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肠易激综合征内脏高敏感的研究进展
肠易激综合征(IBS)是以腹痛或腹部不适并伴有排便习惯改变但无器质性病变的功能性胃肠疾病,其发病与多种因素有关.近年来,内脏高敏感(包括内脏痛觉过敏和痛觉异常)作为IBS的生物学标记受到广泛关注.本文就IBS内脏高敏感的的研究进展作一综述.
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瞬时受体电位通道与胃肠道内脏高敏感
瞬时受体电位(TRP)通道是一类具有6次跨膜结构域的非选择性阳离子通道,主要分布于感觉神经元,参与化学、温热、机械等多种形式刺激的感觉传导.近年来,TRP通道在内脏高敏感发生和维持中的作用备受关注.本文对可能与胃肠道内脏高敏感有关的TRP通道的研究进展作一综述.
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肠黏膜肥大细胞参与感染后肠易激综合征内脏高敏感机制的研究进展
感染后肠易激综合征(PI-IBS)是肠易激综合征(IBS)的常见临床类型.内脏高敏感是PI-IBS的核心机制之一,其形成可能是源于胃肠道传入神经通路的敏感化和抑制性调控内脏痛反应的神经通路功能减退.肠黏膜肥大细胞可通过其脱颗粒产物如5-羟色胺(5-HT)等参与调节内脏高敏感,目前相关制剂已用于IBS的治疗,但疗效尚不确定.因此,深入了解肠黏膜肥大细胞功能改变在PI-IBS内脏高敏感发生机制中的作用,将为阐明PI-IBS的病理生理机制及其临床治疗提供新的思路.
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TRP超家族与功能性胃肠病
功能性胃肠病(FGIDs)是消化系统常见疾病,其发病机制复杂,症状的产生涉及多种病理生理改变.瞬时受体电位(TRP)通道蛋白可通过多种机制活化,感受细胞内外环境的各种刺激,参与生物体内多种生命活动.本文就TRP超家族与FGIDs之间的联系作一综述.
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内脏高敏感大鼠结肠特异背根神经节神经元TRPV1表达和电生理特征变化
背景：内脏高敏感被认为是肠易激综合征的主要病理生理机制之一。目的：探讨内脏高敏感大鼠结肠特异背根神经节（DRG）神经元上的 TRPV1表达及其电生理特征。方法：20只10 d 龄大鼠随机分为模型组和对照组，模型组以结直肠内灌注乙酸诱导内脏高敏感模型，对照组灌注等量0.9% NaCl 溶液。以结肠壁注射 DiI 荧光染料逆行标记 DRG 神经元（即结肠特异 DRG 神经元），免疫荧光法检测 DRG 神经元上的 TRPV1表达，膜片钳技术记录神经元电生理特征。结果：模型组结肠特异 DRG 神经元上的 TRPV1表达阳性率明显高于对照组（46.1%对36.6%， P <0.01），平均阈电流值明显低于对照组[（57.80±1.32）pA 对（73.45±4.51）pA，P <0.05]，2倍阈电流刺激下动作电位频率明显高于对照组[（8.20±1.10）Hz 对（4.54±0.66）Hz，P <0.05]，差异均有统计学意义。模型组60 mm Hg 结直肠扩张压力下的腹壁回撤反射（AWR）评分与 TRPV1表达阳性率、2倍阈电流刺激下动作电位频率呈正相关（r =0.87和 r =0.73，P <0.01），与阈电流值呈负相关（r =-0.81，P <0.01）。结论：结肠特异 DRG 神经元 TRPV1表达上调、细胞兴奋性增加，可能是内脏高敏感形成的重要环节。
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内脏高敏感在功能性胃肠病中的作用
功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)是指一组以慢性或反复发作的消化道症状就诊,但无明确胃肠黏膜结构或生化异常可查的症候群.心理、社会因素可加重FGIDs患者症状,患者可同时伴有躯体症状[1].其发病机制目前尚不明确,初该类疾病被认为是胃肠神经官能症,但大量的流行病学资料表明,精神压力与患者症状发作有关,其主要决定患者的就医行为.此后,FGIDs发病机制的研究又集中在胃肠动力改变方面,肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良(FD)和非心源性胸痛(NCCP)患者均发现了各种胃肠动力异常,但其与症状的相关性较差,无法解释FGIDs患者多种多样的症状.近年研究发现FGIDs患者胃肠道存在一个或多个部位对机械或化学刺激的敏感性增高[2].目前认为内脏高敏感是FGIDs症状产生的主要原因之一.因此,近年来其产生的部位、发病机制及其调节已成为FGIDs研究的热点.
