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受体血预先经门静脉输入供体延长肝移植大鼠生存时间
目的:探讨受体全血预先经门静脉输入供体对大鼠肝移植排斥反应的作用.方法:采用异系大鼠肝移植模型,供体为ACI大鼠,受体为LEW大鼠.将实验组受体大鼠全血1 mL经门静脉输入供体肝内,7 d后将处理后的供体肝脏移植于受体.经门静脉将生理盐水1 mL输入对照组供体肝内,7 d后将此供体肝脏移植于受体.观察大鼠生存时间,分期分批处死大鼠,从移植肝及受体脾分离T淋巴细胞,测定移植肝及受体脾内中供体来源活化T淋巴细胞的比例,检测细胞因子mRNA的表达.结果:肝移植大鼠生存时间:实验组31.7±7.6 d,对照组11.1±2.1 d.两组差异显著(P＜0.05).移植后7 d从移植肝分离的浸润T淋巴细胞分析结果:实验组OX76+CD4+细胞25.6%,OX76+CD8+细胞26.6%;对照组OX76+CD4+细胞6.2%,OX76+CD8+细胞7.4%.实验组移植肝内有大量供体来源的活化T淋巴细胞.实验组肝内OX76+CD8+细胞可见IL-10 mRNA及IFN-γmRNA的表达.结论:受体血预先经门静脉输入供体,可以延长异系大鼠肝移植生存时间.有限的移植物抗宿主反应,可能是这种肝移植排斥反应抑制的机制.
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RNA干扰供体大鼠库普弗细胞B7分子表达对受体大鼠淋巴细胞激活的影响
目的:观察RNA干扰供体Lewis大鼠库普弗细胞(KC)B7分子表达对受体BN大鼠淋巴细胞增殖和生成IL-2的影响.方法:分离培养供体Lewis大鼠KC, 设计大鼠B7分子的干扰片段, 构建并鉴定含B7干扰片段的RNA干扰载体Psilencer 3.1H1-Neo-B7, 将RNA干扰载体转染供体大鼠的KC, 转染后采用RT-PCR方法检测KC上B7分子表达的变化. 将转染后的KC分为3组, 对照组(A); 空载体组(B); RNA干扰B7表达组(C). 分离培养受体BN大鼠的淋巴细胞, 将以上各组细胞分别与BN大鼠的淋巴细胞进行共培养, 采用MTT法检测各组淋巴细胞的增殖情况. 采用ELISA方法检测各组培养上清中IL-2的含量.结果: 分离培养的供体Lewis大鼠KC得率为5×107, 活率大于98%. 构建的RNA干扰载体经酶切和测序鉴定正确. RNA干扰KC后其B7的表达降低了22%(P<0.01). 将干扰B7表达的KC与BN大鼠的淋巴细胞进行共培养, 与对照组相比, 受体BN大鼠的淋巴细胞增殖降低了49%(P<0.01), 细胞培养上清中IL-2的分泌量下降了67%(P<0.01).结论:RNA干扰供体Lewis大鼠KC B7分子的表达可明显抑制受体BN大鼠淋巴细胞的增殖和IL-2的产生.
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Th17、Treg及其平衡与大鼠肝移植术后免疫耐受的研究
目的 探讨肝移植术后肝组织T淋巴细胞Th17/Treg表达变化和肝移植免疫耐受之间的关系.方法 以采用改良Kamada二袖套法建立LEWIS→BN原位肝移植大鼠急性排斥反应模型:LEWIS大鼠为供体,BN大鼠为受体,行原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT).对照组为:BN→BN原位肝移植大鼠耐受模型:BN大鼠为供体,BN大鼠为受体,行OLT.术后观察大鼠一般情况,并于第1、3、5及7天分别处死大鼠取肝组织,HE染色观察肝组织结构.检测血清谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、白介素(interleukin,IL)-17、IL-23、IL-10和转化生长因子-[β1 (transforming growth factor beta 1,TGF-β1)的表达水平.结果 与对照组比较,LEWIS→BN组各时间点肝功能指标ALT、AST明显上调(P＜0.05).对照组第7天ALT:819.29 IU/L±79.33 IU/L;OLT组第7天ALT:1305.62 IU/L±94.82 IU/L;对照组第7天AST:337.82 IU/L±32,17 IU/L;OLT组第7天AST:867.75 IU/L±73.97 IU/L;大鼠第7天外周血Th17相关因子IL-17(对照组:28.67 pg/mL±2.55 pg/mL,OLT组:92.36 pg/mL±9.00 pg/mL)、IL-23(对照组:26.82 pg/mL±8.17 pg/mL,OLT组:62.98 pg/mL±12.96 pg/mL)明显上升,而Treg相关因子IL-10(对照组:76,92 pg/mL±12.87 pg/mL,OLT组:47.92 pg/mL±7.00 pg/mL)、TGF-pI(对照组:129.47 pg/mL±18.37 pg/mL,OLT组:82.48 pg/mL±11.83 pg/mL)明显下降,Th17/Treg表达失去平衡.同时,TGF-β下游Smad2/3蛋白具有跟TGF-,B1相同变化趋势,LEWIS→BN急性排斥组与BN→BN免疫耐受组相比,差异具有统计意义(P＜0.05).结论 IL-17、IL-23、IL-10、TGF-β1、Smad2/3参与了同种异体大鼠肝移植急性排斥反应,引起Treg向Th17的免疫偏移,可作为治疗大鼠肝移植免疫耐受的靶向指标.
