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去整合素和金属蛋白酶10与阿尔兹海默病的研究进展
去整合素和金属蛋白酶( a disintegrin and metalloprotease , ADAM)家族为一个包含了三十多个成员的家族,它们在细胞黏附、细胞迁移、白细胞募集、炎症、蛋白水解等方面发挥各自的作用[1]。 ADAM10为ADAM家族中一员,早从牛的脑髓鞘膜中分离纯化所得,当时被称为哺乳动物整合素金属蛋白[2],其后实验发现其为细胞质髓鞘碱性蛋白酶[3];随后的研究显示 AD-AM10在人的大脑[4]及外周结构[5]均有表达;而在过表达AD-AM10 cDNA的HEK293细胞中首次证实ADAM10具有切割APP的α分泌酶活性[6]。其后,Postina等[7]将阿尔兹海默病(Alzhei-mer disease,AD)小鼠与ADAM10转基因小鼠杂交,发现小鼠脑内淀粉样斑块明显减少,而α分泌酶切割淀粉样前体蛋白( amy-loid precursor protein ,APP)所产生的可溶性片段APPsα增多,杂交小鼠的学习及记忆能力均有所增强;与此相反,ADAM10突变小鼠的APPsα减少,淀粉样斑块增多,学习能力降低[8]。上述结果表明,ADAM10是一种功能性的分泌酶,其对APP的加工可抑制淀粉样斑块的形成。
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可卡因的欣快效果与脑中多个生化过程相关
近,美国研究人员使用遗传突变小鼠进行的研究显示,可卡因导致的欣快体验不仅仅与脑内多巴胺递质系统相关,也与其它几种递质系统相关,他们由此认为,治疗可卡因依赖的方法也应针对多个环节方能有效.
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突变无毛小鼠F2代的免疫学特性研究
目的进一步研究BALB/c突变无毛小鼠突变基因的免疫功能.方法选择杂交F2代二周龄和二月龄小鼠及突变无毛二周龄小鼠,应用流式细胞仪对其细胞免疫(T细胞-CD3+、T细胞亚群-CD4+、CD8+)和体液免疫(B细胞-CD19+)进行检测:并且采用ELISA方法对IgG抗体的吸光度进行测定.结果二周龄突变稀毛小鼠的CD19+、CD4+/CD8+雄性高于雌性,而CD8+雌性高于雄性;F2代稀毛小鼠的CD4+/CD8+雄性高于雌性;突变无毛小鼠的CD19+、IgG雄性高于雌性.二月龄F2代稀毛小鼠的CD8+雌性高于雄性,F2代无毛小鼠的CD4+雌性高于雄性.二周龄和二月龄F2代无毛小鼠的特异性细胞免疫指标均低于稀毛小鼠,而体液免疫高于稀毛小鼠.结论突变无毛小鼠的各项指标均低于稀毛小鼠,表明突变小鼠的免疫功能降低.进一步证明了该突变基因对小鼠的免疫功能有一定的影响,为该小鼠的应用奠定基础.
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突变无毛小鼠F2代的血液学和血液生化指标测定
目的突变无毛小鼠是一种新型的基因定位小鼠,为了更好的研究该突变基因对小鼠特性的影响.方法采用日本光电血球计数仪、荷兰半自动生化仪对二月龄的F2代小鼠血液学及血液生化指标进行测定.结果雌雄无毛小鼠之间的Bun和Ca差异显著;稀毛小鼠雌雄之间的WBC、RBC、HCT、GPT、Alb和Mg差异显著,其它指标差异不显著.表型之间比较,Tbili、Cl、Ca差异显著,其它指标差异不显著.结论突变无毛小鼠F2代生化指标、代谢产物及电解质表型之间存在差异,体现出该突变对其机体的代谢功能有一定的影响.研究结果为进一步说明突变基因的特性提供了参考.
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氯沙坦有望用于马凡氏综合征患者主动脉瘤的预防
马凡氏综合征(Marfan syndrome,MFS)为1896年Marfan描述的一种间质组织的先天性缺陷,由于编码原纤蛋白-1的基因FBN1突变引起.已有证据表明MFS涉及转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号增加,使用TGF-β中和抗体可以缩小FBN1基因突变小鼠房室瓣黏液瘤.
