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喹啉酸致脑损伤大鼠中枢与外周胆碱能受体活性的变化
采用大鼠脑室内微量反复注射喹啉酸(quinolinic acid,QA)造成的学习记忆障碍模型和自然衰老大鼠,测定其学习记忆功能和脑内胆碱能神经系统的变化.结果显示,QA模型的学习记忆能力明显受损,脑内胆碱能神经标志酶ChAT活性明显下降.脑海马、大脑皮层胆碱能毒蕈碱受体(MR)结合活性分别降低30%和26%;烟碱受体(NR)结合活性分别降低33%和27%,并较老年鼠明显.进一步发现,各组外周脾淋巴细胞膜胆碱能受体活性的改变与脑内变化一致.提示外周生物学指标可能间接反映中枢神经功能的变化而成为诊断某些脑疾患的重要参考.
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犬尿酸代谢途径异常与中枢神经系统疾病
犬尿氨酸代谢途径（kynurenine pathway，KP）是脑内色氨酸代谢的重要通路。该通路由不同代谢产物及酶系构成，受促炎介质和激素等影响，通过激活或改变通路中代谢产物的合成，调控神经递质释放与功能执行。近些年研究发现，多种中枢神经系统疾病的理化改变与该通路代谢紊乱相关。本文将重点介绍 KP 组成及其代谢产物的生理功能，并就 KP 与部分中枢神经系统疾病的研究进展作一综述。
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液相色谱-质谱联用技术同时定量检测结核病患者中多种色氨酸代谢产物及其临床意义
目的建立液相色谱-质谱联用（ LC-MS）同时测定血清中色氨酸及其代谢产物---犬尿氨酸、喹啉酸、吡啶酸、邻氨基苯甲酸浓度的定量的方法，并探讨结核分枝杆菌感染的患者体内色氨酸代谢的变化及其与机体免疫之间的关系。方法先利用标准化合物摸索测定条件并建立标准化合物浓度与峰面积的线性关系，再对100例健康体检者和104例结核病患者血清进行色氨酸、犬尿氨酸、吡啶酸、喹啉酸、邻氨基苯甲酸定量检测，并通过犬尿氨酸/色氨酸比值来评估代谢过程中的酶活性。结果色氨酸及其代谢产物的血清浓度和性别、年龄因素均无明显相关性。结核病患者组色氨酸浓度为（41.810±16.539）μmol/L，显著低于健康对照组[（47.898±10.821）μmol/L，P＜0.01]。结核病患者血清犬尿氨酸浓度为（2.341±0.934）μmol/L，显著高于健康组（1.699±0.352）μmol/L；结核病患者血清的喹啉酸含量为（9.141±8.747）μmol/L，较对照组（2.364±1.369）μmol/L显著上升（P＜0.01）；与健康对照组吡啶酸[（0.121±0.070）μmol/L]和邻氨基苯甲酸[（0.147±0.023）μmol/L]相比，结核病患者组血清吡啶酸、邻氨基苯甲酸浓度并没有明显变化；结核病患者犬尿氨酸/色氨酸比值为（6.28±3.36）％，相比健康人[（3.65±0.83）％]有显著提高（P ＜0.01）。结论体内色氨酸-犬尿氨酸途径代谢活性的显著增强和结核分枝杆菌的感染有关，并且结核感染还造成色氨酸下游代谢产物犬尿氨酸、喹啉酸的蓄积现象，由此可能影响结核病患者机体的免疫功能。
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喹啉酸对大鼠螺旋神经节细胞的神经兴奋毒性作用及其机制探讨