关键词： 肝移植 免疫耐受 急性排斥反应 Th17/Treg淋巴细胞 -
细胞凋亡在肝移植免疫耐受中的研究进展
细胞凋亡是机体内普遍存在的一种生理和病理现象,在生命过程中具有重要的意义.他不仅在自身免疫性疾病、肿瘤、衰老及变性等过程中起着重要作用,而且在器官移植领域,尤其是与移植免疫耐受的诱导密切相关.近年来,大量的研究表明,细胞凋亡可能是肝移植免疫耐受的重要原因.本文就细胞凋亡的现象、类型、作用与诱导肝移植免疫耐受形成的发生机制以及,临床意义作一综述,以期对临床肝移植术后免疫耐受的成功产生提供帮助.
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Th1/Th2细胞与移植免疫耐受
随着器官移植手术的开展,如何诱导宿主对移植器官的特异性免疫耐受引起人们越来越多的关注.近年来随着研究的深入,特别是对一些"免疫特惠器官”的研究,逐渐提出了如免疫偏离、克隆清除、克隆不应答、免疫抑制等诱导免疫耐受的途径[1,2].但人们发现诸如克隆不应答、克隆清除并不能完全解释自身免疫耐受及移植免疫耐受的机制.然而免疫抑制的理论得到了大多数学者的承认,并进行了广泛、深入的研究[3].现在免疫学的研究进展不仅证实了外周免疫抑制性T淋巴亚群的存在,而且研究的重点集中在CD4+的Th1/Th2亚群的转换与免疫耐受之间的关系.
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1型糖尿病与免疫耐受
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,免疫系统选择性攻击胰腺中的胰岛β细胞,导致β细胞的损害以及胰岛素的绝对缺乏.虽然临床上1型糖尿病的发病是一个突发事件,但根据对1型糖尿病患者发病的跟踪研究发现,在出现高血糖的几年前就可检测到患者体内存在抗胰岛细胞自身抗体,通常在发病的1 a前,葡萄糖耐量试验也会发生恶化.因此,通过应用1型糖尿病动物模型,研究明显糖尿病出现前机体的异常变化,有助于深入了解糖尿病发病机制,为预防或治疗1型糖尿病提供科学依据.本文主要以NOD小鼠为例,总结了机体免疫耐受在维持自身稳定、调节免疫平衡中的机制和NOD小鼠免疫耐受的缺陷及其对糖尿病发病的影响.
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慢性乙型肝炎患者外周血淋巴细胞凋亡的意义
迄今,对乙型病毒性肝炎慢性化和重性化的机制仍缺乏了解,近年发现免疫细胞经刺激活化后发生凋亡的现象(AICD)可能是形成免疫耐受的一种机制.我们利用正常人与慢性乙型病毒性肝炎患者外周血PBMC在PHA刺激下短期培养,通过流式细胞仪检测凋亡情况并相互比较,从而探讨AICD在乙型病毒性肝炎慢性化和重型化中的作用.
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乙型肝炎的“治愈”之路
乙型肝炎流行范围广,是肝硬化、肝衰竭和肝癌的重要病因,严重威胁人类健康.因乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)特殊的复制过程中共价闭合环状DNA(covalent closed circular DNA,cccDNA)的稳态调节和病毒特异性的免疫耐受,造成HBV慢性持续性感染,难以清除.现有的治疗大多只能抑制病毒复制,不能清除乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和HBV cccDNA.乙型肝炎的“治愈”治疗是科学家一直努力的方向,其标志是HBsAg的消失和肝细胞内HBV cccDNA的清除.近年来,随着对HBV致病机制的深入研究和基因编辑技术的发展,乙型肝炎的“治愈”治疗已曙光初现.本文就乙型肝炎的“治愈”研究方面的进展进行简要综述.
