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肾康注射液人体耐受性临床研究
目的观察肾康注射液在人体的耐受性和安全性.方法采用随机分组的观察方法,共分6个剂量组,即单次和累积给药剂量组,其中单次给药剂量组4个,累积给药剂量组2个.单次给药剂量组观察服药24 h后人体对药物的反应,累积给药剂量组连续给药7 d后观察人体对药物的耐受性.结果肾康注射液用药前后比较,正常成人各项指标无明显变化,且无明显不良反应,人体可耐受,表明本药在人体使用安全.结论肾康注射液人体耐受性较好,未见明显不良反应,推荐Ⅱ期临床用量范围在80～100 mL/次之间.
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妇科千金片对阿奇霉素在慢性盆腔炎大鼠体内药物动力学的影响
研究妇科千金片对阿奇霉素(AZM)在慢性盆腔炎大鼠体内多次给药药物动力学的影响,评价联合用药的合理性.以雌性SD大鼠为实验对象,采用子宫内接种混合菌液加机械损伤法建立慢性盆腔炎动物模型.将模型大鼠随机分为对照组和联合用药组,对照组灌胃给予阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1,联合用药组给予等剂量阿奇霉素2h后灌胃妇科千金片1.66 g·kg-1·d-1,每日1次,连续7d.于不同时间点采集血浆样本,HPLC-MS测定血浆中阿奇霉素浓度.采用ADAPT 5.1软件反向高斯模型计算药动学参数,SPSS软件对各组参数进行统计学分析.结果显示妇科千金片对阿奇霉素的药动学参数CLt,CLd,MIT,F均无显著影响,研究表明临床妇科千金片与阿奇霉素联合应用于慢性盆腔炎的治疗具有一定的合理性.
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苦碟子注射液安全性再评价中的急毒及长毒研究
目的:观察1d多次给予苦碟子注射液对小鼠产生的毒性反应,及多日连续重复给药对大鼠产生的毒性反应.方法:苦碟子注射液0.04 mL·g-1小鼠尾静脉注射给药,给药3次；20,10,4mL·g-1大鼠尾静脉注射给药,每日1次,连续6周.结果:1d多次给药小鼠无异常.大剂量多日给药对大鼠血液学、血液生化学有一定影响,部分动物出现肝、肾轻微病变,注射局部出现出血、水肿及炎性反应.结论:苦碟子注射液以临床人用剂量的180倍给予小鼠尾静脉注射,未发现毒性反应.连续重复大剂量给药,引起大鼠病变的主要靶器官可能为肾脏、肝脏,但从恢复期结果看,对肝、肾脏的毒性呈可逆性,未见毒性作用.大剂量长期给药对局部有一定的刺激性.提示本品用药应在医师指导下进行,并注意更换注射部位.此研究为苦碟子注射液临床使用提供了安全性依据.
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乌司他丁多次给药对延迟心肺复苏大鼠海马谷氨酸含量的干预作用
心肺复苏成功率不断提高［1-2］，但自主循环恢复（ROSC）后脑复苏质量却不尽人意，心肺复苏的关键取决于脑功能的恢复［3-5］。王姗姗等［6］研究表明乌司他丁（U TI ）对心肺复苏后大鼠脑功能的预后有益，但目前动物实验多于心脏骤停（CA ）后即刻进行心肺复苏（CPR），而患者心脏骤停到实施CPR常需几分钟甚至更长时间；为更接近临床，本实验在大鼠心脏骤停后3 min 进行延迟CPR，在ROSC 后连续两次给予 UTI 干预，探讨U TI对延迟复苏大鼠海马的保护作用及机制。
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雷贝拉唑对十二指肠球部溃疡的一日抑酸效果
目前公认质子泵抑制剂(PPIs)是治疗酸相关性疾病的首选药物.尽管第一代PPIs具有良好的疗效和安全性,但也有其局限性.第一代PPIs抑酸效应慢,需要多次给药才能达到抑酸效应,同时疗效存在明显的个体差异[1].雷贝拉唑为新一代PPI,由于其pKa值高,能起到快速抑制胃酸分泌作用[2].为观察雷贝拉唑的抑酸效应,2001年9月至 2002年1 月,我们6家医院对雷贝拉唑治疗十二指肠球部溃疡(DU)一日疗效进行了疗效以及抑酸效应的多中心临床观察,同时以奥美拉唑作为对照.