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反流性食管炎大鼠食管内脏高敏感与酸离子敏感通道1表达的关系
目的 探讨反流性食管炎(RE)大鼠内脏传入神经的敏感性和酸离子敏感通道1(ASIC1)叮能在其中发挥的作用.方法 选取雄性Sprague Dawley大鼠60只,建立动物模型.将60只大鼠分为开腹对照组20只和RE组40只.对两组大鼠行常规食管病理活组织检查,通过1,1’-二(十八烷基)-3.3.3’.3’四甲基吲哚羰基花青高氯酸盐示踪法定位食管特异性DRG神经元并进行全细胞膜片钳检测.用蛋白质印迹法和实时荧光定量PCR检测食管黏膜和脊髓胸椎第3～5节段(T3～T5) DRG中ASIC1的蛋白质表达和mRNA含量.统计学分析采用两独立样本t检验.结果 RE组大鼠体质量低于开腹对照组[(179.41±16.38)g比(290.75±22.20) g],差异有统计学意义(t=17.090,P＜0.01).RE组大鼠食管基底细胞增生,乳头延长,血管扩张、充血,炎性细胞浸润.全细胞膜片钳检测结果显示,RE组食管特异性DRG神经元静息膜电位较开腹对照组去极化显著[-(46.20±1.92) mV比-(51.60±1.52) mV],差异有统计学意义(t=4.930,P＜0.01);RE组阈电流低于开腹对照组[(18.00±13.04) pA比(80.00±12.25) pA],差异有统计学意义(t=7.750,P＜0.01).2倍、3倍阈电流刺激下,RE组动作电位发放频率增加[分别为(5.80±1.48)个比(3.00±1.58)个,(10.60±2.30)个比(5.20±1.92)个],差异均有统计学意义(t=2.890、4.030,P均＜0.01).蛋白质印迹法结果显示,RE组大鼠食管黏膜ASIC1表达低于开腹对照组(0.614±0.120比0.976±0.283),差异有统计学意义(t=2.885,P＜0.05);RE组和开腹对照组大鼠DRG中ASIC1表达(0.804±0.182比1.032±0.316)比较差异无统计学意义(t=1.528,P＞0.05).实时荧光定量PCR结果显示,RE组大鼠食管黏膜ASIC1mRNA含量低于开腹对照组(0.694±0.118比1.036±0.137),差异有统计学意义(t=4.642,P＜0.01);RE组大鼠DRG中ASIC1 mRNA含量与开腹对照组(1.002±0.074比0.985±0.120)相比差异无统计学意义(t=0.294,P＞0.05).结论 RE组大鼠食管内脏传入神经敏感性增高,ASIC1可能对食管内脏痛觉过敏的形成具有负性调节作用.
