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精神活性物质对组蛋白乙酰化修饰的影响
当前,精神活性物质的滥用和成瘾呈上升趋势,其既是一个严重的社会问题,又是一个非常重要的医学问题.表观遗传学的研究发现,基因表观事件的发生与精神活性物质的滥用和成瘾有着密切的关系,其中组蛋白乙酰化修饰起了关键作用,基因表观事件的发生与精神活性物质的滥用和成瘾有着密切的关系,其中组蛋白乙酰化起了关键作用.本文着重阐述了可上卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、吗啡和酒精等多种精神活性物质对组蛋白乙酰化的影响.
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胍丁胺联合育亨宾对吗啡诱发小鼠行为敏化的影响
目的：研究胍丁胺单独给药及联合α2-肾上腺素受体特异性拮抗剂育亨宾用药对吗啡致小鼠行为敏化的影响。方法1.观察药物处理对小鼠基础活动性的影响。将雄性C57BL/6J小鼠分为盐水对照组、胍丁胺（1、10、20、40和80 mg/kg）组、育亨宾（0.3、1、2和8 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）+胍丁胺（80 mg/kg）组，给予胍丁胺（sc）或育亨宾（ip）后测试小鼠60 min的水平移动距离；2.观察药物处理对吗啡诱发小鼠高活动性的影响。小鼠分为盐水对照组、吗啡（10 mg/kg）组、胍丁胺（1、20和80 mg/kg）+吗啡（10 mg/kg）组、育亨宾（2 mg/kg）+吗啡（10 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）+胍丁胺（80 mg/kg）+吗啡（10 mg/kg）组，单独给予胍丁胺（sc）或育亨宾（ip）以及两药联合使用后给予吗啡（sc），测试药物处理后小鼠60 min的移动距离；3.观察药物处理对吗啡诱发小鼠行为敏化精神依赖行为的影响。采用连续间断给药方式建立敏化模型，在预适应分组后分别在第1天、第4天和第7天给予吗啡（10 mg/kg），同时检测小鼠60 min的移动距离。实验设计中分为盐水对照组、吗啡（10 mg/kg）组、胍丁胺（1、20和80 mg/kg）+吗啡（10 mg/kg）组和育亨宾（2 mg/kg）+胍丁胺（80 mg/kg）+吗啡（10 mg/kg）组，单独给予胍丁胺（sc）或联合育亨宾（ip）用药后给予吗啡（sc），并在给药当天测试小鼠60 min的移动距离，比较给药组与吗啡模型组的差异。结果1.单独给予胍丁胺（1~80 mg/kg）或育亨宾（0.3~2 mg/kg）的系列剂量后，与盐水对照组比较，小鼠的移动距离无明显差异；2.急性吗啡诱发高活性实验中，伴随给予胍丁胺（1~80 mg/kg）或育亨宾（2 mg/kg）后，与吗啡组比较，小鼠的移动距离均无明显差异，而胍丁胺（80 mg/kg）与育亨宾（2 mg/kg）联合用药后小鼠的移动距离为（22581.6±11694.0）cm，显著低于吗啡组（37577.9±9657.4）cm （P＜0.05）；3.在吗啡诱导小鼠行为敏化模型中，伴随给予胍丁胺（1~80 mg/kg），其测试当天的移动距离与吗啡模型组比较均无明显差异；当胍丁胺（80 mg/kg）与育亨宾（2 mg/kg）联合用药后小鼠在敏化实验第1天、第4天和第7天的移动距离分别为（21112.7±5586.7）cm、（37672.7±10518.8）cm和（47681.0±15845.3）cm，均显著低于吗啡组（31156.4±8010.5）cm（P＜0.01）、（51724.9±11364.51）cm（P＜0.05）和（63572.2±12151.2）cm（P＜0.05），提示胍丁胺和育亨宾联合用药显著抑制吗啡诱导小鼠行为敏化的形成。结论在C57BL/6J小鼠中，胍丁胺与α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾联合应用具有抗吗啡行为敏化的作用，为吗啡精神依赖的治疗提供可能的新策略。
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噻诺啡灌胃对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的研究ig噻诺啡对小鼠吗啡行为敏化的影响.方法测定小鼠的自主活动,观察ig噻诺啡对小鼠自主活动及急性给予吗啡所诱导小鼠活动增强效应的影响;建立小鼠吗啡行为敏化模型,观察ig噻诺啡对行为敏化形成、转化及表达的影响.结果单次ig噻诺啡(1.25-5.0 mg·kg-1)可剂量依赖性地降低小鼠的自主活动(P＜0.01),但多次给药可产生耐受.噻诺啡可有效地抑制急性给予吗啡所诱导的小鼠高活动性(P＜0.05)及小鼠吗啡行为敏化的形成、转化和表达(P＜0.05或P＜0.01).结论噻诺啡可抑制小鼠中枢神经系统,对阿片类药物的滥用和成瘾可能具有干预作用.
