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基于大脑-肠道-骨髓轴探讨针刺治疗心血管疾病
心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是临床上常见的代谢疾病,但其的发病机制尚不明确.大脑神经内分泌障碍会导致外周神经炎症以及自主神经-骨髓系统的造血细胞内稳态改变、肠道菌群的破坏,是导致CVD的重要原因.针刺是治疗和预防CVD的重要方法,通过脑-肠-骨髓互动功能的整体调节可能是针刺治疗CVD的关键效应机制.因此本文旨在阐释CVD脑-肠-骨髓互动机制以及中医理论对其的认识,并在此基础上对针刺的干预机制作初步探讨.
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C型凝集素受体参与出血性卒中炎性脑损伤的作用机制及前景展望
巨噬细胞诱导的C型凝集素(macrophage-inducible C-type lectin,Mincle)受体是模式识别受体家族的重要成员,可以识别从坏死细胞中释放的自配体,并与下游的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)作用激活单独信号通路,引发一系列炎性反应.越来越多的实验数据表明,Mincle/Syk信号转导通路参与了包含卒中在内的多种神经系统疾病的炎症反应,特异性的抑制该通路激活可以抑制神经炎症,修复神经功能损伤.本文主要对Mincle作用机制和病理研究进展进行综述,并对Mincle对出血性卒中的治疗作用进行展望.
关键词： C型凝集素 Mincle/Syk Card9 出血性卒中 神经炎症 -
SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤机制中的研究进展
神经鞘磷脂及其代谢产物——神经酰胺、鞘氨醇(sphingosine,Sph)、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)作为重要的信号传递分子在细胞增殖、存活、凋亡及炎症免疫等病理生理过程中发挥重要作用,鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)是催化Sph生成S1P的关键酶.脑缺血再灌注损伤涉及兴奋性毒性、神经炎症及氧化应激、自由基生成、血脑屏障损伤、细胞死亡等多种机制.本文主要阐述SphK1及S1P的功能特点,及脑缺血再灌注损伤涉及的机制,并进一步阐明目前关于SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤中的作用及可能的分子机制.
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转位蛋白与神经系统变性疾病
神经系统变性疾病（neurodegenerative diseases ， NDD）是一组原因不明的以神经元变性为基础的慢性进展性神经系统疾病，包括帕金森病（ Parkinson′s disease ）、阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease， AD）、亨廷顿病（Huntington′s disease）、运动神经元病（ motor neuron disease ， MND）等。近年来，神经炎性反应在NDD发病机制中所起的作用越来越受到重视，是相关领域的研究热点。转位蛋白（ translocator protein ， TSPO）在神经炎症时高表达于活化的小胶质细胞，目前已被公认为脑内炎症的生物标志物，可以利用TSPO的放射性配体通过正电子发射断层扫描（ positron emission computed tomography， PET）对神经炎症进行无创性监测追踪。 TSPO在许多NDD中亦存在高表达，对于研究神经变性与神经炎症之间的关联提供了进一步的线索，也使其成为研究NDD病因与治疗的新方向。我们重点围绕 TSPO、神经炎症与NDD之间的密切联系，综述TSPO在NDD方面的研究进展。
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人血白蛋白抑制蛛网膜下腔出血大鼠急性期Mincle相关神经炎性损伤
目的 探讨人血白蛋白对实验性蛛网膜下腔出血(SAH)大鼠早期巨噬细胞诱导型C型凝集素因子(Mincle)相关神经炎症的保护作用及其相关机制.方法 采用血管刺破法建立SAH动物模型.将92只雄性SD大鼠按随机数字表分为假手术组(n=23)、生理盐水组(n=23)、低剂量(0.63 g/kg,n=23)和高剂量(1.25 g/kg,n=23)白蛋白组.生理盐水和白蛋白经尾静脉于术后2h注入大鼠体内.于造模24 h后采用改良Garcia量表进行行为学评分,行小胶质细胞Iba-1和中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)免疫染色,采用实时定量PCR方法检测IL-1β、诱导型一氧化氮合酶、CD11b、单核细胞趋化蛋白-1、诱导型中性粒细胞趋化因子-1和CXC趋化因子配体-2的mRNA水平,采用免疫共沉淀法评价白蛋白是否能与Mincle结合,采用免疫印迹实验检测Mincle、Syk和p-Syk蛋白表达水平.所有实验在取大鼠脑后先行脑底出血严重性评分.结果 生理盐水、低剂量和高剂量白蛋白组大鼠脑底出血严重性评分分别为(11.4±1.6)、(12.8±2.5)和(11.2±3.2)分,差异无统计学意义(F=0.694,P=0.516).大鼠行为学评分结果显示生理盐水组为(7.5±2.9)分,而低、高剂量白蛋白组大鼠的评分显著高于生理盐水组,分别为(14.6±2.2)、(13.6±2.7)分(均P＜0.01).免疫染色结果显示,白蛋白给药组小胶质细胞形态多趋于分支状静息态,MPO阳性细胞百分比也较生理盐水组的20.7％±1.9％明显减少,仪为l2.1％±2.1％和9.8％±0.9％(F =32.216,P=0.001).PCR结果提示白蛋白还能显著抑制各炎性及趋化因子mRNA水平(均P＜0.05).免疫共沉淀结果证实白蛋白可以直接与Mincle结合并抑制其与SAP130的结合.免疫印迹实验表明Mincle、Syk和p-Syk的表达也被白蛋白显著抑制(均P＜0.05).结论 人血白蛋白可能通过直接结合Mincle抑制Mincle/Syk通路,从而抑制SAH后早期内源性神经炎性反应,改善SAH大鼠的预后.
