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实施创新药Ⅰ期临床试验中的问题与对策
创新药的Ⅰ期临床试验是整个临床研究过程的关键环节.本研究重点阐述了南京医科大学第一附属医院在实施创新药Ⅰ期临床研究中的体会与经验.
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新药Ⅰ期临床试验病房的建设与管理
新药工期临床试验病房是新药初次用于人体的试验场所,必须严格执行临床试验质量管理规范(GCP)的规定,并贯穿试验的全过程.我院作为国家和军队首批新药临床试验机构,尤其近些年来,每年承担数十项新药临床研究任务.
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黄芪总苷注射液人体耐受性Ⅰ期临床试验
目的 评价健康受试者对黄芪总苷注射液的耐受性,为制定本品的Ⅱ期临床试验给药方案提供依据.方法 单次给药组32名健康受试者按男性和女性分别根据体重编码排序随机分配至静脉滴注试验药25 ml、50 ml、75 ml、100 ml、150 ml、200 ml、250 ml7个剂量组.连续给药组12名健康受试者按男性和女性分别根据体重编码排序随机分配到100 ml和200 ml 2个剂量组,1 次/天,静脉滴注,连续10 天.观察给药后健康人体对试验药反应及耐受性.结果 单次给药耐受性实验中出现球蛋白轻度升高1例和白细胞减少1例,与试验药物的关系为无法判定;连续给药耐受性试验每组各有2例分别出现轻微头痛、头昏、恶心;腹痛、稀便,腓肠肌疼痛症状和甘油三酯、丙氨酸氨基转换酶升高,血清钙降低.继续试验用药,复查恢复正常,与试验药物的关系为可能有关或无法判定.结论 健康受试者对黄芪总苷注射液静脉给药耐受性较好,推荐II期临床试验的安全剂量范围为100~200 ml/次,1天1次,并注意观察上述不良反应症状和化验指标.
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红花丹皮酚膏Ⅰ期临床试验耐受性研究
目的:选择健康人为受试者,从安全的初始剂量开始,评估红花丹皮酚膏的耐受性以确定其安全剂量,为制定本品Ⅱ期临床试验的给药方案提供依据.方法:共有46名健康受试者纳入耐受性研究,接受开放、随机、剂量递增、自身对照的单剂量方案或多剂量方案的临床试验.单剂量方案试验药物剂量分别为含生药量2.16g(4人)、4.32 g(6人)、6.48 g(6人)、8.62 g(6人)、11.46 g(6人)、15.24 g(6人),每日1次,每次涂敷24 h.多剂量方案试验药物剂量为8.62 g(6人)、11.46g(含生药量)(6人),每日1次,每次涂敷24h,连续涂敷给药7d.结果:单次给药安全剂量大为15.24 g(含生药量),多次给药安全剂量大为8.62 g(含生药量).不良事件发生率较低(2.17％),可经药物治疗恢复,未出现严重不良事件.结论:本研究证实了红花丹皮酚膏单次给药和多次给药在正常人体应用的安全性,为Ⅱ期临床使用奠定了基础.
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国产甲型肝炎灭活疫苗的安全性和免疫原性研究
目的评价一种国产甲型肝炎(甲肝)灭活疫苗对人体的安全性和免疫原性.方法为Ⅰ期临床试验.31名对甲肝易感的成年人被随机分为两组,实验组16人,接种国产甲肝灭活疫苗,对照组15人,接种史克必成公司生产的甲肝灭活疫苗.按0、3程序进行接种.国产疫苗剂量为每针1 000 U/0.5 ml,史克疫苗剂量为每针720ELISA U/1ml.观察并比较两组接种后的局部和全身反应以及接种后1、3、4个月血清抗体阳转率和滴度.结果两组初免和加强接种后个别接种对象表现轻微局部或全身反应,未发现肝功能损害.初次免疫后1个月、3个月和加强后1个月,国产疫苗的抗体阳转率分别为94%,100%和100%;史克疫苗为73%,80%和100%.国产疫苗抗体几何平均滴度分别为139.2 mIU/ml、137.7 mIU/ml和1 066.7 mIU/ml;史克必成疫苗分别为104.3 mIU/ml、111.3 mIU/ml和760.7 mIU/ml.结论国产甲肝灭活疫苗具有良好的安全性和免疫原性.