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基因突变致β细胞KATP通道超敏感性可致新生鼠严重糖尿病
β细胞中葡萄糖升高致ATP/ADP比值升高,从而关闭K通道导致细胞去极化,Ca2+内流使胰岛素分泌而降低血糖。因而人们推测基因突变致β细胞中KATP通道对ATP/ADP升高的敏感性降低,继而胰岛素分泌不足而致糖尿病。 方法与设计构建突变KATP基因质粒重组子,分别为Kir 6.2亚单位N端2-30缺失(Kir 6.2[△N2-30])及Kir 6.2亚单位N端2-30缺失合并185点突变(Kir 6.2[△N2-30,K185Q])。将两种突变基因于C端与绿荧光蛋白(GTP)融合(以利于检测),使其与KATP磺脲类受体1亚单位DNA共同表达形成功能性KATP。将构建质粒注入C57B16*CBA鼠卵中,使其在胰岛素启动子1控制下于胰岛β细胞中表达。培养基因突变小鼠。 结果在60只新生鼠中未检测到1只携有Kir 6.2[△N2-30,K185Q]基因,而检测到5只携带Kir 6.2[△N2-30]基因。将这5只鼠与CD-1系鼠繁殖建立5种转基因鼠系。结果5种鼠系中有4系原代鼠均血糖正常且发育正常,而其所有F1代鼠均有严重高血糖、低胰岛素血症、血D-3-羟丁酸水平显著升高,且大多于5 d内死亡,或者体重显著降低而需胰岛素维持。另外1系F1代小鼠同样携带Kir 6.2[△N2-30]基因,但研究发现其胰岛中受累β细胞非常少,因而其血糖正常。同时,研究还发现所有小鼠胰岛的形态、胰岛素的定位,β细胞的分布均正常。 结论研究证实KATP通道的高敏感性,也即对ATP/ADP升高的反应性降低可以抑制胰岛素的分泌,导致严重糖尿病发生。
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KIT是受体型酪氨酸激酶的一种,其构造与作巨噬细胞生长因子的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的受体(FMS)、血小板源性生长因子(PDGF)的受体PDGFRA和PDGFRB等结构十分相似.与KIT结合的生长因子是干细胞因子(SCF),与二聚体的SCF结合形成KIT的二聚体,发挥酪氨酸激酶活性.SCF-KIT系统的信号传递可参与各种细胞的分化及生存.对黑色素细胞、红细胞、肥大细胞、生殖细胞及Cajal中介细胞(星形胶质细胞)的分化是必须的.在SCF或KIT的功能性丧失性基因突变小鼠,可见黑色素细胞、红细胞、肥大细胞、生殖细胞、Cajal中介细胞缺失或明显减少.
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BALB/c突变小鼠的血液学和血液生化测定值
测定了BALB/c突变小鼠3种表现型--全毛、稀毛、无毛小鼠的血液学和血液生化值.结果:①血液学指标,3种表型之间无显著性差异;3种表型的血小板计数和无毛小鼠的血红蛋白含量在性别之间均有极显著性差异.②血液生化指标,无毛小鼠的血糖、白蛋白高于全毛和稀毛小鼠.全毛小鼠的TG、AST、ALT,稀毛小鼠的P、CHO,无毛小鼠的TG、CHO值在雌雄间有显著性差异.
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克雷伯氏肺炎杆菌内毒素诱导小鼠β-防御素-4基因表达及其信号转导
目的:从整体水平上探讨克雷伯氏肺炎杆菌内毒素诱导小鼠肺脏表达β-防御素的信号转导.方法:分别给予Toll受体蛋白-4基因发生点突变的小鼠C3H/HeJ及其野生型C3H/HeN腹腔注射LPS(4 mg/kg),于不同时间点采取气管、肺、肾等组织提取总RNA,用RT-PCR检测各组织β-防御素-3和/或β-防御素-4 mRNA表达,并对扩增出的cDNA片段进行测序;同步用Western blot法检测该两系小鼠肺脏I-κBα磷酸化状况(p-IκBα)和I-κBα的含量.结果:经LPS处理24 h后的C3H/HeN小鼠,其肺脏表达β-防御素-4 mRNA,而C3H/HeJ小鼠在相同条件下未见表达;与未给予LPS处理小鼠比较,经LPS处理4 h后,C3H/HeN小鼠肺组织p-IκBα含量明显增高;LPS处理后8 h,p-IκBα以及IκBα含量均呈减少趋势;至第24 h,p-IκBα和IκBα含量均明显减少,提示转录因子NF-κB活化.而在相同条件下,C3H/HeJ小鼠肺组织p-IκBα及IκBα含量均未见相应变化,提示克雷伯氏肺炎杆菌内毒素不能诱导TLR-4基因突变小鼠NF-κB和β-防御素基因的表达.结论:Toll/NF-κB信号转导通路介导克雷伯氏肺炎杆菌内毒素诱导小鼠肺脏表达β-防御素-4基因.
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Klotho基因及其表达产物与心血管系统相关研究
1997年,Kuro-o等[1]发现单基因突变小鼠(kl/kl小鼠)数周后出现一系列衰老相关症状,进而将该基因分离并命名为klotho(希腊神话女神,纺生命之线).
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Toll样受体4介导小鼠肠缺血再灌注诱导的肺损伤及肺炎症反应
内脏器官缺血是临床重症患者的常见病变之一,不但会造成局部内脏器官的缺血性损害,而且会引发远隔部位脏器病变.在诸多脏器中,肺脏易受到机体远隔脏器缺血性病变的影响,成为机体失控炎症损害的主要靶器官之一,常常迅速进展为急性呼吸窘迫综合征,病情凶险顽固,预后极差.前期研究证实,局部脏器缺血引发的炎症反应是肺损伤的发病基础,肺损伤的本质是全身炎症反应在肺部的表现,是炎症肺损伤.在炎症肺损伤发生发展的过程中,诸多炎性细胞和炎症介质通过不同的信号转导途径,构成炎症反应的“细胞刚络”和“生物介质网络”,直接参与炎症肺损伤的发生发展,但其潜在的分子生物学机制目前还不甚明朗.本研究拟通过利用Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)基因突变小鼠和TLR4野生型小鼠,在肠缺血再灌注(IR)损伤基础上,以肺脏为靶器官,初步研究TLR4信号通路在脏器IR引发炎症肺损伤中的作用机制.