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归元片对小鼠甲基苯丙胺行为敏化的影响
目的:探讨中药复方制剂归元片对甲基苯丙胺行为敏化的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察归元片对小鼠自主活动及甲基苯丙胺急性活动增强效应的影响.小鼠慢性甲基苯丙胺处理,建立甲基苯丙胺诱导的行为敏化小鼠模型,观察归元片对甲基苯丙胺行为敏化获得和表达的影响.结果:归元片呈剂量依赖性降低小鼠的活动性,对甲基苯丙胺的急性高活动效应有抑制作用.归元片阻断小鼠甲基苯丙胺行为敏化的获得和表达.结论:归元片对中枢神经系统功能具有抑制作用,能抑制甲基苯丙胺行为敏化的获得和表达,提示归元片能抑制甲基苯丙胺的奖赏效应,可能对防治甲基苯丙胺的滥用和成瘾有效.
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成瘾药物行为敏化及机制
反复、间断给予依赖性药物(如吗啡、苯丙胺、可卡因、尼古丁、酒精等)后,能增强实验动物的自发性活动反应(locomotor response),这种伴随着反复给药而出现的行为反应增强被称为行为敏化(behavioral sensitization).行为敏化的形成和表达与药物成瘾有着重要的关系,目前已经证明成瘾药物诱导的行为敏化对觅药行为和复吸的发生和维持有着重要的影响[1].敏化动物模型已经为研究药物成瘾的神经生物学机制提供了重要的实验手段[2].那么行为敏化是怎样形成的?它在药物成瘾中扮演的是个什么角色?环境因素在行为敏化中的作用又如何?这些问题的回答将有助于我们更好的理解敏化行为在药物成瘾中的作用.
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新精神活性物质的成瘾性评估简介
本文对目前国内外常用的新精神活性物质成瘾性评估方法以及我国开展的新精神活性物质成瘾性评估工作进行了简单介绍.目前国内外对新精神活性物质的成瘾性评估研究工作主要是从神经药理学、躯体依赖性以及精神依赖性三个方面来进行的.该项工作可为新精神活性物质的管控提供成瘾性及滥用潜力的科学评价依据,为公安执法和司法实践提供毒品定罪量刑数量标准和法律的参考依据.
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钩藤生物碱对小鼠苯丙胺行为敏化的影响
目的:探讨钩藤生物碱对苯丙胺行为敏化的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察钩藤及钩藤总碱对小鼠自主活动的影响.分别采用单次给予苯丙胺致小鼠高活动性及反复间断苯丙胺处理建立苯丙胺行为敏化小鼠模型,观察钩藤生物碱对苯丙胺高活动性及行为敏化获得和表达的影响.结果:钩藤碱低(40mg·kg-1)、高(80mg·kg-1)剂量和钩藤总碱(80mg·kg-1)灌胃给药后,均能减少小鼠的自主活动,降低苯丙胺的高活动性,抑制小鼠苯丙胺行为敏化的获得,阻断小鼠苯丙胺行为敏化的表达,其中高剂量钩藤碱和钩藤总碱的作用较显著.结论:钩藤生物碱对中枢神经系统功能具有抑制作用,对苯丙胺诱导的小鼠行为敏化的获得和表达有抑制作用.提示钩藤生物碱对苯丙胺类物质的精神依赖具有干预作用.