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Ⅰ期临床试验的护理重点与体会
目的 评价我院Ⅰ期临床试验病房的护理方法,为Ⅰ期临床试验护理提供参考.方法 对我院接受Ⅰ期临床试验的386例受试者实施护理的方法进行回顾性分析与总结.结果 在所有完成的临床试验中,386例受试者对受试药物表现出良好的耐受性,2例中途被剔除.结论 我院的Ⅰ期临床试验护理重点合理,方法可行.
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加替沙星Ⅰ期临床试验中不良事件的研究
目的对甲磺酸加替沙星临床耐受性试验中不良事件进行综合性的分析和评价. 方法通过甲磺酸加替沙星Ⅰ期临床试验观察分析其不良反应. 结果在本次试验中共发现6例不良反应,这些不良反应均为轻度一过性、可耐受,未见其他有临床意义的症状、体征及实验室检查改变,这部分受试者未作任何特殊治疗和处理,停药后1周内全部自行恢复正常. 结论甲磺酸加替沙星是安全性较高的新型广谱氟喹诺酮类抗菌药物,但也要关注其不良反应,如轻度肝功能改变和过敏反应等.
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多西他赛与顺铂同期联合放疗和巩固化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌Ⅰ期临床试验
2/6例患者出现DLT则延至下1周.结果 12例患者入组,均完成同期放化疗,其中6例于放疗结束后4周开始并完成2程巩同化疗.仅75 mg/m 2 组患者有2/3例发生DLT,主要副反应为中性粒细胞减少.结论 推荐治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的Ⅱ期试验中多西他赛联合顺铂方案同期+巩固化疗剂量65 mg/m 2 ,同期化疗4周重复;巩固化疗开始于放疗后第4周,3周重复,共2个疗程.
关键词： 癌 非小细胞肺/放射疗法 非小细胞肺/化学疗法 综合疗法 Ⅰ期临床试验 -
二咖啡酰奎尼酸片Ⅰ期临床耐受性研究
目的 评价健康志愿者单次口服二咖啡酰奎尼酸片的安全性和耐受性.方法 按照GCP要求设计试验方案.单剂量耐受试验将60名受试者随机分为7个剂量组,每组男(2～5)名,女(2～5)名,从低剂量开始给药,观察指标为临床症状、生命体征和实验室检查指标等,采用描述性分析及SAS软件进行统计学处理.结果 在单剂量给予二咖啡酰奎尼酸片耐受性试验中,各组受试者入选时各项指标均在正常范围,条件均衡,具有可比性.共报告6人6件被研究者判定为可能与研究药物有关的不良事件,且未经处理均消失.不良事件主要表现为窦性心动过缓、血白细胞降低,无自觉症状,均完成临床试验,其他均未见有临床意义的改变.结论 60名健康受试者单次口服二咖啡酰奎尼酸片,大剂量至1200mg,均安全且能够很好耐受.
