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一个遗传性出血性毛细血管扩张症家系的致病基因研究
目的:通过对一个遗传性出血性毛细血管扩张症家系进行ENG基因和ALK1基因测序,确定基因突变位点.方法:用RT-PCR方法对家系4代11名成员的ENG基因14个外显子和ALK1基因9个外显子进行扩增;扩增产物纯化后直接测序查找基因突变位点.结果:先证者及家系其他患者ENG基因第4外显子存在无义突变c447G>A,导致149位氨基酸Trp(UGG)变为Stop(UGA),在该家系未发现ALK1基因突变.结论:ENG基因无义突变c.G447A引起氨基酸发生p.Trp149Stop改变,是该家系致病的遗传基础.
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累及肝脏的遗传性出血性毛细血管扩张症
遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia,HHT),是一种常染色体显性遗传性疾病,表现为皮肤黏膜特征性的毛细.血管扩张和出血倾向.1869年Rendu报道第1例HHT[1],近年来的文献报道HHT的发病率为1/5000~1/10000,无性别差异,各种族均有发生[2].
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超声心动图诊断遗传性出血性毛细血管扩张症伴肺动静脉畸形一例
患者女,24岁。因活动后心悸、气促3个月就诊。胸部正侧位平片示:胸廓对称,胸廓骨骼发育正常,双肺纹理增多,双肺门大小、位置未见异常,于右肺中叶外带可见一边界不规则高密度团块影,大小约5 cm ×5 cm,边界光滑,密度均匀;心脏增大,双室为主。胸片诊断:右肺中叶占位,心室增大。体检:血压109/76 mm Hg,心率98次/min,贫血貌,口唇发绀明显,杵状指(趾)。叩诊:心脏相对浊音界向两边扩大。听诊:心前区未闻及病理性杂音,于胸骨右缘第5~7肋间可闻及连续性粗糙的杂音,收缩期明显。实验室检查:Hb 127 g/L。超声心动图检查:应用Phil-ips iE33彩色多普勒超声仪,成人心脏探头(型号S5-1,频率2.5 MHz)检查心脏示:左心房内径33 mm,左心室内径54 mm,右心室内径27 mm,超声提示:全心偏大,二尖瓣反流,未见确切心内分流,SaO2(动脉氧饱和度)51%。结合胸部正侧位X线片,彩色多普勒超声示先天性肺动静脉畸形可能。行右心声学造影:于左侧肘静脉注入声学对比剂后,见右心房室显影,约3个心动周期后见左心房、室序贯显影,房、室水平未见造影剂在左右心间交通(图1)。提示诊断:全心偏大,二尖瓣反流,肺动静脉畸形。胸部64排血管三维重建增强扫描:右肺中叶外基底段肺动脉远端分支扩张,迂曲,形成大截面约4.9 cm ×4.5 cm边界不规则分叶状团块影,增强后团块大部分明显强化,部分未见强化,与肺动脉同步强化,并可见增粗静脉引流至左心房(图2)。患者行介入弹簧圈栓塞治疗肺动静脉畸形,术后造影示栓塞部位肺动脉血流量减少,畸形引流静脉显影消失,外周SaO2从67%提高到94%。术后2 d 复查右心室声学造影示:右心室内径40 mm,三尖瓣探及少量反流,Vmax=3.2 cm/s,PG=42 mm Hg;房间隔中分薄弱,卵圆孔未闭。因患者与两个妹妹有长期鼻衄史,母亲中年时因“脑溢血”死亡,考虑为遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)患者,对其三姐妹行外周静脉血ENG、ACVRL1和SMAD4基因筛查。发现在ENG基因cDNA第207位的鸟嘌呤核苷酸突变为腺嘌呤核苷酸(c.207G>A),但第69位的氨基酸仍为亮氨酸(p.69L>L),为同义突变;第1004位腺嘌呤核苷酸突变为胸腺嘧啶核苷酸(c.1004A>T),第335位谷氨酰变为亮氨酸(p.335Q>L)(图3)。 ACVRL1基因cDNA第817位胞嘧啶核苷酸突变为胸腺嘧啶核苷酸,但第273位氨基酸未发生改变,仍为亮氨酸。 SMAD4基因序列上没有发现异常。确诊为HHT家族患者。
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多个短串联重复序列位点在遗传性出血性毛细血管扩张症基因诊断中的应用
目的建立一种遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)间接连锁分析方法进行基因定位,为进一步查找基因突变位点提供信息.方法采用荧光标记PCR扩增技术、复合PCR技术和基因扫描的方法,对100名无关汉族个体的6个短串联重复序列(short tandem repeat,STR)进行多态性分析,对两个HHT家系38名成员6个STR位点进行多态性连锁分析和单倍型分析.结果 6个STR位点基因型分布均符合Hardy-Weinberg 平衡(P>0.05),杂合度(H)大于0.723,多态信息含量(PIC)大于0.704.两个家系连锁分析结果表明,HHT与12号染色体的ALK-1基因紧密连锁.结论选择的6个STR位点具有较好的多态性,结合基因扫描技术能够应用于HHT的间接连锁分析,该方法快速、准确、客观.