目的 探讨喹啉酸(quinolinic acid,QA)对大鼠螺旋神经节细胞(spiral ganglion cell,SGC)的神经兴奋毒性作用,观察N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂5-甲基二氢丙环庚烯业胺马来酸(MK-801)对QA神经兴奋毒性的拮抗作用,同时观察镁离子对SGC的保护作用.方法 新生SD大鼠SGC原代培养72 h后,更换培养基,分为空白对照组、QA损伤组(1 mmol/L QA)、MK-801拮抗组(1 mmol/L QA+20 μmol/L MK-801)、MgCl2保护组(1 mmoL/L QA+1 mmol/L MgCl2),继续培养24 h后,通过磷脂酰丝氨酸外翻分析法在荧光显微镜下测定SGC凋亡率.SGC原代培养72 h后,分为四组:低浓度QA组(100 μmol/L QA),高浓度QA组(1 mmnol/LQA),MK-801拮抗组(20 μmol/L MK-801+l mmol/QA),MgCl2保护组(1 mmol/L MgCl2+l mmol/L QA);激光共聚焦显微镜动态检测各组SGC胞内瞬时钙离子浓度的变化.结果 与空白对照组(凋亡率9.2%±0.9%,(x)±s,下同)相比,QA损伤组可见大量SGC凋亡(凋亡率59.1%±7.5%),差异具有统计学意义(q=11.9,P<0.05);MgCl2保护组凋亡细胞比QA组明显减少,凋亡率为27.5%±8.3%,二者筹异具有统计学意义(q=7.5,P<0.05);MK-801组细胞凋亡率(12.8%±5.7%)与空白对照组差异无统计学意义(q=0.9,P>0.05).在高浓度QA(1 mmoL/L)的作用下,SGC内钙离子浓度明显升高,190 s时达高峰,随后逐渐下降,450 s时基本恢复加药前水平;低浓度QA(100 μmol/L)对SGC胞内钙离子浓度没有明赤影响;Mgcl2组SGC胞内钙离子浓度曲线峰值降低,时程缩短;MK-801组未见明显SGC胞内钙离子浓度变化.结论 QA可过度激活细胞膜上的NMDA受体而造成大鼠离体培养SGC的损伤,镁离子可以降低QA对SGC的神经兴奋毒性作用.
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液相色谱串联质谱法测定人血清色氨酸及其代谢产物的浓度
目的 建立人血清中色氨酸、犬尿氨酸、喹啉酸浓度测定的液相色谱串联质谱法.方法 以甲醇为提取剂,用蛋白沉淀法.色氨酸、犬尿氨酸以犬尿氨酸-13C4,15N为内标,色谱柱:Eclipse XDB-C18(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为甲醇-水(45∶55,均含5 mmol· L-1甲酸铵-0.1％甲酸);喹啉酸以喹啉酸-d3为内标,色谱柱:Eclipse plus C8柱(4.6 mm×100 mm,3.5 μm),流动相:甲醇-水(15∶85,0.75 mmol·L-1甲酸铵-0.4％甲酸);流速:0.5 mL·min-1,柱温:35℃;电喷雾离子源,以正离子多反应监测.考察该方法的专属性、标准曲线和定量下限、精密度与回收率、基质效应和稳定性.结果 色氨酸、犬尿氨酸、喹啉酸的线性范围分别为1000～3×104,100 ～ 3000,10～300 ng·mL-1;定量下限分别为1000,100,10 ng·mL-1;平均回收率均在80％以上,日内、日间精密度RSD均小于15％.结论 本方法操作简便,灵敏度高,分析快速,符合生物样品分析要求,适用于人血清中色氨酸及其代谢产物的浓度测定.