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双靶标新药YL-0919在比格犬体内的药代动力学研究
目的 研究5-HTIA受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在比格犬体内多次给药的药代动力学.方法 比格犬按1.5 mg ·kg -剂量灌胃给药,第1天和第5天各给药1次,第2～4天每大给药2次.采用LC-MS/MS法测定血浆中YL-0919浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数.结果 首次和末次口服YL-0919(1.5 mg ·kg-1)后,主要药代动力学参数为:Cmax分别为( 287.73±106.50)和(220.07±58.90) ng·ml-1；tmax分别为(1.10±0.55)和(0.95±0.67) h;t1/2z分别为(3.28±0.85)和(3.02±1.20) h;MRT(0～24)分别为(4.16±0.59)和(3.81±1.22)h；AUC(0-24)分别为(1242.10±462.27)和(922.29±345.29) ng·h·ml-1；AUC(0～∞)分别为(1251.23±464.03)和(938.57±350.30) ng·h·ml-1; CL2/F分别为(1.41±0.74)和(1.95±1.23) L·h-1·kg-1; Vz/F分别为(6.43±2.79)和(7.11±1.90)L·kg-1.经配对t检验,多次给药达稳态后除AUC(0-24)和AUC(0-∞)降低外,其余药动学参数差异均无统计学意义.结论 YL-0919在比格犬体内多次给药后无明显蓄积作用.
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青霉素多次给药后致过敏性休克
青霉素过敏性休克的发生常极为迅速,约半数患者的症状发生在注射后5min内,注射后20～30min内发生者占90%,但也有个别病例发生于数小时后或在连续用药的过程中(甚至3周后)[1].我院曾有2例连续给药过程中发生的青霉素过敏性休克病例,现报道如下:
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6β-纳曲醇单次和连续肌内注射给药在犬体内的药代动力学
研究6β-纳曲醇单次和连续肌内注射给药在犬体内的药代动力学.Beagle犬(n=4)肌内注射6β-纳曲醇0.2 mg·kg-1,每日1次,连续7日.用反相高效液相一电化学检测法测定血浆6β-纳曲醇浓度.Beagle犬单次(第一次)及连续给药(后一次)后的血药浓度经时变化过程均符合血管外给药级吸收二室模型(R2>O.999),药代动力学参数分别为t1/20a(O.26±0.23)和(0.19±0.18)h,t1/2β(4.77±1.65)和(5.79±1.50)h,Cmax(81.65±5.61)和(79.82±10.5)ng·mL-1,fpeak(0.27±0.07)和(0.18±0.08)h,CLs(1.20-I-0.06)和(1.12±0.07)L.kg-1.h-1,V/FC(1.94±0.15)和(2.10±0.27)L·kg-1,AUCo-t(166.82±7.68)和(173.23±9.49)ng.h.mL-1.第一次和后一次给药的药代动力学参数无显著性差异(P>0.05).连续给药期间,血药峰浓度和谷浓度的平均值分别为(79.03±10.3)和(1.50±0.93)ng·mL-1.结果显示,6β-纳曲醇在犬体内的约物代谢过程符合一级吸收二室模型,得到了相应的药代动力学参数;连续给药对原形药物代谢过程基本无影响.
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注射用重组人淋巴毒素α衍生物在中国晚期肿瘤患者体内的药代动力学研究
目的 评价注射用重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα)在中国晚期肿瘤患者中多次给药的药代动力学特征.方法 12例晚期食管鳞癌患者和12例晚期胃癌患者分别接受10 μg·m-2或20 μg· m-2rhLTα连续5d静脉滴注给药,每个剂量组各12例受试者.用酶联免疫吸附法分别测定第1,5天血浆中LTα的浓度,用Winonlin 5.2软件计算主要药代动力学参数.结果 第1,5天主要药代动力学参数如下,10μg·m-2:AUC0-t分别为(9473.40±6976.95)和(9390.14±6494.89)pg·mL-1·min,AUC0-inf分别为(10324.26±7611.415)和(10163.09±6795.82) pg·mL-1·min,Cmax分别为(156.92±106.57)和(174.44±100.62)pg·mL-1,tmax分别为(53.42±14.87)和(54.17±17.43)min,t1/2分别为(17.78±5.91)和(20.43±5.35) min,CL分别为(128.44±128.63)和(120.68±106.06)L·h-1· m-2,Vd分别为(126.63±115.60)和(129.98±127.04)L·m-2;20 μg·m-2:AUG0-t分别为(26458.97±16064.90)和(25314.11±9587.38)pg·mL-1·min,AUC0-inr分别为(27531.84±16562.03)和(27297.33±10295.65) pg·mL-1·min,Cmax分别为(467.73±288.74)和(473.14±200.79)pg·mL-1,tmax分别为(60.91±8.31)和(60.50±3.69) min,t1/2分别为(30.12±6.79)和(28.20±6.53) min,CL分别为(69.69±56.21)和(55.94±27.51)L· h-1·m-2,Vd分别为(88.25±86.02)和(73.23±36.97)L·m-2.结论 rhLTα多次给药后LTα暴露有增加的趋势,但多次给药后平均药物谷浓度Cmin并不随给药次数增加而升高.rhLTα的药代动力学行为显示出肿瘤患者的异质性以及个体的差异性.