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遗传性出血性毛细血管扩张症伴肺动静脉畸形一例
患者女性,15岁,因口唇发绀15年,加剧2年于2002年6月7日入院.患者自幼出现口唇发绀,无胸闷、心悸,无喜蹲踞,无咳嗽、气急,未就医.近2年来活动后发绀加重,并出现气促,到胸心外科就诊.心脏彩超示:心脏各房室未见明显异常,未见右向左分流征象,遂转入我科.
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遗传性出血性毛细血管扩张症合并睡眠呼吸暂停低通气综合征一例
患者男性,76岁,主因睡眠打鼾40余年,加重1年半,伴气短及双下肢水肿1个月入院.患者40多年前逐渐出现睡眠打鼾,持续进展并出现夜间睡眠时呼吸暂停、日间精神不振、嗜睡等表现,未系统治疗,一年半前患脑梗死后打鼾症状加重,呼吸暂停频发,并时有憋醒,症状持续存在无改善,无咳嗽、咳痰及胸痛不适,1个月前感冒后开始出现间断气短,饱食及夜间易加重,坐位及休息时减轻,并偶有夜间阵发性呼吸困难发作,无发热及咳嗽,无恶心呕吐,症状持续存在且气短发作逐渐频繁,同时近1个月来逐渐出现双下肢水肿.
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老年人遗传性出血性毛细血管扩张症一例
先证者女性,70岁,汉族,农民.因黑便、面色苍白伴头晕1个月,于2013年9月10日人住我院诊治.患者1个月前无明显诱因反复出现黑便,伴面色苍白、头晕乏力,无呕血,无头痛,无皮肤黏膜出血,无畏寒发热,无胸闷气促等不适.入院查体:体温36.6℃,心率86次/min,呼吸19次/min,血压140/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);中度贫血貌,睑结膜苍白,余查体未见异常.
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遗传性出血性毛细血管扩张症一例
患者女,52岁.因间断鼻出血和黑便5年伴头晕、乏力加重1个月,于2004年4月入我院血液科,诉有反复鼻出血史,多数能自行停止,近5年来间断排柏油样便,应用雷尼替丁、奥美拉唑等治疗仍有间断发作.血象Hb53g/L,提示小细胞低色素性贫血,输血支持治疗后症状有所好转.此后患者曾因贫血症状加重多次输血支持治疗,间断补铁,病情仍无明显好转,并在2006年5月在外院行胃镜检查提示食道、胃、十二指肠毛细血管扩张,慢性胃炎.2006年6月,患者因重度贫血再次入院.追问病史患者家中共有姐妹4人,患者为长女,其母有反复鼻出血和消化道出血史,已病故,其3个姊妹中2人有反复鼻出血史,不影响正常生活,均健在.