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耳带状疱疹(附3例报告)
耳带状疱疹又称Hunt综合征,是由水痘-带状疱疹病毒感染引起的多发颅神经炎症,典型表现为头痛、耳痛、耳部疱疹、面瘫、耳鸣、耳聋及眩晕等,有的出现咽喉疱疹.本病临床表现复杂,易被漏诊、误诊,重者预后较差.现结合文献复习,对本病临床表现、实验室检查、诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行讨论.
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神经炎症与糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是高血糖引起的视网膜血管病变,神经炎症在DR的发病过程中起重要作用.在高糖环境下视网膜神经胶质细胞和神经元可释放各种炎性介质,炎性介质水平上调可引起糖尿病患者视网膜的神经炎性反应.而在眼底微血管病变之前就有神经视网膜的电生理改变,因此神经炎症可能成为防治DR的新的药物靶点.抑制神经炎症相关的药物有:米诺环素、橙皮素、大麻二酚、阿司匹林和水杨酸、醛糖还原酶抑制剂等.
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家族性遗传性视神经炎2家系22例
家族性遗传性视神经炎又称家族性遗传性视神经萎缩或Leber病[1].是一种多在青少年时期急性发病的双侧视神经炎症,引起视神经萎缩而致视力严重障碍的独立的家族遗传性疾病.现报告2家系22例.
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神经炎症分子影像的研究进展
神经炎症普遍存在于中枢神经系统(central nervous system, CNS)疾病,并加重神经元损害[1].分子影像学作为新兴学科,能在细胞、分子等水平应用活体影像学方法对神经炎症发生、发展进行研究,尤其是放射性核素显像和MRI是神经炎症的主要成像方法[1].因此,笔者综述神经炎症的病理生理机制及近年来神经炎症分子影像的研究进展.
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非甾体抗炎药抗阿尔茨海默病神经炎症的研究进展
神经病理学、临床流行病学及动物模型等研究证实神经炎症与阿尔茨海默病的发生发展密切相关,但大部分的临床试验却发现非甾体抗炎药的抗炎治疗并不能改善阿尔茨海默病患者的症状或认知功能.分析现有的研究文献,还不能明确非甾体抗炎药对阿尔茨海默病的治疗效果,仍然需要进行抗炎机制的深入研究以及规范的临床试验.本文拟通过对非甾体抗炎药与阿尔茨海默病相关研究文献进行综述,梳理非甾体抗炎药与阿尔茨海默病的关系,为抑制神经炎症途径治疗阿尔茨海默病提供一些启示.
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雷公藤提取物在神经免疫性疾病中的药理效应和机制研究进展
雷公藤提取物具有显著的抗炎和免疫抑制活性,临床上被广泛用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗,在抗肿瘤和抗器官移植排斥方面也有很强的作用.随着免疫炎症机制在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经变性疾病中的研究进展,抗炎和免疫调节也成为延缓这些疾病病程的重要策略.新近研究发现,雷公藤提取物能促进神经元的存活和轴突伸展,促使受损的脑功能恢复,从而延缓多种神经变性疾病的病理生理进展.药理研究表明,雷公藤提取物的药理效应与其抑制过度活化的胶质细胞产生的神经炎性毒性、抗氧化、调节神经钙通道、调节T细胞功能及其神经营养作用有关.分子水平的研究显示,对 NF-κB 信号的抑制是雷公藤提取物主要的靶点.因而,雷公藤提取物在神经免疫炎症性疾病中具有很好的开发价值和临床应用前景.