关键词： 重组人淋巴毒素α衍生物 药代动力学 多次给药 肿瘤患者 -
抗生素药效学研究与临床应用(Ⅱ)
1.β-内酰胺类药效学青霉素G是第一个应用于临床的β-内酰胺抗生素,由于该药半衰期短,初临床常需反复多次给药,以取得临床疗效.20世纪40年代,Eagle等进行了青霉素G的药效学研究,动物试验发现给药方案中所存在的无药间歇使治愈时间延长,少量多次给药较大量较少次数给药更有效,血清2～5倍MIC浓度与杀菌作用关系密切,在此基础上首次提出时间依赖性杀菌作用的概念[1].
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帕拉米韦三水合物氯化钠在健康人体的药代动力学
目的 研究帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在中国健康人体的药代动力学.方法 30名健康志愿者分为150,300,600 mg 3个剂量组,单次或多次静脉滴注帕拉米韦三水合物氯化钠注射液后,用HPLC-MS/MS法测定血浆和尿液中帕拉米韦的浓度,用WinNonLin 5.0计算主要药代动力学参数.结果 健康受试者单次静脉滴注试验药物150,300和600 mg后,帕拉米韦的主要药代动力学参数:cmax分别为(10.95±1.98),(20.50±2.08),(44.22±7.00)μg·mL-1;V分别为(30.54±7.24),(36.36±5.40),(36.45±14.29)L;CL分别为 (7.58±1.30),(7.02±0.94),(6.29±0.75)L·h-1;AUC0-t分别为(20.28±3.72),(43.54±7.79),(96.47±11.42)μg·mL-1·h.24 h尿液中帕拉米韦的累积排泄百分率(Ae)分别为(72.20±22.10)%,(82.25±11.61)%,(82.00±8.46)%.健康受试者多次静脉滴注试验药物150和300 mg后,帕拉米韦的主要药代动力学参数:cmax,ss分别为(10.48±1.28),(20.19±2.73)μg·mL-1;CLss分别为 (7.92±1.04),(6.88±0.94)L·h-1;AUC0-t分别为(19.25±2.94),(44.40±6.41)μg·mL-1·h.蓄积率分别为(1.03±0.03)%,(1.03±0.02)%;Ae分别为(70.98±15.91)%,(73.39±10.94)%.结论 静脉滴注帕拉米韦三水合物氯化钠注射液150~600 mg,在中国健康志愿者的体内过程未明显偏离线性药代动力学特征,每天1次连续给药在体内无蓄积,试验药物主要以原型从尿中排出.
关键词： 帕拉米韦三水合物氯化钠注射液 药代动力学 单次给药 多次给药 -
注射用头孢西酮钠多次给药在健康受试者的药代动力学
目的 评价注射用头孢西酮钠在中国健康受试者多次绘药的药代动力学.方法 用开放、静脉滴注多次给药方法,12名受试者每次静脉注射头孢西酮钠2g,滴注时时间 45 min,每12 h给药1次,连续7d.给药第1,7d给药前和给药后采集一系列的血和尿样本,给药第4～6 d,给药前采血.用HPLC法测定血、尿样本中头孢谣酮浓度.结果 受试者静脉注射头孢西酮钠后第1d和第7d的主要药代动力学参数分别如下:Cmax分别为(242.18±44.02),(228.82±40.71) mg· L-1;tmax分别为(0.75 +0.00),(0.75±0.00)h；t1/2β分别为(1.68±0.20),(1.61±0.16)h；AUC0-t分别为(529.48 +98.63),(441.93±80.78) mg·h·L-1;Vd分别为(9.44±2.68),(10.63±1.61)L;CL分别为(3.86 +0.76),(4.62 +0.87)L·h-1.多次给药后12 h原型药物尿中累积排泄百分率分别为(78.36±10.82)％,(78.54 +13.62)％.结论 连续给药后第1d和第7d头孢西酮主要药代动力学结果相似,药韧在体内无蓄积.