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归元片对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的:探讨中药复方制剂归元片对吗啡行为敏化的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察归元片对小鼠自主活动的影响.给小鼠慢性吗啡处理,建立吗啡诱导的行为敏化小鼠模型,观察归元片对吗啡行为敏化的影响.结果:(1)归元片(2.5-10 g*kg-1)明显抑制小鼠的自主活动,并呈剂量依赖性;(2)归元片剂量依赖性地阻断小鼠吗啡行为敏化的获得和表达,但对行为敏化的转换无影响.结论:归元片对中枢神经系统具有抑制作用,可以阻止吗啡成瘾行为的形成,对吗啡诱导的敏化行为具有抑制作用.提示归元片对吗啡的精神依赖性可能具有干预作用.
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噻诺啡灌胃给药对小鼠甲基苯丙胺行为敏化的影响
目的:探讨新型丁丙诺啡同系物-噻诺啡,灌胃(ig)给药对小鼠甲基苯丙胺行为敏化过程的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察ig噻诺啡对小鼠的自主活动及单次给予甲基苯丙胺所诱导的小鼠高活动性的影响.建立甲基苯丙胺诱导的小鼠行为敏化模型,观察噻诺啡对行为敏化形成、转化及表达的影响.结果:(1)单次ig噻诺啡(1.25-5.0mg·kg-1)可剂量依赖性地抑制小鼠的自主活动(P＜0.01),其作用多次给药后产生耐受;(2)噻诺啡对单次给予甲基苯丙胺所诱导的小鼠的高活动性无明显影响;(3)噻诺啡对甲基苯丙胺诱导小鼠行为敏化的形成和表达无明显作用,却可显著抑制敏化的转化过程(P＜0.05).结论:ig噻诺啡可抑制小鼠中枢神经系统,阻断甲基苯丙胺诱导小鼠产生行为敏化的转化过程,提示噻诺啡对甲基苯丙胺的成瘾行为具有一定的干预作用.
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槟榔碱对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的:探讨槟榔嚼块的主要成分-槟榔碱,对小鼠吗啡行为敏化过程的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察ip槟榔碱对小鼠的自主活动及单次给予吗啡所诱导的小鼠高活动性的影响;建立吗啡诱导的小鼠行为敏化模型,观察槟榔碱对行为敏化形成、表达的影响.结果:(1)单次ip槟榔碱(0.25-2.0mg·kg-1)可剂量依赖性地抑制小鼠的自主活动(P＜0.05),多次给药后这种抑制作用既不产生耐受,也不形成敏化;(2)槟榔碱(2.0mg·kg-1)可增强单次给予吗啡所诱导的小鼠的高活动性(P＜0.05);(3)槟榔碱(2.0mg·kg-1)可增强吗啡诱导小鼠行为敏化的形成(P＜0.05);(4)虽然槟榔碱(2.0mg·kg-1)多次给药降低吗啡诱导小鼠行为敏化表达的程度(P＜0.05),但是槟榔碱(0.5-2.0mg·kg-1)单次给药不影响吗啡诱导小鼠行为敏化的表达.结论:槟榔嚼块中的主要成分槟榔碱能增强小鼠吗啡诱导的急性高活动性和吗啡行为敏化的形成,提示槟榔嚼块有可能增强吗啡的成瘾性.
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丰富环境对小鼠吗啡成瘾性的影响
目的:研究丰富环境对小鼠吗啡成瘾性的影响.方法:40只♂小鼠随机分为丰富环境组(n=20)和普通环境组(n=20),利用行为敏化和条件性位置偏爱实验评价动物的精神依赖性.结果:丰富环境降低小鼠吗啡(10 mg·kg-1)行为敏化的形成,阻断吗啡(5 mg·kg-1)诱导的条件性位置偏爱的建立.结论:丰富环境可能对吗啡的精神依赖性具有干预作用.