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基因静默对肠易激综合征内脏高敏感大鼠肠道树突状细胞免疫功能的影响
目的 了解PDIA3基因在IBS内脏高敏感大鼠结肠黏膜异常免疫应答中的作用及机制.方法 将48只成年SD大鼠分为空白对照组、空病毒组(IBS-1)、PDIA3基因静默组(IBS-2)和模型对照组(IBS-3),每组各12只.免疫组织化学法检测回盲部结肠组织表面分子CD103的表达,流式分选技术分离肠系膜淋巴结树突状细胞(DC),磁珠分选技术分离脾脏CD4+/CD8+T淋巴细胞,DC和CD4+/CD8+T淋巴细胞共培养,MTT法检测DC促淋巴细胞增殖能力,ELISA法检测DC促CD4+/CD8+T淋巴细胞分泌IL-4、IL-9水平.统计学处理采用独立样本t检验.结果 大鼠肠道CD103标记的DC计数在空白对照组为(6.25±1.14)个/高倍镜视野(HPF),低于IBS-3组的(10.83±1.03)个/HPF(t=10.07,P＜0.05);IBS-2组为(7.42±0.90)个/HPF,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-9.25,P＜0.05).空白对照组和IBS-3组大鼠DC促进CD4+T淋巴细胞增殖的MTT值分别为0.54±0.01和0.60±0.01(t=3.373,P＜0.05);IBS-2组为0.53±0.01,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-3.139,P＜0.05);DC促进CD8+T淋巴细胞增殖的MTT值分别为0.52±0.01和0.59±0.00(t=3.539,P＜0.01);IBS-2组为0.54±0.01,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-3.183,P＜0.01).空白对照组和IBS-3组大鼠DC促CD4+T淋巴细胞分泌IL-4水平分别为10.24±0.09和16.61±1.00(t=3.222,P＜0.05);IBS2组为11.75±0.54,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-3.539,P＜0.01).空白对照组和IBS-3组大鼠DC促CD4+T淋巴细胞分泌IL-9水平分别为15.86±10.19和43.51±11.32(t=4.529,P＜0.05);IBS-2组为29.05±2.09,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-6.841,P＜0.01).空白对照组和IBS-3组大鼠DC促CD8+T淋巴细胞分泌IL-4水平分别为7.35±0.12和13.91±0.57(t=19.557,P＜0.01);IBS-2组为8.63±0.24,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-14.782,P＜0.01).空白对照组和IBS-3组大鼠DC促CD8+T淋巴细胞分泌IL-9水平分别为29.12±5.14和60.70±11.02(t=4.122,P＜0.05);IBS-2组为37.17±2.65,低于IBS-3组,差异有统计学意义(t=-3.255,P＜0.05).结论 PDIA3可能介导DC激活T淋巴细胞,上调相关细胞因子水平,导致肠黏膜异常免疫应答,促进IBS内脏高敏感形成.
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匹维溴胺对大鼠内脏高敏感形成和蛋白酶激活受体2表达的影响
目的 观察匹维溴胺对大鼠内脏高敏感形成及蛋白酶激活受体2(PAR2)表达的影响.方法 采用慢性避水应激法(WAS)构建内脏高敏感大鼠模型.Wistar大鼠随机分为假避水应激组、避水应激组和匹维溴胺治疗组(30 mg·kg~(-1)·d~(-1)),每组12只.观察每组大鼠应激时的排便颗粒数,并以结直肠扩张时的内脏运动反射(VMR)幅度值为指标观察内脏敏感性的变化.采用Western印迹和免疫荧光法检测结肠黏膜上皮PAR2的表达.结果 应激组大鼠排便颗粒数高于假避水应激组[(8.104±2.75)颗比(4.13±1.36)颗,P<0.001],匹维溴胺干预能减少应激时的排便颗粒数[(5.87±1.78)颗,P<0.001].避水应激后大鼠对60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)压力扩张刺激的VMR幅度值(8.64±2.88)高于假避水应激组(3.805±1.04,P<0.001),匹维溴胺治疗可降低模型大鼠的VMR幅度值(6.09±0.77,P=0.02).与假避水应激组相比,避水应激上调结肠PAR2表达(相对灰度值分别为0.32±0.04和0.70±0.06,累积A值分别为77.16±10.74及279.085±100.91,P<0.001),匹维溴胺治疗抑制了PAR2的表达上调(相对灰度值0.53±0.06,累积A值180.59±25.75,P<0.05).结论 匹维溴胺能通过降低结肠黏膜上皮PAR2的表达而抑制内脏高敏感的形成与维持.
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神经生长因子在大鼠结直肠内脏高敏感形成中的作用
目的 探讨在大鼠结直肠内脏高敏感形成中,神经生长因子所起的作用.方法 以注射神经生长因子+假避水应激(N组,8只)和注射神经生长因子+慢性避水应激(NW组,8只)方法处理大鼠,建立内脏高敏感动物模型,以腹腔注射0.9%氯化钠溶液+假避水应激处理大鼠作为正常对照(C组,8只).造模前后检测结直肠扩张(CRD)后大鼠内脏运动反射变化程度并进行统计学分析.结果 大鼠分组处理前,CRD后内脏运动反射值(WMR值)均差异无统计学意义(P＞0.05).分组处理后,N组和NW组大鼠在CRD压力为20、40和60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时,VMR值与C组比较差异均无统计学意义(P＞0.05);而在CRD压力为80 mmHg时,NW组大鼠VMR值(3.54)与C组(2.12)比较差异有统计学意义(P=0.016);而N组大鼠在此压力下VMR值(2.62)虽较C有所升高,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 在应激状态下,应用神经生长因子可明显促进大鼠结直肠内脏高敏感形成.
