS和HR-MS谱确证.初步测试结果表明,当mp90的浓度为50 nmol·L-1时,探针Ⅱ的测试窗口达到了96 mp,能初步满足筛选方法建立的要求,为进一步的优化筛选打下了一定的基础.
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Hsp90抑制剂 NVP －AUY922单药及联合用药在肿瘤治疗中的研究进展
热休克蛋白（Hsp90）是一类高度保守的蛋白质。近年的研究表明，Hsp90与肿瘤的发生及转移有高度的相关性，因此一些小分子Hsp90抑制剂被发现具有广泛的抗肿瘤增殖及转移的作用。 NVP－AUY922是其中一种具有吡咯骨架的人工合成制剂，由于它具有毒副作用小和结构稳定等优点，被人们广泛考虑作为新一类的抗肿瘤药物使用。本篇综述主要就AUY922单药及与其他药物联合使用治疗肿瘤的研究进展做一综述。
关键词： HSP90抑制剂 肿瘤 靶向治疗 NVP-AUY922 -
分子伴侣作为阿尔兹海默病治疗靶标的研究进展
目前多种用于阿尔兹海默病(Alzheimer disease,AD)治疗的药物效果欠佳,提示虽然我们对AD的病理机制有了较好的了解,但是在治疗靶点的选择上还有待进一步的探索.近年来的研究表明分子伴侣是一个非常值得尝试的AD治疗靶标,热休克蛋白90的抑制剂具有用于AD治疗的潜在可能性.我们拟就分子伴侣在AD中的神经元保护机制、分子伴侣与淀粉样小肽前体蛋白及Tau蛋白的相互调控进行综述和探讨,以期评估分子伴侣作为AD治疗药物靶标的可行性.
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17-Demethoxy-reblastatin联合顺铂对三阴性乳腺癌细胞增殖和凋亡的影响
目的 观察17-Demethoxy-reblastatin (17-DR)联合顺铂(cisplatin, DDP)对三阴性乳腺癌 (triple-negative breast cancer,TNBC)细胞株MDA-MB-231增殖和凋亡的影响及其相关的分子机制.方法 用MTT法、集落克隆形成法检测药物对细胞增殖抑制的影响,流式细胞术检测药物作用后细胞的凋亡情况.结果 不同浓度17-DR或DDP对细胞增殖具有抑制作用,且二者联用时抑制作用增强.50 μmol·L-1 17-DR、8 μmol·L-1 DDP及二者联用刺激24 h诱导细胞的凋亡率依次为14.7%、20.1%、45.2%.联合用药组Caspase-3的激活增强以及下调RIP1蛋白的表达.结论 17-DR作为热休克蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)抑制剂能够增强DDP对MDA-MB-231细胞增殖抑制和诱导凋亡的作用,其机制可能与下调Hsp90的顾客蛋白RIP1的表达相关.
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以热休克蛋白90为靶点的抗肿瘤药研究进展
热休克蛋白90作为分子伴侣在调节细胞生长、分化、凋亡等方面发挥重要的作用,逐渐成为肿瘤治疗的重要靶点.许多Hsp90抑制剂作用于Hsp90N-端ATP结合域,此外Hsp90还有许多易被攻击的位点,如本文所阐述的作用于Hsp90-端的抑制剂及翻译后Hsp90修饰的抑制剂.
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HSP90抑制剂Ganetespib增强肺癌细胞对顺铂的敏感性
目的:研究HSP90抑制剂ganetespib对DNA修复相关蛋白表达的下调作用及其对顺铂(cis-diamminedichloroplatinum,DDP)的增敏作用.方法:采用Western印迹法检测ganetespib对肺癌细胞A549和H1975的DNA修复蛋白BRCA1及RAD51表达的下调作用;免疫荧光法检测细胞RAD51及核磷酸化的H2AX组蛋白(γ-H2AX)核焦点形成;流式细胞技术检测细胞凋亡;CKK-8试剂盒检测细胞的增殖,中效原理分析判断两种药物联合应用的协同作用;并通过SCID皮下移植瘤模型检测ganetespib与DDP联合应用的体内抑瘤作用.结果:Ganetespid明显下调DNA修复蛋白BRCA1和RAD51的表达,ganetespid及DDP处理诱导DNA重组修复标记RAD51核焦点的形成率为13%,明显少于单一DDP处理组(59%).Ganetespid和DDP联合应用的细胞凋亡率为23%,明显高于单一ganetespid组(15%)或单一DDP组(16%),差异有统计学意义(P<0.01).SCID小鼠移植瘤模型中ganetespid与DDP联合应用对肿瘤生长抑制作用明显优于单一ganetespib或单一DDP处理组,差异有统计学意义(P<0.01).结论:ganetespib可下调肺癌细胞DNA修复蛋白的表达并增加对DDP的敏感性.
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热休克蛋白90在胃癌研究中的进展
胃癌(GC)是我国常见的消化道肿瘤.热休克蛋白90(HSP90)被称为分子伴侣,其在合成多肽、控制蛋白质数量、蛋白折叠、活性和降解过程中发挥重要作用.HSP90在胃癌组织中高表达,并通过调节癌细胞生长、粘附、侵袭、转移、血管生成和细胞凋亡等,在胃癌发展过程中起重要作用.近年来HSP90抑制剂成为重要的胃癌分子治疗靶点,但在抗肿瘤方面和临床应用上有待深入研究.本文就HSP90在胃癌发生发展中的作用机制与表达意义,及HSP90抑制剂在胃癌中的研究作一综述.
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微生物来源的Hsp90抑制剂——抗癌格尔德霉素衍生物17-AAG的研究进展
本文主要对微生物来源的Hsp90抑制剂研发情况以及格尔德霉素的衍生物17-AAG(17-丙烯胺-17-去甲氧基,tanespimycin)的分子作用机制、药代动力学、毒性和治疗范围等全方位的重点介绍.并对17-AAG近年来有关研究进展进行了概述.
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Hsp90抑制剂的研究
Hsp90是一类普遍存在于各种细胞的分子伴侣,参与调节肿瘤细胞的发生、增殖、转移和血管生成等过程.通过对Hsp90的抑制可实现对多种肿瘤信号通路进行调控,从而有效控制肿瘤.Hsp90抑制剂是现在靶向治疗肿瘤的研究热点,其单独使用或与其他药物联合应用都有较好的抗肿瘤活性.本文主要对微生物来源的Hsp90抑制剂及其衍生物的研究进展进行综述.
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Hsp90和真菌耐药性
近年来的研究发现,热休克蛋白90(Hsp90)作为一种高分子量的分子伴侣,不仅可以辅助胞内蛋白质的折叠和转运,还可以调节细胞内的信号传导,增强微牛物细胞的耐药性.本文主要就Hsp90的结构、功能、使真菌产生耐药性的作用机制,和Hsp90抑制剂的研究进展等方面进行了综述.
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格尔德霉素在鼻咽癌临床治疗中的应用
热体克蛋白90( heat shock protein 90,Hsp90)是生物进化过程中具有一定保守性质的蛋白质,研究发现多种肿瘤的发生发展与其异常表达有关.Hsp90抑制剂与Hsp90结合,抑制了Hsp90的活性,诱导Hsp90作用蛋白降解,从而阻断了细胞的增殖、生长,是一类具有开发前景的抗肿瘤药物.本文就Hsp90抑制剂格尔德霉素(geldnamycin,GA)在鼻咽癌治疗中的应用进行了简要综述.