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延参口服液Ⅰ期临床试验耐受性研究
目的：研究延参口服液的耐受性以确定其安全剂量。方法：共有38名健康受试者(年龄18～32岁)纳入耐受性研究，接受单剂量方案或多剂量方案的临床试验。单剂量方案为开放性研究，26名受试者分为5组：5ml组(4人)、10 ml组(4人)、20ml组(6人)、30ml组(6人)和40ml组(6人)。多剂量方案为随机、双盲、安慰剂对照研究，12名受试者分为2组：延参组(6人)和安慰剂组(6人)。各组内男女之比均为1：1。试验期间观察记录受试者的生命体征和出现的不良事件，做血、尿、粪常规试验、血生化试验(包括血钾、血钠、血钙、血氯、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐等)和心电图检测，并对其结果进行统计学分析。结果：单剂量方案4个剂量组(40ml组因不能耐受被取消)和多剂量方案2组患者之间年龄、性别、体重和身高差异均无统计学意义。单剂量方案高耐受剂量为30ml，共有20名受试者完成试验。多剂量方案中选择剂量为20ml/次，3次/d口服，连续给药7 d。单剂量或多剂量方案给药后受试者生命体征，血、尿、粪常规和血生化试验结果未发生有统计学意义的改变。单剂量方案中，20ml组和30ml组各1名受试者用药后出现窦性心动过缓；多剂量方案受试者用药后心电图检查均正常。用药后主要不良反应为轻度恶心和呕吐。单剂量方案5ml和20ml组各出现恶心1例和3例，呕吐各1例和2例，30ml组6名受试者均出现恶心和呕吐；多剂量方案延参组有2名出现轻度恶心和呕吐；均在30min后缓解。结论：延参口服液剂量20ml一日3次可良好耐受，无严重不良反应。
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阿片类药物依赖康复期患者对替曲朵辛注射液的耐受性研究
目的 观察阿片类药物依赖康复期患者对替曲朵辛注射液的耐受性.方法 采用无对照开放试验设计,以年龄18～45岁的阿片类药物依赖康复期患者(性别不限)为观察对象.给药方案分为单次给药和多次给药,单次给药分3个剂量组(5、10和15 μg/次),多次给药分2个剂量组(10和15 μg/次,3次/d,连用7 d),均肌内注射.试验期间观察记录受试者生命体征的变化和不良反应,用药前后进行实验室检查和心电图监测,并对结果进行统计分析.结果 共纳入30名受试者,接受单次给药方案的18例受试者被分为5、10、15 μg组,接受多次给药方案的12例受试者被分为10和15 μg组,每组6例.试验期间,所有受试者生命体征均未出现异常改变;用药后单次给药方案5 μg、10 μg组和多次给药方案15 μg组受试者肌酸激酶水平明显高于用药前(均P<0.05).单次给药5 μg组1例受试者用药后丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶较用药前升高,试验结束3 d后复查未恢复至用药前水平.多次给药15 μg组4例受试者用药后肌酸激酶明显升高,试验结束3 d后复查3例恢复至正常水平.单次给药方案中4例、多次给药方案中1例用药后24 h (前者)和用药7 d后(后者)出现心电图ST段或T波改变,试验结束3 d后复查恢复正常;7例受试者出现与替曲朵辛注射液有关的不良反应,包括口干(6例),乏力(2例),舌麻和肢体酸痛各1例,不良反应发生率为23.3%.不良反应均可自行缓解或消失,无需停药或减量.结论 阿片依赖康复期患者肌内注射替曲朵辛注射液5～15 μg/次、3次/d,可良好耐受.
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药物基因组学应用于药物Ⅰ期临床试验的研究进展
Ⅰ期药物临床试验是新药研究的首次人体试验,而药物基因组学是产生个体性差异的重要因素.用药物基因组学结合药代动力学、药效学及药物相互作用结果,综合分析个体间的差异,初步确定药物代谢特征,为后期临床试验的设计提供依据.本文综述了药物基因组学在受试者筛选、药代动力学、药效学及药物相互作用研究中的应用.
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Ⅰ期临床试验健康受试者筛选失败原因的分析探讨
目的 探讨分析Ⅰ期临床试验过程中,受试者筛选失败的原因.方法 分析参与1项心血管类药物临床试验的106例健康成年受试者筛选过程,对筛选失败的原因进行归纳总结,并探讨可能的影响因素.结果 与受试者筛选失败可能有关的因素包括依从性、体格检查、实验室检查和特殊检查等,其中主要原因是实验室检查不合格,占接受该项检查受试者数量的39.76％;其次是动态心电图检查不合格,占接受该项检查受试者的28.89％;心脏超声和依从性因素也各自占接受相关检查的10.0％和10.38％.结论 可以从制定适合的实验室正常值范围和深度知情两个方面提高受试者的筛选成功率.
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我国药物Ⅰ期临床试验受试者招募现状及策略研究
统计并分析北京大学第一医院2012年2月至2016年2月自主建立的Ⅰ期临床试验受试者数据库与2014年6月起参与受试者联网数据库后至2016年2月的筛选期数据,参考我院受试者招募工作模式,认为影响我国Ⅰ期临床试验受试者招募的因素主要包括试验方案、区域性竞争、受试者自身因素、试验机构因素等.分析受试者招募存在的问题主要包括受试者来源复杂、招募途经多样、招募广告不规范、伦理规范欠缺、第三方招募尚未规范、招募人数计算不准等.本文介绍我院两种数据库在筛选期的数据及可行性调查、制定计划、计算有效招募人数等核心工作模式,探讨合理招募受试者策略,以期提高Ⅰ期临床试验受试者招募效率与质量,保障试验进度与准确性.