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喹啉酸对PC12细胞自噬发生及相关信号通路蛋白表达的影响
目的：探讨喹啉酸（QA）是否引起大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞自噬的发生及其与糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）/β-联蛋白相关信号通路的关系。方法用不同浓度QA（2.5，5和10 mmol·L-1）处理PC12细胞24 h，MTT法测定细胞存活，免疫荧光法观察微管相关蛋白1轻链3（LC3）荧光斑点标记的自噬体形成，Western蛋白印迹法检测细胞GSK-3β、β-联蛋白、LC3和Beclin 1的表达。结果 QA作用24 h，可浓度依赖性地降低PC12细胞存活率，IC50为8.7 mmol·L-1。QA作用24 h，与正常对照组比较，PC12细胞内LC3荧光斑点标记的自噬体增多，自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值和Beclin 1表达增高（P<0.01）；同时PC12细胞内GSK-3β的表达增加（P<0.05，P<0.01），β-联蛋白的表达降低（P<0.05，P<0.01）。结论 QA可诱导PC12细胞自噬的发生，其机制可能与GSK-3β/β-联蛋白相关的信号通路激活有关。
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桂利嗪对兴奋毒损伤的海马神经元保护作用及其机制的实验研究
目的 研究桂利嗪(Cin)对兴奋毒喹啉酸(QA)损伤的海马神经元是否有保护作用,并研究其相关机制.方法 采用海马神经元原代培养,检测培养神经元的存活率、乳酸脱氧酶(LDH)活性,并观察其病理形态学改变,利用海马神经元损伤细胞模型,通过检测各组神经元的丙二醛(MDA)含量、一氧化氮合酶(NOS)活性及细胞内游离Ca2+浓度来探讨Cin对QA损伤海马神经元保护作用及其相关作用因素.结果 Cin可提高QA损伤的原代培养海马神经元的脑细胞存活率,减少神经元LDH释放,并能减轻神经元的病理形态学损伤,可降低QA损伤海马神经元的MDA含量、NOS活性及胞内游离Ca2+浓度.结论 Cin对QA所致的海马神经元损伤有明显的保护作用,其保护作用可能与下列因素有关:①降低细胞内Ca2+浓度;②减少自由基生成,促进自由基的清除;③降低NOS的活性,减少NO的生成.
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喹诺酮类抗菌药临床应用之安全性
喹诺酮类药物是近年来发展十分迅速的抗菌药,该类药物按照骨架结构的不同,大体可分为吡啶并吡啶酮酸,嘧啶并吡啶酮酸,缯啉酸类和喹啉酸四大类.80年代以来,以喹啉酸为母核骨架的氟喹诺酮类获得了很大的发展,其主要优点有:口服吸收好,不必做过敏试验,应用方便,抗菌谱较广,组织浓度高,对肝肾功能的影响相对较小,药源丰富,由于引进品种增多及快速国产化,目前在国内临床应用已很普遍,但是随着其应用的日益广泛,对其不良反应的报道也日渐增多,某些副作用甚至可能引起严重的不良后果.
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喹啉酸致学习记忆障碍模型相关因素的探讨
目的 本课题旨在从神经生化、神经病理和行为学三方面,对喹啉酸损伤所致的学习记忆障碍模型进行研究. 方法应用微量注射方法,将喹啉酸注入大鼠双侧海马CA1区,建立大鼠学习记忆障碍模型,从行为学和病理形态学方面观察模型大鼠的改变.结果 QA损伤所致的学习记忆障碍模型的大鼠,其行为学和海马的组织病理学有显著改变,同时海马神经元中的TH、TPH、ChAT和Glu的阳性细胞数量减少,并且NA、DA和5-HT的含量也有所下降.提示该模型可能是通过损伤Glu能神经系统和胆碱能神经系统造成了大鼠学习记忆的障碍.另外,QA也可能通过影响单胺类神经递质的代谢,而影响大鼠学习记忆的能力.结论 此动物模型可作为学习记忆障碍模型的探讨,也可用于AD病发病机制的研究.
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喹啉酸致脑损伤大鼠中枢与外周胆碱能受体活性的变化
目的研究中枢胆碱能神经系统功能引起的外周淋巴系统变化,为临床诊断治疗提供参考指标.方法采用大鼠脑室内微量反复注射喹啉酸(quinolinic acid,QA)造成的学习记忆障碍模型和自然衰老大鼠,测定其学习记忆功能和脑内胆碱能神经系统的变化.结果 QA模型的学习记忆能力明显受损,脑内胆碱能神经标志酶ChAT活性明显下降.脑海马、大脑皮层胆碱能毒蕈碱受体(MR)结合活性分别降低30%和26%;烟碱受体(NR)结合活性分别降低33%和27%,并较老年鼠明显.进一步发现,各组外周脾淋巴细胞膜胆碱能受体活性的改变与脑内变化一致.结论提示外周生物学指标可能间接反映中枢神经功能的变化而成为诊断某些脑疾患的重要参考.
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针药并用对喹啉酸损毁海马CA1区痴呆大鼠记忆的影响
目的:观察针药结合对喹啉酸损毁海马CA1区所致的学习记忆障碍痴呆模型大鼠的治疗作用.方法:采用被动回避跳台试验和水迷宫空间分辨能力试验观察针刺、当归芍药散和针药结合对制模大鼠的学习记忆能力.结果:针刺、当归药芍散可部分改善学习、记忆能力,针药结合能明显提高学习、记忆能力.结论:针药结合对学习和记忆功能障碍有一定的治疗作用.