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原发性胆汁性胆管炎发病机制的研究进展
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病.近年来,PBC的检出率及患病率逐年升高,但其病因及发病机制至今仍未完全阐明,目前认为,遗传易感性、环境因素、免疫耐受缺陷与PBC的发病有关.为进一步加深对此病的认识,本文就PBC发病机制的研究进展作一综述.
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胰岛移植的临床与科研现状及展望
1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病,胰岛素对于绝大多数患者有效,然而许多1型糖尿病患者有发生严重的低血糖的风险,甚至危及生命.目前临床上使用β细胞替代治疗的方法来恢复血糖的生理稳态,包括胰腺移植和胰岛移植.与胰腺移植相比,胰岛移植有很多优点,但移植后效果一直不理想,直至2000年EDMONTON方案的提出才为胰岛移植带来革命性的突破.然而,一些研究者将移植胰岛的进行性丧失和该方案的不可复制性视为EDMONTON方案的致命缺陷,因此其需要进行进一步改善.本文将简述EDMONTON方案和对其的改进,重点讲述胰岛移植的临床和科研现状及展望.
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慢性乙型肝炎的免疫治疗
0引言慢性乙型肝炎患者均存在免疫功能紊乱,如其外周血的CD3+、CD4+、CD4+/CD 8+、NK与LAK细胞活性均明显下降等.针对HBV抗原的特异性CD8+T细胞免疫功能低下是造成乙肝慢性化的主要原因[1].国内多数患者在幼年时感染HBV,处于对HBsAg的免疫耐受状态.肾上腺皮质激素曾被应用于慢性活动性乙型肝炎的治疗,但是激素可抑制抗体的产生,且长期应用易继发感染.所以近年来乙肝免疫学治疗的关键在于如何打破免疫耐受状态,诱导有效的机体免疫,抑制并清除HBV.近期国内外的研究,均侧重于免疫调节剂和乙肝治疗性疫苗的研究.
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特殊人群乙型肝炎的临床特点及处理
1儿童与乙型肝炎我国是乙型肝炎的高发区,从人群总体乙型肝炎病毒(HBV)感染率分析,大约10%的儿童也被HBV所感染.绝大多数儿童慢性肝炎仍以慢性乙型肝炎为主,好发年龄7-9岁,男性多见,其中大约10%为二重感染.新生儿和幼儿感染HBV后,因免疫耐受及免疫系统发育不全等常形成携带状态或轻型慢性乙型肝炎,相当一部分成人原发性肝细胞癌由此发展而来.因此,儿童乙型肝炎的防治具有重要的临床意义.
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HBV慢性感染患者免疫耐受期肝组织内T、B淋巴细胞的变化
目的:了解HBV慢性感染免疫耐受期患者肝内T、B淋巴细胞的变化特点,探讨肝内免疫活性细胞与HBV慢性感染免疫耐受的关系.方法:采用免疫组织化学方法检测16例HBV感染免疫耐受期患者肝组织内T、B淋巴细胞在肝内分布情况,及HBsAg、HBcAg在肝细胞内表达状况,并与6例正常肝组织、17例免疫活动期患者进行比较.结果:免疫耐受期患者肝内浸润的CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞数明显多于正常肝组织(t=4.504,8.272,4.742,P均＜0.01),但明显少于免疫活动期患者(t=7.079,6.866,6.316,P均＜0.01);疫耐受期患者肝脏汇管区CD4/CD8比值小于免疫活动期患者(t=3.46,P＜0.05),与正常肝组织比较无差异(P＞0.05);免疫耐受期患者肝内B细胞数明显少于免疫活动期患者(t=4.76,P＜0.01),但与正常组比较均无差异(P＞0.05);免疫耐受期患者肝细胞内HBcAg阳性表达明显高于免疫活动期患者(t=8.76,P＜0.01).结论:肝组织内CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞及B淋巴细胞在慢性乙型肝炎的肝组织炎症损伤及肝内HBV清除中起重要作用;免疫耐受期患者肝组织内T淋巴细胞、B淋巴细胞浸润量低,与免疫耐受有一定的关系.
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基于抗原的1型糖尿病治疗
引言基于抗原的治疗策略(ABTs)是通过诱导调节性T细胞应答(主动耐受)或降低/消除病理性T细胞效应(被动耐受),以达到预防或抑制自身免疫性疾病的目的.理论上,这种治疗方法可以促进免疫耐受且对免疫系统功能影响有较小影响.