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肠易激综合征患者211例疾病认知和教育需求现状调查
IBS 是以反复发作的腹痛或腹部不适，伴有粪便性状和排便习惯改变的功能性肠道疾病。目前我国 IBS 患病率为5％～10％，占消化内科就诊患者的25％～50％。IBS 的发病机制尚未
完全阐明，目前认为与胃肠动力异常、内脏高敏感、脑-肠轴功能紊乱、免疫系统紊乱、肠道炎性反应和食物不耐受等有关。目前，对于 IBS 仍缺乏理想、有效的治疗手段。虽然 IBS 不影响寿命，但是却不同程度地影响患者的生命质量。和健康者相比， IBS 患者更易因寻找各种医疗帮助而花费高额医疗费用。 -
瞬时感受器电位锚蛋白-1在母婴分离大鼠内脏高敏感发生中的作用
内脏高敏感是指内脏组织对刺激的感受性增强的现象，包括对外周的各种伤害性刺激和正常的生理刺激反应增强，是 IBS 主要的病理生理机制之一。瞬时感受器电位锚蛋白-1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）是一种非选择性钙离子通道，主要分布于迷走神经和脊髓传入神经的背根神经节中，炎症性内脏高敏感时表达升高［1］。本研究建立母婴分离后非炎症性内脏高敏感动物模型，探讨背根神经节TRPA1与内脏高敏感形成的关系。
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内脏高敏感大鼠脑部5-羟色胺表达差异的研究
自1973年Ritchie报道了肠易激综合征患者结肠气囊扩张疼痛阈值下降以来,内脏高敏感这一致病机制备受关注,但对内脏高敏感发生的原因和机制尚缺乏深入研究.研究显示,内脏高敏感大鼠结肠和脊髓5-羟色胺(5-HT)表达增加[1],但高级中枢5-HT表达情况尚未见报道.我们通过建立内脏高敏感大鼠模型,研究大脑中5-HT分布和表达情况.
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卵巢激素对内脏高敏感大鼠背根神经节细胞上5-HT3受体的影响
肠易激综合征(irritable bowel syndrome IBS)是常见的功能性胃肠疾病之一,女性较多见.本实验借助去卵巢动物模型,测定不同卵巢激素水平下内脏高敏感大鼠背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)5-HT3受体的表达,以探讨卵巢激素在IBS发病过程中的作用.
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内脏高敏感在胃肠功能性疾病中的作用
功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders,FGID)是一组以慢性或反复发作的消化道症状而就诊,但无明确胃肠黏膜结构或生化异常可查的症候群.心理、社会因素可加重FGID患者症状,患者可同时伴躯体症状.其发病机制目前尚不明确,初该类疾病被认为是胃肠神经官能症,大量的流行病学资料表明,精神压力与患者症状发作有关.