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非遗传性阿尔茨海默病大鼠模型建立的实验研究
目的:应用喹啉酸损毁Meynert基底核建立非遗传性阿尔茨海默病大鼠模型.方法:应用喹啉酸(每侧150 nmol,2 μL)损毁老年大鼠双侧Meynert基底核,一次性训练被动回避跳台实验和水迷宫空间分辨能力测试,研究大鼠学习记忆的改变,并观察1,2,3,4四氢吖啶(THA)对Meynert基底核损毁大鼠学习记忆的改善作用. 结果:与假损伤组相比,喹啉酸损伤Meynert基底核后13 d,大鼠在跳台中出现的错误反应次数明显增多,学习中为(1.25±0.71)次比(3.75±1.28)次(q=6.83,P＜0.01),重测验中为(0.50±0.53)次比(2.00±0.76)次(q=7.42,P＜0.001).损伤后16 d,大鼠学会迷宫所需的训练次数显著增加(q=22.16,P＜0.001).与喹啉酸组对比,腹腔注射THA10 mg/(kg·d)13 d后,Meynert基底核损伤后大鼠在跳台中出现的错误反应次数明显减少(P＜0.01),腹腔注射THA 16 d后学会迷宫所需的训练次数也显著减少(q=20.38,P＜0.01).结论:喹啉酸损毁老年大鼠双侧Meynert基底核,能够建立非遗传性阿尔茨海默病大鼠模型.
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新型喹啉酸咪唑乙酯类化合物的合成及活性研究
目的设计合成新型的抗厌氧菌喹诺酮类药物.方法首先由1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑经氯代、碘交换生成1-碘乙基-2-甲基-5-硝基咪唑,然后再与各种哌嗪4位取代的1-烷基-6-氟-7-哌嗪基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作用生成目标化合物.结果设计合成了一系列新型含咪唑结构的喹啉酸乙酯类似物,利用元素分析、核磁共振进行了结构确认,活性测试表明所合成的16个化合物中,化合物d4、d15的抗厌氧菌活性略高于甲硝唑,体外抗革兰氏阴性细菌的活性低于对照物诺氟沙星.
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茶碱对喹啉酸损毁NBM核所致大鼠学习记忆的影响
目的采用一次性训练被动跳台实验,观察茶碱对喹啉酸损毁单侧NBM核团造成大鼠记忆障碍病理模型的影响.方法丹酰氯柱前衍生反相高效液相(HPLC)法测定小鼠脑内谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)含量.结果茶碱组在跳台法的动物被动回避性实验中错误次数明显减少并且记忆时间明显延长,脑皮层中的γ-氨基丁酸含量升高,分别与模型组比较有显著性差异(P＜0.01).结论茶碱对痴呆大鼠的学习记忆功能具有明显的改善作用.
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粉防己碱对大鼠拟痴呆模型脑保护作用研究
目的研究粉防己碱(Tet)对喹啉酸(QA)致大鼠拟痴呆模型学习记忆障碍的改善作用和脑保护作用.方法向大鼠双侧海马CA1区微量注射QA制备痴呆模型,通过Morris水迷宫和穿梭箱实验观察不同剂量Tet对该模型大鼠学习记忆障碍的改善作用,并通过病理形态学观察Tet对大鼠痴呆模型的脑保护作用.结果不同剂量Tet(10mg/kg和15mg/kg)均能明显改善大鼠痴呆模型的空间学习记忆能力和条件性学习记忆能力障碍(P＜0.01,P＜0.05),并能明显减轻QA所致的大鼠海马神经元损伤.结论Tet能明显改善QA所致大鼠痴呆模型的学习记忆障碍,并对其脑神经元损伤有明显保护作用.
