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调节Ryanodine受体的相关蛋白
Ryanodine受体(RyR)是存在于内质网/ 肌浆网上(ER/ SR)的一种钙释放通道.它能迅速地将Ca2+从ER/SR中释放出来,从而发挥一系列的生理功能.RyR是一种颇复杂的分子,其位于胞质的亚基上有大量可供作用物结合的位点,控制构成离子通道的亚基的活性.其中,一些内源性蛋白对RyR的活性有重要的调节作用.本文主要介绍DHPRs、Triadin、FKBP等这些与RyR功能有密切关系的蛋白.
关键词: Ryanodine受体 钙释放通道 蛋白 调节 -
Ca2+对骨骼肌钙释放通道的调节
钙释放通道(calcium release channel)又称Ryanodine受体(RyR),是细胞内质网膜上介导细胞内钙信号转导的离子通道.RyR1在骨骼肌细胞的兴奋-收缩偶联过程中起重要作用,是肌质网快速释放Ca2+的通道.许多调节因素,如一些内源性蛋白(FK结合蛋白、钙调素、钙结合蛋白)和一些离子(Ca2+、Mg2+),通过不同的作用位点与RyR1结合,调控RyR1的结构与功能.研究表明,Ca2+是众多调节RyR1因素中的核心成分和前提条件,其对RyR1的结构与功能有重要的调控作用.
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RyR2常见基因变异:心力衰竭致猝死的遗传学预测因子
目的 研究表明心源性猝死是一种可遗传的性状,本研究将探索心肌细胞钙释放通道RyR2具有潜在功能的基因变异与室性心律失常和心源性猝死的相关性.方法 从2005年7月至2008年1月,入选就诊于阜外医院的冠心病或扩张型心肌病导致的慢性心力衰竭患者,匹配年龄性别相近的对照.门诊和电话随访患者死亡和猝死终点.候选基因分析RYR2的2个基因变异rs41315858 (G1885E)、rs3766871(G1886S),连接酶反应技术和基因测序进行基因分型,结合临床资料和随访结果使用Logistic回归、Cox回归模型和生存分析方法对2个候选基因变异进行关联研究.结果 共入选1244例心力衰竭患者和1032例对照,其中676例(54.3%)心力衰竭患者伴有室性心律失常.基因分析显示rs3766871A等位基因携带与心力衰竭患者发生室性心律失常的风险增加相关(OR=1.66,95% CI:1.21-2.26,P=0.002).中位随访32个月,校正年龄、性别和可能相关的危险因素后,rs3766871A等位基因携带者心源性死亡(HR=1.53,95% CI:1.11-2.12,P=0.01)和心源性猝死的风险增加(HR=1.92,95% CI:1.25-2.94,P=0.003).结论 RYR2上的基因变异rs3766871A等位基因携带不仅增加慢性力衰患者室性心律失常的风险,而且是心源性猝死的遗传学预测因子.
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实验性心肌梗塞心肌肌浆网钙释放通道变化
目的:探讨急性心肌梗塞心肌肌浆网钙释放通道的变化.方法:将兔分为急性心肌梗塞组和对照组,急性心肌梗塞组结扎兔冠状动脉左前降支6小时后制成急性心肌梗塞模型,用氚标记的兰尼定(3H-ryanodine)对心肌肌浆网钙释放通道进行放射配基分析.结果:兔实验性急性心肌梗塞梗塞区心肌肌浆网钙释放通道总结合位点数(Bmax值)较对照组显著降低(93.91±9.68 fmol/mg.pro比155.74±23.50 fmol/mg.pro,P<0.01);两组心肌肌浆网钙释放通道平衡解离常数(Kd值)无显著变化(P>0.05).结论:急性心肌梗塞时心肌肌浆网钙释放通道密度降低,而其亲和力则无改变.
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吡啶核苷酸调控离子通道
吡啶核苷酸常作为辅酶,参与各种氧化还原反应及细胞代谢,还可以作为电子供体、底物或配体参与调节细胞信号转导、基因转录、电子转运。新研究表明,吡啶核苷酸参与调控离子转运,可与电压门控性钾通道的β亚基结合,进而影响钾离子通道的门控动力学;此外,吡啶核苷酸参与调控细胞膜上电压门控性钠通道、三磷酸腺苷( ATP)敏感钾通道及肌浆网上的钙释放通道,从而揭示其与细胞内钾、钠、钙离子的稳态有关,近年来针对吡啶核苷酸与心律失常发生的相关研究备受关注。
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心律失常的防治新靶点——心肌钙释放通道
室性心律失常是导致心脏性猝死的主要原因,它通常发生在有器质性心脏病的患者,也可出现在心脏结构正常的健康年轻人.