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树突状细胞和肥大细胞对肠易激综合征作用的研究进展
IBS 以腹痛或腹部不适伴有排便异常为主要症状，是临床常见的胃肠功能紊乱性疾病。IBS 在亚洲国家的发病率为6．5％～10．1％，且呈上升趋势［1］。IBS 并非单纯的功能性胃肠病，内脏高敏感和肠道动力异常是 IBS 两大基本病理生理变化，潜在的机制涉及肠道免疫异常激活、肠黏膜低度炎性反应、肠道菌群改变、肠黏膜屏障功能紊乱等，各机制相互关联［2］。近年来，越来越多的研究表明，肠黏膜免疫功能异常在 IBS 发生、发展中有关键作用，主要理论依据是免疫细胞的表型与功能在疾病演变过程中的变化，其中，树突状细胞（dendritic cell，DC）和肥大细胞（mast cell）是免疫异常的关键环节［3-4］。现就两种细胞之间的相互作用以及对 IBS 的影响综述如下。
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温度刺激与肠易激综合征的研究进展
IBS 是以慢性腹部不适，伴有排便性质改变为特征的临床综合征，是较为常见的胃肠道功能性疾病之一。全球有7％～10％的人群深受 IBS 的困扰［1］。虽然 IBS 的发生及其机制尚未明确，但已有研究表明，IBS 的发生可能与胃肠道动力异常、内脏高敏感、精神心理异常、肠黏膜免疫功能异常及遗传等因素有关［2］。流行病学研究显示，IBS 患者在进冷食和受寒后容易诱发或加重腹部症状［3］。国内有学者认为此现象在我国较为多见［4］。同时，温度敏感性受体的发现，为探究 IBS 患者对温度敏感性增高提供了新的思路。本研究就温度刺激与 IBS 关系的研究进展综述如下。
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肠易激综合征病因及发病机制
IBS 是常见胃肠道疾病之一，也是消化内科患者常见就诊原因之一。在21世纪，IBS 仍然是一项重要的临床挑战。目前关于 IBS 的发病机制尚未完全阐明，IBS 临床表型多样，病因及发病机制由多种因素参与。IBS 可能是一大类疾病，这些疾病表现的临床症状相似，但有着不同的病理生理机制。在过去的40年中，已对 IBS 发病的病理生理机制进行了大量研究。传统上，IBS 发病机制包括肠动力异常、内脏高敏感、脑-肠轴调节异常、精神心理障碍等。近，肠道免
疫激活和肠道微生态失衡已被证实参与 IBS 发病。尽管这些发病机制已在大多数 IBS 患者中得到论证，但是至今尚无可明确解释 IBS 所有症状的发病机制，IBS的发病是上述因素之间相互作用、相互影响的结果。现就 IBS 的病因与发病机制做一概述。 -
肠易激综合征内脏高敏感性研究现状和展望
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹部不适和排便习惯改变为特征的胃肠功能性疾病.用于评估IBS患者内脏高敏感性的研究方法包括:内脏感知、反射反应和中枢反应,作为评估胃-肠通路上的内脏感觉传导异常的依据.目前证明内脏敏感性增高是其特征性的病理生理基础.IBS内脏高敏感性确切的神经生物学机制尚不清楚,可能包括肠道局部机械性受体和神经末稍的超敏感,神经通路及中枢神经短暂或长期的功能异常.其中异常的中枢兴奋性和神经-肥大细胞联系是IBS患者内脏高敏感的重要触发点.总之,脑-肠轴上有多种机制单独或共同作用形成内脏感觉的异常.上述部分发病机制已在动物高敏感模型中得到证实,而近年来神经生物学的研究进展提示在脑-肠轴的各个层面有不同的神经介质发挥作用,为IBS内脏高敏感性形成的机制提供了新思路.相信今后多角度、多层面的深入研究,终有助于我们认识IBS内脏高敏感性确切的发生机制,用以指导临床治疗.
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内脏高敏感大鼠腹腔肥大细胞活性的改变及5-羟色胺对其的作用
目的:证实内脏高敏感大鼠腹腔中肥大细胞活性增加,探讨5-羟色胺(5-HT)影响肥大细胞脱颗粒的作用.方法:用腹腔注射鸡卵清白蛋白制备内脏高敏感大鼠,并随机分为A组和B组;空白对照鼠(腹腔注射生理盐水)随机分为C组和D组.提取内脏高敏感大鼠和对照组大鼠的腹腔肥大细胞,用抗原和抗血清孵育刺激肥大细胞脱颗粒,计数肥大细胞脱颗粒率,并用荧光法检测其组胺释放率.比较经不含5-HT孵育液组(A组和D组)和富含5-HT孵育液组(B组和C组)孵育的肥大细胞脱颗粒率和组胺释放率.结果:内脏致敏组大鼠(A组和B组)的组胺释放率明显高于D组大鼠(P<0.01),A组和B组的脱颗粒率也显著高于D组(P<0.01);且A组的组胺释放率显著高于B组(P<0.05),C组和D组间组胺释放率未见明显差异.结论:内脏致敏大鼠的肥大细胞活性增强,5-HT对致敏肥大细胞的脱颗粒功能有影响.
