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转录因子C/EBPβ的生物学功能
0引言转录因子CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT enhancer binding protein,C/EBP)包括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBP 8、C/EBPε等蛋白,在体内的生物学作用各不相同[1].C/EBPα在粒细胞形成中具有重要的调节作用[2]C/EBPα基因缺陷可以导致早期的粒细胞分化障碍[2].
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骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中转录因子CCAAT/增强子结合蛋白ζ转录本的定量研究
转录因子CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)是一组具有同源序列的转录因子,在细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节多种细胞反应中发挥着重要作用[1,2].C/EBPα基因突变如碱基替换、缺失、重复等可见于骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)[3].C/EBPζ,又称为生长阻滞和DNA损伤诱导基因3(GADD153)、DNA损伤诱导的转录因子3(DDIT3)、CHOP10,目前对其在各种疾病状态中的表达状况研究甚少.我们在应用cDNA微阵列技术对10例MDS患者的表达谱研究时发现C/EBPζ在9例患者中的表达均明显降低.为此,我们应用实时定量PCR(RQ-PCR)方法进一步分析了C/EBPζ在MDS和AML中的转录本水平,发现C/EBPζ基因表达异常可能与MDS和AML发病相关.
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核因子-κB与肺脏疾病
核因子是调控基因表达的DNA结合蛋白.核因子-κB(NF-κB)是1986年首次由Sen和Baltimore发现并报道的,当时被认为是一种存在于B细胞内的调控kappa轻链基因表达的增强子结合蛋白,并因而得名.现已知,NF-κB是一种广泛存在的转录因子,在应激、炎症和免疫反应等过程中发挥重要作用,本文对NF-κB在肺部疾病中的重要作用作一综述.
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肝细胞核因子与肝细胞分化基因调控
肝细胞核因子(hepatocyte nuclearfactor,HNF)家族对肝细胞分化调控起关键作用,研究发现HNF家族在肝脏内高表达并调节肝细胞众多功能基因特异性表达.HNF家族主要包括HNF1、3、4、6,CCAAT/增强子结合蛋白和D-结合蛋白,本文对HNF结构特点、生物学功能及在肝细胞分化基因调控中的作用作一综述.
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胰岛素基因增强子结合蛋白1基因与糖尿病及肥胖的研究进展
转录因子对于胰岛B细胞的分化和胰岛素的分泌具有重要的调控作用.迄今为止,国际上已经确定的6种青少年成人发病型糖尿病(MODY)基因中,5种为转录因子,分别为肝细胞核因子(HNF)-4α/MODY1、HNF-1α/MODY3、胰岛素启动子因子(IPF)-1/MODY4、HNF-1β/MODY5和神经分化因子1(NeuroD-1)/β细胞E盒转录液活因子2(BETA-2)/MODY6[1],因此确立了转录因子在单基因突变型、呈常染色体显性遗传的MODY中引发致病的重要性.
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小剂量As2O3体外诱导HL-60细胞发生非终末分化分子机制的研究
目的探讨增强子结合蛋白C/EBPs在小剂量三氧化二砷(As2O3)诱导HL-60细胞发生非终末分化中的作用.方法采用瑞式染色观察细胞形态,WST1实验测定细胞增殖变化,测定和分析细胞周期,NBT还原实验测定细胞分化状态,RT-PCB方法检测C/EBPα和C/EBPε的mRNA表达.结果HL-60细胞经全反式维甲酸(ATRA)作用24 h后,随着细胞分化的发生,C/EBPε mRNA的表达明显增加,C/EBPα mRNA的表达降低.HL-60细胞经As2O3作用24h后,C/EBPα mRNA的表达降低,C/EBPεmRNA的表达轻微增加.结论经As2O3和ATRA诱导后不同分化状态HL-60细胞,C/EBPα mRNA的表达降低,二者差异无显著意义;C/EBPε的表达差异较大(P<0.05),二者差异有显著意义.小剂量As2O3诱导HL-60细胞发生非终末分化可能是由于C/EBPε不能持续表达升高引起的.
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增强子结合蛋白C/EBPα与白血病
增强子结合蛋白C/EBPa是转录因子C/EBPs(CCAAT enhancer binding proteins)家族的重要成员,其在髓系分化中扮演着重要的角色.动物实验表明靶向灭活C/EBPa我们可以看到其影响肝脏、脂肪、肺和造血组织的正常发育和功能作用.C/EBPa在这些分化组织中是高表达的并控制分化相关基因的表达和抑制细胞增殖.在粒细胞白血病中C/EBPa的表达足下调的,在AML中,C/EBPa存在一定的突变,恢复C/EBPa表达可以作为诱导分化治疗手段,从而C/EBPa可以作为一肿瘤抑制因子发挥作用.
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人ZEB1基因RNA干扰慢病毒载体的构建及鉴定
上皮细胞-间充质转化(EMT)与恶性肿瘤的侵袭与转移密切相关~([1]).锌指增强子结合蛋白1(ZEB1)是目前发现的强的EMT诱导因子,与肿瘤的恶性进展相关~([2]).为进行ZEB1与肝癌关系和基因治疗的研究,本实验构建靶向ZEB1基因的表达RNA干扰的慢病毒表达载体.