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抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验中保证静脉给药剂量精准的质控设计效果
目的 探讨抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验中用于保证静脉给药剂量精准的质控设计效果.方法 本课题组从人员操作、设备、耗材环节设计进行了严格质量控制设计,尤其是配药给药过程.试验结束后通过以下两种方式评价效果:测量剩余药液推算泵人流量与泵设置的流量之间的误差,药代动力学(PK)分析的结果与文献报道的结果一致性.结果 护士的培训合格率均为100.00％,并确定首选流量误差小(2.51％)的1台输液泵与配套输液器,输液器空腔体积为15.00 mL.输液泵给药运行顺利,受试者注射部位均无肿胀和外渗.给药后估计推算的泵人流量与泵设置的总流量误差为2.93％,主要药代动力学参数(tmax,Cmax,AUCOa-1AUCO-t1/2)的结果与文献报道结果一致性好,这两者均反映剂量准确.结论 质量控制设计是保证临床试验顺利实施的关键环节,要达到预期的给药剂量精准的目的,需要从人、机和物等方面进行质量控制设计把关.
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Ⅰ期临床试验受试者用药的关键步骤探讨
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验.因其以健康受试者为主,且受试者人数较少,所以对数据准确性的要求更高.如果受试者用药不够准确,将影响整个试验结果,无法对Ⅱ、Ⅲ期临床试验提供参考.因此,受试者用药是Ⅰ期临床试验的关键步骤之一.本文总结并探讨了口服、注射、吸入、透皮给药等不同给药方式的关键步骤,以期保证试验结果的科学性、准确性与客观性,进而保证后期临床试验的顺利开展.
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Ⅰ期药物临床试验质量管理的特点
Ⅰ期药物临床研究桥接了临床前研究和后续的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,对药物的早期有效性和安全性评价、开发策略和风险评估等至关重要.良好的质量管理和控制能够保证试验结果的真实、准确,从而为后续临床试验的推荐给药剂量和给药方案等提供重要参考.本文将从临床部分和检测部分阐述Ⅰ期药物临床试验的质量管理,旨在从源头上切实保障人民群众的用药安全、助力健康中国.
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Ⅰ期新药临床试验中安全性数据规范化分析探讨
推进创新药物Ⅰ期临床试验的策略是基于药物的获益/风险比分析，因此，在早期临床阶段就进行规范化的药物安全性评价是一个良好的开端。本文对国内完成的Ⅰ期临床试验安全性评价资料进行了分析，发现存在一些需要改进和提高的方面，如不良事件术语需要统一以及规范化呈交、实验室检查指标的分级、需要关注的重要和未期望的不良事件等。针对这些不足，建议按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则的要求进行规范化的安全性分析。
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FDA与EMA关于化学药申请Ⅰ期临床试验相关药学质量文件要求简介
FDA与EMA先后颁布了关于临床试验申请申报资料技术要求的指导原则,本文主要介绍其中关于新药Ⅰ期临床试验申请药学研究技术要求的相关内容,期望能对相关工作提供参考和借鉴,以加速我国创新药进入临床试验的时间.
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回顾性分析新药Ⅰ期临床耐受性试验中不良事件的评价方法
目的 回顾性分析新药Ⅰ期临床耐受性试验中不良事件的评价方法.方法 对4种一类新药(盐酸埃他卡林片、D-聚甘酯注射液、注射重组人胰高血糖素类多肽-1、乳酸卡德沙星氯化钠注射液)的Ⅰ期临床耐受试验不良反应事件,进行分析与讨论.结果 4种新药在设计剂量下,有良好的耐受性,仅有部分受试者出现轻度药物不良反应.结论 对新药Ⅰ期临床耐受试验不良反应事件评价及规律探讨,对发现新药不良事件的苗头具有重要意义.