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NF-κB调控可卡因行为敏化的BDNF机制
目的:探讨脑源性神经营养因子(BDNF)是否作为核因子NF-κB的靶基因,参与NF-κB对可卡因行为敏化的影响.方法:建立NF-κB抑制剂DDTC作用下的小鼠可卡因诱导行为敏化模型,用Real-timePCR检测海马、前额叶皮质、伏隔核中Bdnf的表达.结果:可卡因可诱导伏隔核和海马(而非前额叶皮质)中Bdnf的上调,而在DDTC的作用下,总Bdnf及BdnfⅣ在伏隔核、海马和前额叶皮质中分别表达下调、不变和上调.结论:在不同的脑区NF-κB作用的机制可能不同,在伏隔核中,Bdnf可能作为NF-κB的靶基因参与可卡因行为敏化的形成.
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地高辛对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的:探讨地高辛对小鼠吗啡行为敏化的影响.方法:测定小鼠的自主活动,观察地高辛对小鼠自主活动的影响.急性吗啡(10 mg·kg-1,ip)处理小鼠前给予地高辛,观察地高辛对急性吗啡引起小鼠高活动性的影响.慢性吗啡处理小鼠,建立吗啡行为敏化模型,观察地高辛对吗啡行为敏化的影响.结果:(1)地高辛(0.5 mg·kg-1-2.5 mg·kg-1,ig)呈剂量依赖地抑制小鼠本身的自发活动和急性吗啡诱导的小鼠高活动性;(2)地高辛剂量依赖性地阻断小鼠吗啡行为敏化的形成和表达.结论:地高辛对中枢神经系统具有抑制作用,并能够抑制吗啡引起的小鼠高活动性以及行为敏化的形成与表达,提示地高辛可能对吗啡的精神依赖性具有干预作用.
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兴奋剂行为敏化的神经生物学机制
中枢神经兴奋剂,如可卡因、苯丙胺类等随着用药剂量、环境的不同和时间变化,可引起耐受、依赖、戒断和敏感化现象,对于前三者,可理解为脑对成瘾药物的代偿性适应,而对于敏感化则难以用代偿性适应来解释.所谓敏感化,即行为敏化,是指随着反复、持续地使用药物,机体对药物的敏感性增强,低剂量的药物即可达到相应的机体反应[1].行为敏感化可人为地分成产生和表达两个阶段.敏感化的产生是由中枢神经兴奋剂引起相应细胞和分子的短暂变化,它可引发敏感化的表达即神经功能的持久性改变,从而导致运动性行为反应的增强[2].有关行为敏化的分子机理很多,如早期的药物刺激导致中脑-边缘多巴胺系统功能增强.本文就近年来中枢神经兴奋剂引起的行为敏化机制的研究进展做一综述.
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NMDA受体与成瘾药物行为敏化的关系
行为敏化(behavioral sensitization)是指反复、间断给予依赖性药物(如可卡因、苯丙胺、吗啡等)后,动物对药物的行为反应增强,其主要表现为在封闭环境中的活动量上升或反复的小幅度刻板运动(咀嚼、舔、摇头等).
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精神活性物质成瘾的行为医学研究
本课题建立吗啡,甲基苯丙胺以及可卡因诱导的大、小鼠行为敏化模型.探讨了L-型钙通道阻滞剂,情绪稳定剂(锂盐,丙戊酸钠和卡马西平),以及新型μ受体部分激动剂噻吩诺啡对行为敏化形成,转化以及表达的影响.利用行为敏化模型,率先开展了曲马朵和槟榔嚼块提取物多药滥用的精神药理学研究.此外,在条件性位置偏爱和纳洛酮促吗啡戒断动物模型上,发现钙调蛋白抑制剂具有明显的干预作用,钙调蛋白可能是阿片类物质依赖治疗的新的分子靶点.与澳大利亚成瘾神经科学的合作研究发现,GABAB受体正性别构调节剂CGP9730可以抑制嗜酒大鼠的自饮酒行为,具有潜在的治疗酒精依赖与成瘾的临床应用价值.