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肺动脉平滑肌细胞上的钙离子通道研究进展
钙离子(Ca2+)为肺动脉平滑肌细胞(PASMC)内至关重要的第二信史,其细胞内浓度的精细变化直接受到多种Ca2+通道的调控.按照细胞内Ca2+的来源,位于细胞膜上,调控细胞外Ca2+进入细胞的通道称为钙内流通道,位于肌质网上调控内质网/肌质网内钙库的Ca2+释放的通道称为钙释放通道.根据Ca2+通道激活方式的不同,Ca2+内流的通道主要分为电压依赖性Ca2+通道(VDCC)和非电压操纵性Ca2+通道(non VDCC).目前发现PASMC上表达的VDCC为CaV 1.2 L型通道,non-VDCC包括受体操纵性通道和钙库操纵性通道.PASMC 上的钙释放通道主要包括三磷酸肌醇受体系统和雷诺定受体系统.这些Ca2+通道通过对细胞内Ca2+的精细调节,使PASMC对各种信号刺激发生反应.
关键词: 肺动脉平滑肌 电压依赖性钙离子通道 受体操纵性通道 钙库操纵性通道 钙释放通道 -
心肌细胞钙稳态研究新进展
钙稳态失衡会引起细胞功能障碍和代谢紊乱,尤其是钙调节紊乱与心血管疾病关系密切,国内外四十多家主流细胞钙实验室正在这一新开拓的领域作综深的研究.在兴奋-收缩耦联过程中,胞质Ca2+浓度发生迅速的升高(钙瞬变的升支)和降低(钙瞬变的降支),这一变化是由肌膜和SR膜上的许多Ca2+转运蛋白完成的.形成钙瞬变升支的Ca2+中,经DHPR内流的约占10 %~20 %,其余80 %~90 %是由SR释放的.钙瞬变降支的形成与SR Ca2+泵、肌膜Na+/Ca2+交换体和Ca2+泵的活动有关.目前,对心肌细胞的钙转运了解较多.包括心肌细胞膜的钙转运系统钙通道Na+/Ca2+交换体细胞膜钙泵心肌肌浆网的钙转运系统钙释放通道.
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机械压力及细胞内钙释放通道阻滞对颞下颌关节髁突软骨细胞骨架影响的研究
目的探讨颞下颌关节髁突软骨细胞(mandibular condylar cartilage,MCC)的骨架系统随机械力的变化过程及其是否受到细胞内钙及其IP3通道的影响.
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提高胞外钾引起的蛙骨骼肌咖啡因挛缩增强
用蛙胫前肌小束为材料, 研究了提高胞外钾[K+]O对咖啡因挛缩的作用.[K+]O从2 mmol/L提高到10或25 mmol/L, 由3 mmol/L咖啡因引起的挛缩明显增强.以PKC/PC (PKC和PC分别为在高钾和正常钾条件下的咖啡因挛缩)表示的咖啡因挛缩增强, 依赖[K+]O和高钾作用时间.随着10 mmol/L [K+]O作用时间延长, 直至10 min, 增强逐渐增加.但是, 25 mmol/L [K+]O作用1 min时增强达到大, 然后下降到对照.PKC/PC变化时程不能用高钾引起的去极化解释, 而与由相似[K+]O引起的胞浆自由钙变化时程相符.提示, 至少在蛙骨骼肌, 高钾引起的咖啡因挛缩增强主要是由胞浆自由钙升高引起的.