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安吡昔康在健康受试者多次给药的药代动力学研究
目的：评价安吡昔康片在中国健康受试者多次给药的药代动力学。方法随机、开放、多剂量给药设计的方法，12名受试者均多次口服安吡昔康片27 mg，每日1次，连续口服11 d，第8，9，10天给药前收集血样，第11天给药后在不同时间点收集血、尿样本，用 HPLC 法测定样品浓度。结果1名受试者在第7天退出试验，11名受试者进行了药代动力学统计分析，给药后主要药代动力学参数如下： Cmax 为（8．14±2．81） mg ? L -1； t1/2β为（50．10±18．10） h； tmax 为（5．60±4．10） h；AUC0-∞为（837．05±441．47） mg? h? L-1；0～192 h 尿中原型药物累积排泄百分率为（0．55±0．51）％。结论安吡昔康片多次给药后，由于药物半衰期很长，给药前存在一个非常高的谷浓度值，血药浓度和药代动力学参数有一定个体差异，药物尿液排泄量很少。
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舒络粉针剂Ⅰ期临床耐受性试验
目的:观察舒络粉针剂在健康志愿者中的安全性和耐受性.方法:单次给药剂量组32例健康志愿者被分为7个剂量组,各组例数分别为2,4,6,6,6,4,4,分别给予舒络粉针剂2.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0g·d-1.多次给药剂量组12例健康志愿者被分为2个剂量组,每组6例,分别给予舒络粉针剂6.0g或10.0g,qd,连续给药7d.观察受试者的生命体征、实验室检查、心电图检查及不良事件.结果:共44例健康志愿者完成了耐受性试验.单次、多次试验中均未发生严重不良事件及过敏反应.生命体征、大小便常规、肝功能、肾功能、凝血功能及心电图均未发现异常.44例受试者中发生4例(6例次)不良事件,其中3例为白细胞减少,与试验药物可能有关.结论:舒络粉针剂在2.0～16.0g·d-1范围内用药的安全性和耐受性良好,单次给药的大耐受剂量为16.0g·d-1.多次给药6.0g及10.0g·d-1,qd,连续给药7d的耐受性较好.推荐Ⅱ期临床试验的给药方案为6.0～10.0g·d-1.
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注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠Ⅰ期临床耐受性试验
目的:观察中国健康志愿者静脉滴注注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠后的安全性和耐受性.方法:单次给药40例受试者分为7个剂量组,分别给予注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠0.75,1.5,3.0,4.5,6.0,7.5和9.0g;多次给药12例受试者分为2个剂量组,分别给予注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠2.25和3.0g,tid,连续给药7d.观察用药后受试者的生命体征、临床症状和体征、实验室检查、心电图检查以及不良事件.结果:52例受试者完成单次、多次给药试验.52例受试者中有9例发生14例次不良事件,总不良反应发生率为15.38％(8/52),其中白细胞减少为7.69％(4/52)、中性粒细胞减少为5.77％(3/52)、腹痛为3.85％(2/52)、其他为恶心、稀便、血红蛋白减少、谷丙转氨酶升高均为1.92％ (1/52),均为轻度.上述不良反应与报道的已上市头孢呋辛或他唑巴坦的不良反应情况相似.单次、多次给药试验中均未发生严重不良事件.结论:注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠单次给药0.75～9.0g或多次给药每次3.0g(tid,连续7d)安全且耐受性好,单次给药的大耐受剂量为9.0g.推荐Ⅱ期临床试验的给药剂量为每次1.5 ～3.0g,tid.
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变更药用辅料前后的七味清咽气雾剂临床耐受性试验
目的:观察健康受试者对七味清咽气雾剂临床常用剂量的耐受性,为制定临床用药方案提供依据.方法:采用随机对照双盲试验设计,45例健康受试者分入3组,每组15例,随机分配其中10例接受变更药用辅料后的七味清咽气雾剂,5例接受变更药用辅料前的七味清咽气雾剂.单次给药组给予七味清咽气雾剂3揿,多次给药低剂量和高剂量组分别给予七味清咽气雾剂每次3揿和4揿,tid,连续7d,观察用药前后受试者生命体征的变化及不良事件.结果:单、多次给药试验组和对照组的不良反应发生情况差异均无统计学意义.变更药用辅料前后的七味清咽气雾剂常见的不良反应为喷药部位不适,包括麻木感、异物感、刺痛、咽干、口干,其他常见不良反应有一过性胆红素和肌酸激酶同工酶(CK-MB)轻微增高等.不良反应程度轻微,未给予任何处理均能自行恢复.用药后受试者生命体征平稳.多次给药d1的24 h动态心电图监测结果提示,给药后2～3h心率在正常值范围内轻度减慢.结论:变更药用辅料前、后的七味清咽气雾剂均安全、耐受性良好.推荐临床给药方案可为每次3掀或4掀,tid,需要关注用药后胆红素的变化.