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单针吗啡诱导小鼠行为敏化新的神经生物学机制
许多精神活性物质如吗啡、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因、尼古丁以及酒精等在多次重复使用后,其药理作用就会发生变化.一方面某些药理作用明显降低,如吗啡多次给药,镇痛效应显著减弱,这种药理学现象称之为药物耐受性(drugtolerance);另一方面某些药理作用不但不降低,反而显著增加,即药物敏化(drug Sensitization).如吗啡在多次给药后,其精神运动刺激作用却渐进性增强.这种多次给药后,行为药理学效应增强的现象又称之为行为敏化(behavioral sensitization).
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5-羟色胺酸对吗啡诱导小鼠行为敏化的影响
研究中枢5-羟色胺能系统对吗啡诱导小鼠行为敏化的介导作用.选用雄性昆明小鼠,每天2次注射生理盐水或吗啡10mg/kg,连续3天.停药5天后,于第9天,进行吗啡激发试验,测定小鼠的自主活动60min,观察行为敏化效应.此外,选用5-羟色胺前体物质5-羟色氨酸作为工具药,分别在吗啡处理阶段(形成期),吗啡停药阶段(转换期)以及吗啡激发试验前腹腔注射20一80mg/kg5-羟色氨酸.激发试验给予吗啡后,立即测定小鼠的自主活动.实验第9天激发试验数据表明,每天2次反复给予吗啡的小鼠,其自主活动明显高于生理盐水对照组,说明小鼠对吗啡产生了行为敏化效应.5-羟色氨酸可以选择性抑制吗啡对小鼠行为敏化的诱导作用,其抑制作用呈剂量依赖性.然而,5-羟色氨酸对小鼠吗啡行为敏化的转换和表达无明显药理作用.因此,中枢5-羟色胺能系统的功能水平上调可能对吗啡诱导小鼠行为敏化效应具有一定的抑制作用.
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眼镜蛇毒粗毒毒素Ⅳ对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的 探讨眼镜蛇毒毒素Ⅳ对吗啡行为敏化的影响.方法 测定小鼠自主活动,观察毒素Ⅳ对小鼠自主活动影响.昆明种小鼠慢性吗啡处理,建立吗啡诱导行为敏化模型,观察毒素Ⅳ对吗啡行为敏化影响.结果 毒素Ⅳ(0.027、0.04、0.08 mg/kg)腹腔注射后,均能减少小鼠自主活动,降低吗啡诱导的高活动性,抑制小鼠吗啡行为敏化的获得,阻断小鼠吗啡行为敏化表达,其中中、高剂量毒素Ⅳ作用较显著.结论 毒素Ⅳ对中枢神经系统具有抑制作用,可以阻止吗啡成瘾行为形成,对吗啡诱导的敏化行为具有抑制作用,提示毒素Ⅳ对吗啡精神依赖性可能具有干预作用.
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条件性位置偏爱形成对小鼠吗啡行为敏化的影响
目的 研究条件性位置偏爱对小鼠吗啡行为敏化的影响.方法 应用计算机视频分析系统观察吗啡和氟哌啶醇对雄性小鼠单位时间内的总活动度的影响.同时观察条件性位置偏爱形成后,小鼠单位时间内的总活动度、平均速度和穿梭次数的改变.结果 吗啡给药后显著增加小鼠单位时间内的总活动度,氟哌啶醇使小鼠总活动度减少,并且对抗吗啡引起的总活动度的增加.条件性位置偏爱形成后,吗啡组小鼠在白箱停留的时间显著增加,但总活动度、平均速度和穿梭次数与训练前相比显著减少.结论 氟哌啶醇可抑制吗啡诱导的行为敏化,条件性位置偏爱形成后可能引起多巴胺系统功能降低.