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神经炎症调控靶点在帕金森病治疗中的作用
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种以多巴胺能神经元退行性病变为主要特征的神经退行性疾病.目前临床上用于治疗PD的药物只能改善疾病的症状,并不能阻止或延缓疾病的进程,因此需要寻找新的分子靶点阻止或延缓多巴胺能神经元的丢失.在PD发展过程中,脑中始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的神经炎症反应,越来越多的证据表明神经炎症在PD的发生和发展中起至关重要的作用,大量酶和受体参与神经炎症这一过程.因此本文主要对与神经炎症密切相关的酶和受体作一综述,致力于提供可能阻止或延缓疾病进程的潜在的与炎症相关的治疗靶点.
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抗阿尔茨海默病药物临床研究进展
阿尔茨海默病(AD)是老年人中引起痴呆常见的一种慢性神经退行性疾病.目前AD发病机制不明确,没有有效的治疗手段,现有的治疗仅局限在缓解症状.因此研发有效的AD治疗药物迫在眉睫.本文根据公开发表的文献,对目前全球已经完成和正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的AD治疗药物进行了总结,众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效.而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向.此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略.中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势,很多天然产物都具有多靶点的药理学活性,并且对神经再生有促进作用,都值得进一步深入开发.
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热休克蛋白70对神经炎症的调节作用
神经退行性疾病是由神经元进行性丢失而引起的神经系统功能障碍.尽管该类疾病的发病机制尚不清楚,但近期的研究表明胶质细胞激活介导的神经炎症在神经退行性疾病发病中起着重要的作用.热休克蛋白70 (heat shock protein 70,HSP70)是细胞内重要的分子伴侣,对细胞内蛋白质进行质量调控.近年来研究表明HSP70也参与炎症的调控.中枢神经系统过表达HSP70可有效地抑制多种因素导致的胶质细胞激活引起的炎症反应、保护神经元和改善神经系统功能障碍.因此,研究HSP70对神经炎症的抑制作用对寻找有效的治疗神经退行性疾病的药物具有重要意义.本文主要综述HSP70对神经炎症的调节作用和以HSP70为靶点治疗神经退行性疾病的作用.
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基于小胶质细胞功能障碍的阿尔茨海默病药物研发
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)俗称老年痴呆,是严重威胁全球中老年人健康的神经退行性疾病.由于发病机制尚不明确,发病进程不可逆转,造成了AD难防难治.AD的主要症状是记忆、认知力的降低,源于神经元受损,但是基于神经元的AD新药研发近年来频遭失败,急需探索新的治疗路径.小胶质细胞作为中枢神经系统的重要的免疫细胞,对神经元和大脑的功能维护起着重要的作用,小胶质细胞的过度活化导致的神经炎症反应也是AD的重要病理特征,参与到AD发病的各个环节,因此抑制小胶质细胞的过度活化,抑制神经炎症有望阻止AD的恶化进程.本文主要通过小胶质细胞与神经元之间的相互关联来论述靶向神经胶质细胞治疗AD的可能性,并分析了小分子药物的研究现状和神经炎症抑制剂用于AD治疗的重要意义.
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脂多糖加重α-synuclein基因突变小鼠多巴胺能神经元损伤机制的研究
帕金森氏病(Parkinson's disease,PD)是由遗传和炎症等多种病因引起的神经退行性疾病.有多种可模拟PD发病的动物模型,α-synuclein (A53T)转基因小鼠和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射小鼠分别从基因突变和炎症角度模拟PD的病理改变,但这些模型仅模拟PD发病的单一因素,且出现病理改变的时间较长.本实验采用LPS注射α-synuclein转基因小鼠建立炎症和遗传因素双重打击的PD模型.结果显示LPS联合α-synuclein转基因刺激可明显引起小鼠运动协调能力和多巴胺神经元功能障碍,以上行为学和病理改变均较二者单独刺激明显加重,表现出协同效应.机制研究发现LPS联合α-synuclein可引起明显的神经炎症和神经元凋亡,差异蛋白质组学研究发现LPS和α-synuclein双重打击可导致小鼠脑中与炎症和凋亡相关蛋白CD99抗原样蛋白2 (CD99L2)和细胞色素C氧化酶7A相关蛋白(COX7RP)的表达明显提高,提示这两种蛋白可能参与PD的发病过程.以上研究表明在基因突变基础上引入炎症刺激可建立更理想的PD动物模型.