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大鼠移植心脏存活的长期观察
目的：观察大鼠移植心脏存活的长期变化，为心脏移植的实验研究提供依据。方法：采用供体脾细胞(SPC)和环磷酰胺 (CP)预处理移植受体，然后行大鼠颈部心脏移植术，根据实验分组进行术后观察。结果：SPC和CP预处理后，移植心脏的存活时间明显延长，在术后7～10天移植心脏增大，心肌收缩力减弱，心律变慢，15天以后移植心脏功能逐渐好转。结论：SPC和CP治疗可以诱导受体对移植物的免疫耐受，只要受体存活，移植心脏不需要每日视诊或触诊检查。
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骨髓间充质干细胞在心肌再生治疗中的免疫耐受现象及其机制
近年来许多实验发现了骨髓间充质干细胞(MSC)在同种异体甚至异种移植时的免疫耐受现象,而且在发生机制上进行了一定的探讨,但是至今没有阐明统一的明确的机制,存在着一定的争议.本文就MSC在心肌再生治疗中的免疫耐受现象及其可能的机制进行综述.
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112例慢性HBV感染免疫耐受期患者肝组织病理学特点
目的 探讨处于免疫耐受期慢性HBV感染者的肝组织病理特点.方法 回顾性分析112例慢性HBV感染免疫耐受期患者的临床病理资料及其肝组织炎症、纤维化程度以及HBcAg免疫组织化学的特点.结果 112例患者包括肝组织炎症G0期31例、G1期75例、G2期4例、G3～4期2例.肝组织纤维化S0期34例、S1期63例、S2期9例,S3～4期6例.肝组织免疫组织化学HBcAg分布,核型48例、混合型53例,浆型4例、阴性7例.不同性别、年龄组之间及ALT亚组间肝组织病理学差异无统计学意义(χ2分别为0.50、2.62、1.22,P均＞ 0.05).结论 慢性HBV感染高HBV DNA载量(＞ 107拷贝/ml)的免疫耐受期患者主要集中在年轻人群,其肝组织炎症及纤维化程度较轻微,HBcAg表达以核型和混合型为主.肝组织病理学损害与性别、年龄,ALT不同亚组间无相关性.
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慢性HBV感染免疫耐受期T淋巴细胞研究进展
在慢性HBV感染自然史中，免疫耐受期是疾病发展的早期阶段，对疾病的监测及治疗起决定性作用。为探索免疫耐受机制，寻找有效的治疗方法，以HBV为基点，辐射至宿主的大量列队研究不断地涌出。宿主的免疫紊乱可能是免疫耐受的主要原因，T细胞参与的免疫反应在慢性HBV感染的免疫耐受期起着重要的作用。
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HBV感染免疫学应答的新进展和新观点
乙型病毒性肝炎由HBV感染引起，分为急性HBV感染和慢性HBV感染，慢性乙型肝炎（CHB）为多数亚太地区及中国肝病患者的常见表现。宿主免疫应答与病毒和病毒成分共同作用，导致CHB疾病进展，会经历3个不同时期：免疫耐受期、免疫清除期和免疫活动。全面了解CHB的免疫机制有助于乙型肝炎的抗病毒治疗。本文就HBV感染过程中的免疫分隔化、免疫耐受、Toll样受体及共刺激分子等免疫学机制的一些新进展进行综述。
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口服胰岛素预防昆明株小鼠免疫性糖尿病的机理
目的探讨口服胰岛素预防链尿菌素(STZ)引起的胰岛炎及糖尿病的机理. 方法正常昆明株小鼠20只随机分为2组,实验组,口服猪胰岛素1 mg,2次/周; 对照组:口服等量的蒸馏水.10周后2组小鼠均腹腔注射STZ 40 mg*kg-1*d-1×5 d.以血糖≥16.7 mmol/L诊断为糖尿病.监测2组小鼠的血糖6周.6周后处死2组小鼠,观察胰岛与脾内T细胞亚群及Fas/FasL的表达. 结果 6周后实验组发病率为0% ;对照组为90% (P<0.01),胰岛炎的评分实验组为0.06±0.19 ,对照组为2.54±0.29 (P<0.01).对照组胰岛内浸润的T细胞以CD8+为主(59%);而实验组以CD4+为主(73%).组织学检查示:对照组胰岛β细胞数显著减少,且β细胞上出现Fas表达;而实验组胰岛β细胞数显著多于对照组,实验组90%小鼠显示正常胰岛结构,β细胞上未见Fas表达;而两组胰岛内浸润T细胞均有FasL表达. 结论口服胰岛素可抑制CD8+ T细胞在胰岛局部的聚集及β细胞表达Fas,避免FasL(+)T细胞引起的β细胞凋亡,从而预防了糖尿病的发生.