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内质网应激相关凋亡参与创伤后应激障碍大鼠心肌损伤的研究
目的:创伤后应激障碍( PTSD)是心血管疾病的独立危险因素,但PTSD导致心肌损伤的分子机制尚不明确。方法:48只SD大鼠随机分为control组(n=18)和PTSD组(n=30),采用单一延长刺激法复制PTSD大鼠模型,通过旷场实验检测行为学改变,TUNEL法检测心肌细胞凋亡率,应用透射电镜观察心肌细胞超微结构,Western blotting方法分析心肌ERS分子的表达及活化。结果:造模后第14天,与control组大鼠比较,PTSD大鼠在旷场中直立次数及穿行格数均显著减少( P<0.01);通过TUNEL染色及透射电镜观察发现PTSD大鼠心肌细胞出现典型凋亡特征;PTSD大鼠心肌组织中Bcl-2/Bax显著下降( P<0.01),葡萄糖调节蛋白78(GRP78)及钙网蛋白(CRT)表达上调,CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)表达上调、caspase 12剪切活化增加以及蛋白激酶样内质网激酶( PERK)磷酸化增加( P<0.05)。结论:心肌细胞ERS相关凋亡的PERK/CHOP和caspase 12途径可能介导PTSD大鼠心肌损伤。
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基于组学策略的脓毒症研究
目的:针对脓毒症( sepsis)发病机制的复杂性和非线性特点,采用多种组学技术与系统生物学整合研究策略,以发现脓毒症新的生物标志物群,揭示脓毒症的组学/网络机制,探讨脓毒症多靶点整合性干预的新思路。方法:采用大鼠盲肠结扎穿刺脓毒症模型和选用部分脓毒症病人,采用GEO数据库查询和iTRAQ蛋白质组学技术分析其血清蛋白质组学变化,采用亚网络富集分析揭示重要节点蛋白和可能的干预靶点。结果:通过iTRAQ蛋白质组学技术,在脓毒症大鼠中发现47个差异蛋白,其中PTX3、MMRN1、FCN1、CPN2、PRSS1和PF4可用于脓毒症的诊断;MMRN1、PPBP、FGα和FGβ这4个生物标志物的组合可用于脓毒症的预后预测;PTX3在临床脓毒症患者的诊断和预后预测方面优于传统的降钙素原( PTC)和C反应蛋白( CRP), IL-1R2是诊断脓毒症和鉴别G-和G+菌脓毒症的新的血清生物标志物;采用亚网络富集分析发现CCAAT增强子结合蛋白( C/EBP)和内皮抑制素( endostatin)是脓毒症的重要节点蛋白和潜在干预靶点。结论:组学技术和系统生物学整合研究策略为脓毒症机制阐明和多靶点整合性干预带来新希望。
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右美托咪定通过抑制UPR凋亡通路减轻小鼠缺血/再灌注肺损伤
目的:探讨右美托咪定(DEX)能否通过抑制未折叠蛋白反应(UPR)凋亡通路减轻小鼠缺血-再灌注(I/R)性肺损伤。方法:取雄性8~10周C57BL/6J小鼠40只,18~22 g,复制在体左肺I/R损伤模型。随机分为4组:假手术组(sham组)、I/R模型组( I/R组)、生理盐水对照组( NS组)和DEX干预组( DEX组)。 DEX组在小鼠缺血前30 min腹腔注射DEX 25μg/kg,NS组予DEX等体积生理盐水。术毕取左肺组织。测定组织干湿比及总肺含水量,行组织损伤评估,光、电镜观察组织形态学及超微结构改变。原位末端标记法检测细胞凋亡指数,Western blot和逆转录PCR分别检测CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白、c-Jun氨基末端激酶、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶12、葡萄糖调节蛋白78的蛋白和mRNA表达量。结果:较sham组,IR及NS组各检测指标表达量增加,镜下结构破坏显著;其组内无明显差异。较IR组,DEX组上述指标表达量均下降,镜下结构异常改变减轻。结论:DEX可有效减轻小鼠缺血/再灌注性肺损伤,其机制可能与抑制过度ERS中UPR通路引发的细胞凋亡有关。
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CCAAT/增强子结合蛋白家族与肝脏疾病
CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT enhancer-bindingproteins,CCAAT/EBPs)家族初由McKnight及其同事在大鼠肝脏中发现,因其能与启动子的CCAAT区及多种病毒增强子相结合得名,属于碱性区亮氨酸拉链(basic region/leucine zipper,bZIP)蛋白家族,他们结合并转录激活特定基因DNA增强子5′-RTTGCGYAAY-3′(R=A或G,Y=C或T)重复序列或其变异体[1,2],故可以对基因的转录进行正、负调控[3],在能量代谢、细胞生长、分化、肿瘤发生、血液生成及机体的免疫反应等过程中具有重要作用[4].
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增强子结合蛋白CEBP家族与慢性粒细胞白血病的关系研究
C/EBP是一组亮氨酸拉链转录因子家族.包括6个成员(C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、C/EBPε、C/EBPζ),它们的遗传学命名分别为(C/EBPA、C/EBPB、C/EBPG、C/EBPD、C/EBPE、C/EBPZ).