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遗传性出血性毛细血管扩张症一例及家系调查(附文献复习)
患者女,50岁,汉族人。主诉:反复黑便2年余,加重3个月。于2012年2月15日入济南军区总医院。患者缘于2009年11月无明显诱因解成型黑便,1~2次/d,量不详,于2009年12月到当地医院就诊,多次查血常规示:血红蛋白浓度36~61 g/L (输浓缩红细胞后)、血小板计数(24~47)×109/L、大便潜血阳性,急诊给予止血、输血等治疗。行胃肠镜及全腹部 CT 检查未见异常,后大便转黄出院。出院后每隔1~2周出现黑便1次,口服止血药物后大便转黄。2010年1月起,无明显诱因反复鼻出血,每次出血量均较多,多次于我院耳鼻喉科给予内镜下电凝止血、输血等对症支持治疗(具体不详),出血停止出院。2012年1月患者无明显诱因再次解黑便,1~2次/d,量约500 g,伴乏力、纳差,无呕吐、呕血,无腹痛腹胀。2月15日就诊于我院,以“消化道出血”收入济南军区总医院消化科。患者1998年因胆结石经腹腔镜行胆囊切除术;2009年11月于山东大学齐鲁医院诊断为“继发性甲状旁腺功能亢进”,否认其他慢性病史及传染病史,有输血史,对蔗糖铁注射液过敏,无食物中毒及过敏史。父亲死于食道癌,母亲有鼻出血病史。一兄一女有鼻出血病史,另一兄体健,个人史无特殊。入院查体:体温36.6℃,脉率76次/min,心率16次/min,血压120/70 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。重度贫血貌,全身皮肤、黏膜无黄染,浅表淋巴结未触及肿大。眼睑无浮肿,结膜苍白。心肺听诊无异常。腹平坦,全腹无压痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性。肠鸣音未见异常。2012年3月26日查血常规:白细胞计数5.8×109/L,血小板计数42×109/L,血红蛋白浓度35 g/L。入院后完善相关实验室检查,电子胃镜示:胃体散在0.3~1.0 cm 大小不等的发红区域,表面可见簇状毛细血管扩张,胃窦前壁见一大小约0.5 cm ×0.5 cm 红色区域,表面可见簇状毛细血管扩张(图1,2),球前壁见一大小为0.5 cm ×0.5 cm发红区域,表面可见簇状毛细血管扩张(图3,4)。结肠镜检查未见异常。仔细询问病史及患者家族史,并仔细查体,患者四肢(图5)、口唇、舌部(图6)、鼻黏膜见多发扩张毛细血管,诊断为“遗传性出血性毛细血管扩张症”。给予抑酸、止血保护黏膜治疗后,患者大便转黄出院。根据先证者及患者家族史,动员家属来院检查,发现该患者母亲、哥哥、女儿及侄子均四肢、口唇、舌部、鼻黏膜均可见多发扩张毛细血管,并均有反复鼻出血病史。后确诊该患者家系为一较大遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)家系,绘制家系图谱(图7)。
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肝内遗传性出血性毛细血管扩张症一例
遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)是人类第九对染色体长臂显性遗传性疾病.有报道发生在皮肤和肺脏.但肝内HHT临床上少见,主要表现肝脏损伤和循环系统负荷增加,故该病的诊断和治疗有其特殊性.
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宫颈癌组织CD105表达与局部血管生成、癌细胞增殖及侵袭的关系
CD105(endoglin)相对分子质量为180 000,是一种存在于细胞表面的同源二聚体跨膜糖蛋白,能与多种转化生长因子(TGF)超家族成员如TGF-β结合,通过调节TGF-β与其受体结合,参与信号传导及血管生成[1].CD105基因定位于人9号染色体,是Ⅰ型遗传性出血性毛细血管扩张症的相关基因,可能与血管生成启动有关[2].本研究采用免疫组织化学(免疫组化)链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接(SP)法,检测CD105蛋白在早期宫颈癌组织中的表达,探讨其与宫颈癌组织的血管生成、癌细胞增殖、侵袭的关系,现将结果报道如下.
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遗传性出血性毛细血管扩张症临床及基因检测综合诊断的应用
目的 对3例遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)病例的临床和基因分析,探索临床及基因检测结合方法对该病的意义.方法 收集2例HHT家系,1例疑似病例,并进行临床和基因特征的分析;应用PCR-测序的方法对内皮素(endoglin,ENG)、激酶1样激活素受体(activin A receptor type II-like 1,ACVRL1)、SMAD4和骨形成相关蛋白9 (bone morphogenetic protein 9,BMP9)基因全部编码区进行序列分析;结合临床特征及基因检测结果进行综合诊断.结果 基因检测发现两HHT家系先证者分别携带ENG基因的c.772delT(p.Tyr258Thrfs*101)突变和ACVRL1基因的c.1232G>A(p.Arg411Pro)突变,明确病因,并对疾病进行分类诊断.对1例疑似病例基因检测未发现基因突变,综合临床和基因检测分析,定义为不能诊断H H T.结论HHT的临床和基因相结合可确定疾病的病因并分类诊断,可发现早期的仅具有鼻出血等单一症状的患者,可发现无症状基因突变携带者,便于疾病的早期预防,避免严重并发症发生.
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遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断
目的 总结遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasis,HHT)病例,提高临床诊断水平.方法 回顾本组5例HHT患者,通过症状、体征以及腹部B彩超发现HHT的典型特征,结合家族史信息,参照国际诊断标准确诊HHT.结果 5例患者中男性3例,女性2例,年龄31 ~73岁,中位数年龄72岁,3例有家族史,2例为散发病例,符合典型症状体征,腹部彩超发现肝脏和脾脏异常血管改变.结论 HHT的诊断应该综合症状、体征以及腹部彩超等辅助检查.