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LC-MS/MS法研究美托拉宗片在健康人体内药代动力学特征
目的:研究美托拉宗片在健康人体内单次和多次给药后的药代动力学特征.方法:10名健康受试者口服美托拉宗片1 mg,每日1次,连续6d.给药后LC-MS/MS测定美托拉宗片血药浓度,用DAS 2.0药代动力学软件计算药代动力学参数.结果:单次和多次给药后主要药代动力学参数:Cmax分别为(20.6±4.8)和(22.4±5.0)ng·mL-1;Tmax分别为(1.60±0.6)和(2.4±1.4)h;AUCo～48分别为(122.5 ±36.3)和(156.8±31.6) ng·h·mL-1;AUCo～∞分别为(123.9±37.0)和(160.8 ±21.1) ng·h·mL-1;t1/2 β分别为(7.9±1.2)和(8.9±1.4)h.结论:连续6d口服美托拉宗片,药物在体内无蓄积,受试者耐受性良好.
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聚乙二醇胸腺素α1注射液的Ⅰ期临床耐受性研究
目的:观察聚乙二醇胸腺素α1注射液在健康志愿者的安全性和耐受性.方法:单次给药剂量组的36名健康志愿者分别接受7个剂量组(0.16,0.8,1.6,3.2,4.8,6.4,9.6 mg)的聚乙二醇胸腺素α1注射液,多次给药剂量组的16名健康志愿者分别接受2个剂量组(3.2和4.8 mg,每周1次,连续给药4周)的聚乙二醇胸腺素α1注射液,观察受试者的生命体征、实验室检查、心电图检查结果的变化,记录试验期间发生的不良事件.结果:单次给药试验中,3.2 mg组发生1例ALT升高的不良事件,程度为中度,可能与药物有关;9.6 mg组发生4例注射部位硬结的不良事件,判断为皮下注射不完全吸收所致.多次给药试验中,4.8 mg组发生1例第1次给药后头晕、心悸的不良事件,退出试验,与受试者主观因素有关,与药物无关.其余受试者给药前后的生命体征、实验室检查、心电图检查均未见有临床意义的改变.结论:聚乙二醇胸腺素α1注射液单次给药0.16～6.4 mg和连续4周,3.2～4.8 mg,每周1次,中国健康志愿者安全耐受.
关键词： 聚乙二醇胸腺素α1注射液 单次给药 多次给药 耐受性 -
艾叶不同组分多次给药对小鼠肝毒性“量－时－毒”关系研究
目的 研究艾叶不同组分多次给药致小鼠肝毒性的“量－时－毒”关系.方法 取小鼠按不同时间点或不同剂量分组,观察小鼠死亡情况和毒性反应,分别于给药后相应时间点检查血清肝功指标和肝脏组织ALT、AST活性,计算肝、肾脏器指数.结果 艾叶水提组分和挥发油组分对小鼠多次给药肝毒性“量－时－毒”关系研究为:ALT、AST在给药后1天即有明显升高,3天肝毒性明显,可持续到7天.与正常组比较,给药后7天之内,水提组分在(1.17 ～ 9.0)g·kg-1剂量范围、挥发油在(0.13 ～ 0.25)mL·kg-1剂量范围之内,艾叶水提组分和挥发油均可造成明显的肝毒性损伤,表现ALT、AST、AKP、TBI升高,ALB降低,肝体比值增高:呈现明显的量效和时效关系;肝毒性作用程度挥发油＞水提组分.结论 多次给小鼠一定剂量的艾叶水提组分和挥发油组分均可造成明显的肝损伤,并呈现明显的肝毒性“量－时－毒”关系.
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单针吗啡诱导小鼠行为敏化新的神经生物学机制
许多精神活性物质如吗啡、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因、尼古丁以及酒精等在多次重复使用后,其药理作用就会发生变化.一方面某些药理作用明显降低,如吗啡多次给药,镇痛效应显著减弱,这种药理学现象称之为药物耐受性(drugtolerance);另一方面某些药理作用不但不降低,反而显著增加,即药物敏化(drug Sensitization).如吗啡在多次给药后,其精神运动刺激作用却渐进性增强.这种多次给药后,行为药理学效应增强的现象又称之为行为敏化(behavioral sensitization).