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HMGB1参与人参皂苷Rg1改善糖尿病大鼠缺血性脑卒中的作用
人参皂苷Rg1是多种脑卒中和糖尿病治疗药物的共有成分,但是Rg1对糖尿病合并脑卒中的治疗作用尚不清楚.本文旨在观察Rg1对糖尿病大鼠缺血性脑卒中的治疗作用,并观察Rg1对糖尿病大鼠卒中后神经炎症及高迁移率族蛋白1(high mobility group box1,HMGB1)信号分子的变化.结果显示,Rg1可显著缩小糖尿病大鼠卒中后大脑梗死率,降低行为学评分,减轻脑水肿系数,具有治疗糖尿病大鼠脑卒中的功效.进一步研究发现,Rg1可缓解卒中后炎症反应,降低卒中后HMGB1蛋白的表达,而外源性增加HMGB1可显著抑制Rg1的神经保护作用,表明HMGB1参与了Rg1抗脑卒中作用.
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RNA干扰免疫蛋白酶体对大鼠脑缺血再灌注神经炎症反应的影响
目的 观察RNA干扰免疫蛋白酶体亚基低分子重量蛋白2 ( LMP2 )对大鼠脑缺血再灌注后神经炎症反应的影响. 方法 线栓法制作SD大鼠大脑中动脉阻塞再灌注( MCAO)模型,脑缺血1 h再灌注72 h. SD大鼠按照体重随机分为假手术组、实验组和对照组,每组10只. 实验组和对照组分别在MCAO术前1 h,立体定位脑内注射慢病毒载体LMP2-shRNA及阴性对照shRNA液体. 用Western blot法分析LMP2、LMP7、磷酸化核因子-κB p65 ( NF-κB p65 )蛋白表达,用ELISA法测定脑组织白介素-1β( IL-1β)、肿瘤坏死因子-α( TNF-α)的浓度. 结果 局灶性脑缺血再灌注后,梗死灶周边的皮层和纹状体区LMP2、NF-κB、IL-1β和TNF-α蛋白表达上调,注射慢病毒LMP2-shRNA载体可显著下调这些蛋白产生,减少脑梗死体积,且未见明显的药物不良反应. 结论RNA干扰LMP2表达,可显著下调脑缺血后神经炎症反应,发挥神经保护作用.
关键词： 免疫蛋白酶体 神经炎症 脑缺血 RNA干扰免疫蛋白酶体 -
原花青素抑制小胶质细胞活化缓解阿片药诱导的痛觉过敏
目的 探讨原花青素(PC)对小胶质细胞活化和阿片药诱导的痛觉过敏(OIH)的影响及其分子机制.方法 采用甩尾法检测OIH小鼠甩尾痛阈;免疫荧光法和Western blot法检测小鼠脊髓水平小胶质细胞标记分子(Iba1)表达水平.结果 将小鼠分为吗啡组、吗啡加PC给药组(20、40、80 mg/kg)和对照组(给予等体积生理盐水).实验结果表明,小鼠OIH造模后,基础阈值由(9.35±0.48)s降至(5.47±0.39)s,而对照组没有明显改变,表示模型建立成功.提前15 min PC灌胃给药能够改善吗啡引起的OIH.40 mg/kg给药组灌胃给药2 d后小鼠热痛阈值与模型组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),第2～5天改善效率分别为22.13％、46.05％、33.50％、28.19％、44.70％.20、80 mg/kg给药组也有一定程度改善作用,但效果不如40 mg/kg给药组.采用免疫荧光技术和Western blot检测小鼠脊髓中小胶质细胞标记物Iba1的活化情况.免疫荧光结果表明,与对照组相比,模型组小鼠脊髓中Iba1明显激活,而PC(40 mg/kg)可以显著抑制OIH小鼠脊髓中的Iba1的表达水平.Western blot法检测Iba1得到结果相似.结论 PC可以通过抑制小胶质细胞活化缓解OIH.
关键词： 原花青素 阿片药诱导的痛觉过敏 神经炎症 小胶质细胞 -
小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用及机制
小胶质细胞是神经胶质细胞的一种,对中枢神经系统(central nervous system,CNS)的损伤和修复发挥重要作用,是中枢神经系统重要的免疫防线.以往的研究表明,激活的小胶质细胞直接或间接地参与神经系统退行性疾病的发生和发展.在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病理条件下,一方面β淀粉样蛋白以及多种促炎因子刺激并激活小胶质细胞,使之产生多种炎症因子和神经毒素,导致神经元损伤乃至死亡,引发AD.另一方面小胶质细胞可以通过吞噬β淀粉样蛋白和突触剥离等作用保护中枢神经系统.本文对小胶质细胞在AD神经炎症过程中的作用进行总结,为小胶质细胞作为靶点预防及治疗AD提供一定的理论依据.