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遗传性出血性毛细血管扩张症一家系ALK1基因突变研究和临床微创治疗
目的 研究遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasis,HHT)一家系活化素受体激酶1(activin receptor-like kinase-1,ACVRL1或ALK1)基因突变情况,评估双极电凝治疗鼻出血的疗效.方法 收集1例HHT家系,采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增其成员ALK1基因全部编码外显子及侧翼序列,对PCR产物进行序列分析,以其健康者和100例无血缘关系的正常人作对照.12名患者鼻出血时应用鼻内镜下双极电凝止血术43例(次).结果 所有患者均出现ALK1基因的错义突变c.1010T>C(p.L337P),对照组未发现此突变.采用鼻内镜下双极电凝止血术,有效止血,且复发时间较治疗前明显延长,复发频率延长至1个月~1年以上,2例两年无出血症状.结论 ALK1基因的错义突变c.1010T>C(p.L337P)是导致该家系临床表型的主要原因,鼻内镜下双极电凝止血术处理此类病变效果良好.
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131 雌激素治疗遗传性出血性毛细血管扩张症的合理性:生化评价
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遗传性出血性毛细血管扩张症治疗进展
遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病,主要表现反复鼻出血、黏膜毛细血管扩张和动静脉畸形。本文综合国内外治疗方面的新研究进展,为遗传性出血性毛细血管扩张症提供新的治疗策略。
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多脏器异常的遗传性出血性毛细血管扩张症一例
患者男,40岁.1992年5月因打喷嚏时突然右鼻出血,量约100ml,当地医院经前鼻孔填塞后血止,以后每年右鼻常出血反复发作,出血量10 ~ 100 ml,处理后血止.
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鼻内镜下鼻腔皮成形术治疗遗传性出血性毛细血管扩张症所致严重鼻出血
目的 探讨鼻内镜下鼻腔皮成形术治疗遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)所致严重鼻出血的可行性和疗效.方法 对3例依赖输血的HHT患者进行了鼻腔皮成形术,切除范围包括鼻中隔及单侧或双侧的鼻腔病变黏膜,然后取大腿内侧皮片覆盖创面.随访2.5年,评价手术前后患者的鼻出血量、所需的输血量的变化以及对患者生活质量的影响.结果 3例患者移植皮瓣生长良好,鼻出血量减少,输血量减少,术后生活质量明显改善,无并发症.结论 鼻腔皮成形术是减少HHT患者鼻出血和输血量的一种有效治疗方法,其并发症少.
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新生儿遗传性出血性毛细血管扩张症影像表现一例
遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)又称Rendu-Osler-Weber综合征,是一种常染色体显性遗传血管发育异常疾病,新生儿肝脏受累影像表现罕见,现报道1例如下。
患儿男,2 d,因气促1 d就诊。体检:呼吸急促,心率140次/min,心前区可闻及Ⅳ级收缩期杂音,肺动脉瓣区第二心音亢进,可及震颤。双手及舌表面见多个红色毛细血管扩张斑点,压之褪色。家族史:患儿祖父、父亲、姑姑有反复鼻出血病史。实验室检查:血氧饱和度75%。肝脏CT血管成像(CTA):动脉早期,肝动脉及其分支异常增多、迂曲扩张(图1),肝脏可见多发直径2.0~7.0 mm的圆形强化结节(图2),部分结节融合形成直径8.0~15.0 mm的血管池(图2);门静脉、肝静脉均提早显影且两者直接交通(图3),肝静脉扩张(图3)。动脉晚期,门静脉、肝静脉、结节及血管池持续强化。心脏CTA:右心房、右心室增大,肺主动脉直径18.5 mm,升主动脉直径9.0 mm,肺动脉分支增多、增粗(图4)。CTA诊断:(1)HHT肝脏受累;(2)右心房、右心室增大,肺动脉高压。临床诊断:HHT肝脏受累、肺动脉高压(重度)、右心衰竭(失代偿期)。 -
以下消化道出血为主要表现的遗传性出血性毛细血管扩张症一例
患者 女,40岁,因间断便血5个月加重6 h入院.患者无明显诱因出现每日排暗红色血便4~5次,每次约50 g,伴头晕、全身乏力,在外院曾行胃镜、肠镜等检查,均未发现异常.家族史:代8人中有4例(父、姐及女儿)反复发作鼻出血或口腔出血.此次入院前6 h症状加重,排暗红色血便6次,总量约500 g.