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乌拉地尔干预急性心肌缺血的细胞机制
目的新的α肾上腺素受体拮抗剂乌拉地尔(阻断α1受体为主),治疗高血压急症、急性心肌缺血和肺水肿有效.本研究试图阐述乌拉地尔对缺血心肌内能量代谢状态、SR钙泵活力和钙释放通道的作用,探讨其治疗急性心肌缺血的分子和细胞机制.方法制备急性心肌缺血家兔模型,给予乌拉地尔1.0mg@kg-1@d-1,3天后测定缺血和非缺血区心肌内ATP、ADP、AMP和乳酸量,计算能荷;测定SR Ca2+ATP酶活力和钙释放通道[3H]Ryanodine结合的Bmax的与Kd值.测定心肌细胞缺氧培养及药物干预时的SR钙泵活力.结果缺血和梗死区心肌内ATP、ADP、AMP含量比非缺血区下降31%、40%和33%,乳酸含量急剧升高65%,差异显著(P<0.05和0.01);SR Ca2+ATP酶活力从(1.19±0.11)μmol/g降至0.94μmol/g(P<0.05);钙释放通道数目下降,亲和力不变.治疗组缺血心肌内ATP、ADP、AMP含量明显回升、能荷升高,SR Ca2+ATP酶活力及释放通道数目均恢复正常(P<0.05和0.01).缺氧培养乳鼠心肌细胞钙泵活力下降53%,乌拉地尔和拉西地平药物干预时钙泵活力无明显变化.结论乌拉地尔通过α受体改善缺血心肌内能量代谢、减少乳酸堆积、调节SR Ca2+泵和钙释放通道功能、减轻钙超载是治疗的分子和细胞机制之一.
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心肌细胞钙离子通道
钙离子通道(简称钙通道)几乎存在所有可兴奋细胞.钙通道的重要功能就是调节细胞内钙离子浓度.正常静息条件下,心肌细胞内的钙离子浓度很低(10~300 nmol/L),在兴奋条件下其生理浓度可高达 1μmol/L 以上.升高的细胞内钙离子一方面直接引起心肌收缩;另一方面也参与其他多种钙依赖蛋白酶活性的调节,起到第二信使作用.心肌细胞钙通道主要分为电压门控型钙通道和钙释放通道两种.笔者就它们的结构、功能及门控特点作一简介.
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心脏钙释放通道疾病
遗传性室性心律失常可分为两大类:原发性心电疾病与致心律失常性心肌病.原发性心电疾病指无器质性心脏病的一类以心电紊乱为主要特征的疾病,包括长 QT综合征、Brugada综合征、特发性心室颤动、儿茶酚胺介导的多形性室性心动过速(CPVT)、特发性右室流出道室性心动过速.
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新生大鼠心肌细胞内Ca2+的空间分布及调控的离体研究
游离钙是细胞内为关键的第二信使,参与细胞内许多重要生命过程的调节.因此胞浆和核钙稳态的精密调节,将对细胞功能的维持具有至关重要的意义.真核细胞核是细胞遗传信息和生命活动的控制中心,由于心肌细胞内的游离钙随心脏的收缩周期呈大幅度的周期性变化,细胞核上是否存在核Ca2+调节系统,从而保证在心肌胞浆Ca2+大幅度周期变化时核功能的精密调节,已成为国内外学者争论的热点.本研究在培养的新生大鼠心肌细胞上,以Fluo-4/AM荧光指示剂负载心肌细胞,应用激光共聚焦扫描显微镜,观察多种工具药对胞浆和核Ca2+的空间分布和钙信号的变化形式的影响,以初步揭示心肌细胞核上是否存在相对独立的钙调节系统.结果显示,心肌细胞核的荧光强度明显高于细胞浆,并存在小幅度的钙震荡,AngⅡ使胞浆及其核内的钙震荡幅度均增大,其作用可被NO所完全抑制.Ca2+-ATPase抑制剂thapsigargin(10-6mol/L)、钙释放通道ryanodine受体2激动剂咖啡因(5mmol/L)和大剂量L-型Ca2+通道阻滞剂verapamil(500μmol/L),不仅使心肌细胞胞浆内出现钙闪烁现象,核膜上也出现钙闪烁团.EGTA首先螯合心肌细胞胞内的游离Ca2+,继之螯合胞浆钙库Ca2+,后仅显示心肌细胞核膜腔Ca2+库影.L-型Ca2+通道阻滞剂verapamil引起心肌细胞自发的钙波传递消失,核和胞浆内荧光强度一过性升高后下降,且核钙升高的幅度明显高于胞浆.由此说明心肌细胞胞浆和核内均存在钙震荡、钙闪烁、钙波以及瞬时性钙增高等多种钙信号形式.核Ca2+与胞浆Ca2+之间存在一定的屏障,核与胞浆Ca2+变化不完全同步.心肌细胞受到外来因素刺激后,也启动核内钙调节系统形成核Ca2+震荡等钙信号.心肌细胞核也可能作为胞内钙库起作用,并具有相对独立的钙转运系统,胞浆和核Ca2+库对Ca2+的摄取和释放在细胞功能的调节中可能起重要作用.不同亚细胞定位的Ca2+信号可能通过频率和幅度的差异来编码外来信息,进而影响细胞的各种功能.