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粉防己碱对喹啉酸损伤海马神经元MDA、NOS及ATP的影响
目的探讨粉防己碱(Tet)对喹啉酸(QA)诱导损伤的原代海马神经元丙二醛(MDA)、一氧化氮合酶(NOS)及Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的影响.方法采用海马神经元原代培养,生化法检测QA损伤后海马神经元MDA含量、NOS及Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性并观察Tet对损伤后海马神经元上述指标的影响.结果与模型组相比,Tet(10-6 和10-7 mol/L)能明显降低QA损伤后原代海马神经元MDA含量及NOS活性,增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性(P＜0.01 或0.05).结论 Tet能浓度依赖性地明显降低QA损伤后原代海马神经元MDA含量及NOS活性,增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,可能参与了其对兴奋毒导致的海马神经元损伤的保护作用.
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糖皮质激素或抗菌药物联合治疗脓毒症大鼠的疗效与血清喹啉酸水平的相关性
目的 探讨糖皮质激素(地塞米松)或抗菌药物联合治疗(阿莫西林+庆大霉素+甲硝唑)脓毒症大鼠的疗效与血清喹啉酸(Quinolinic acid,QUIN)水平的相关性.方法 采用盲肠结扎穿孔法复制大鼠脓毒症模型,分别给予地塞米松和抗菌药物(阿莫西林+庆大霉素+甲硝唑)联合治疗,并设假手术组.分别于术后4、12、36、72和144 h记录大鼠死亡情况,并计算存活率；进行白细胞及分类计数；采用气质联用法检测血清QUIN水平.结果 模型组大鼠术后4h开始血中白细胞总数及中性粒细胞比例明显升高,12h达峰值并出现动物死亡；血清中QUIN水平术后12h开始明显升高,72 h达峰值并持续保持高水平.抗菌药物联合治疗可显著降低大鼠的死亡率、血中白细胞总数及中性粒细胞比例,显著抑制血清中QUIN水平的升高.地塞米松单用无明显降低脓毒症大鼠死亡率的作用,但可显著降低血中白细胞总数和QUIN水平,而升高中性粒细胞比例.结论 血清QUIN水平与脓毒症的炎症进程密切相关,其变化可能是预测脓毒症转归的有效指标之一.
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针刺百会、命门穴对阿尔茨海默大鼠脑内SOD及行为学影响的实验研究
1实验材料纯系健康Wistar雄性大鼠72只,18～20月龄,体重(300±10)g,由黑龙江中医药大学动物中心提供.D-半乳糖:上海试剂二厂提供;喹啉酸(QA):Sigma公司提供.NARISHIGE SN-2型脑立体定位仪、大鼠跳台仪:中国医学科学院药物研究所提供.
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厚朴酚对喹啉酸致海马神经元损伤的保护作用
已有研究表明谷氨酸能神经系统的异常与老年性痴呆的发病关系密切[1].厚朴酚(magnolol,Mag)是从传统中药厚朴(Magnolia officinalis Rehd.et Wils)中提取的一种含有酚羟基的生物活性物质.其脂溶性较高,能够通过血脑屏障,以肝代谢和肾排泄为主[2].以往研究表明Mag具有抗炎、抗菌、抗自由基、肿瘤抑制等作用[3,4].近来有报道Mag通过抗自由基作用对脑缺血有保护作用,缩小梗死范围,降低脑含水量,减少组织坏死[5].但厚朴酚对原代培养海马神经元的保护作用目前还未见报道.为了进一步探讨厚朴酚对学习记忆的影响,我们观察了谷氨酸类似物QA(喹啉酸)对原代海马培养神经元的损伤作用及厚朴酚的保护作用.
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槲皮素对Alzheimer病大鼠的脑保护作用及其机理研究
目的:观察槲皮素对Alzheimer病模型大鼠的影响和机理的初步分析.方法:用立体定位技术对海马CA1区微量注射喹啉酸造成Alzheimer病模型;Y形迷宫检测大鼠学习记忆水平;原子吸收分光光度计检测海马组织钙离子浓度;分离血清检测SOD、LPO值.结果:槲皮素可明显提高喹啉酸所致痴呆大鼠学习记忆水平;显著降低海马组织钙含量及血清自由基水平;结论:提示槲皮素对AD大鼠的脑保护作用与清除自由基、钙拮抗有关.
关键词： 槲皮素 Alzheimer病 喹啉酸 自由基 钙
