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重视难治性胃食管反流病精神心理因素的诊治
精神心理因素与胃食管反流病、肠易激综合征、功能性消化不良等多种胃肠道疾病息息相关,重视精神心理因素在难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease,RGERD)中的作用,成为人们讨论的热点.本文重点对精神心理因素在RGERD患者的流行病学、发病机制中的作用、评估及诊治中的注意事项作一综述.
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病因相关肠易激综合征动物模型研究进展
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)属于慢性功能性肠道疾病,其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势.目前病因和发病机制尚不完全明确,较为公认的病因包括内脏高敏感、肠道感染、精神心理、胃肠激素、肠道菌群紊乱、基因遗传等因素.因此,研究者研发了多种与IBS病因相关的动物模型,取得了重大研究进展并普遍应用于基础实验研究.本文概括总结了目前与IBS病因相关的国内外通用的动物模型的制作方法,以期为IBS基础研究的动物模型选择提供参考.
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门诊肠易激综合征患者的性别对症状特征、精神及生活质量的影响
肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠病之一,中国人群中亦常见,尤以女性多见,患者的生活质量普遍低下.IBS的发病机制可能与精神心理、内脏高敏感、胃肠动力学、免疫、感染等多种因素有关.由于雌激素、孕酮可影响胃肠道传导时间、内脏的敏感度及中枢神经系统对疼痛刺激的处理[1],同时男女的社会经济地位、文化背景可能存在差异,导致心理反应不同.因此男女的性激素和心理因素的差异可能是IBS症状及生活质量的影响因素[2].本研究旨在探讨IBS患者的性别与IBS亚型、肠内症状、躯体症状、焦虑抑郁、生活质量的关系,为男女IBS患者制定不同的治疗方案提供依据.
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胃肠道动力异常在肠易激综合征发病中的作用
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的功能性肠病,其腹痛、腹部不适与排便相关,伴有排便习惯、粪便性状的改变[1],缺乏可解释这些症状的器质性疾病.IBS症状呈慢性、反复发作,严重影响患者生活质量.罗马Ⅲ标准将.IBS分为便秘型(IBS-c)、腹泻型(IBs-D)、混合型和不定型4种亚型,临床上以.IBS-D、IBS-c常见.IBS的发病可能与胃肠道动力异常、内脏高敏感、感染后炎症、脑.肠轴功能异常、遗传和环境因素以及精神心理障碍等有关,动力异常一直被认为是IBS病理生理机制的主要环节之一.
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抗抑郁剂在肠易激综合征治疗中的作用
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一类以慢性或发作性腹痛、腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病,普通人群患病率为6％～11％[1],占消化内科门诊量的16％ ～ 25％[2].和其他功能性疾病一样,IBS病理生理机制尚未完全阐明,可能与胃肠道动力异常、内脏高敏感、精神心理因素、神经-内分泌-免疫功能紊乱、肠道感染及遗传等因素有关.临床上对本症采用综合治疗,包括饮食和生活调整、针对主要症状的对症治疗(包括缓泻剂、止泻剂、高选择性钙离子通道拮抗剂及解痉剂等)[1].15％～20％患者经常规治疗无效或效果欠佳[3],症状持续或反复发作,患者频繁就诊,严重影响工作,生活质量显著下降,同时也耗费了大量的医疗资源.人们已经注意到精神心理因素在IBS发病、症状发作与持续、治疗效果等方面起着不可忽视的作用.
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小干扰 RNA 抑制瞬时感受器电位通道3表达对大鼠内脏高敏感的影响
目的：探讨鞘内注射经典瞬时感受器电位通道3（ TRPC3）特异性小干扰 RNA （ siRNA）对大鼠内脏高敏感性的调节作用。方法56只Sprague Dawley 雄性乳鼠随机数字表法分成4组，每组14只，应用醋酸灌肠建立大鼠内脏高敏感模型，其中3组为模型组，出生后第8～21天予0.5％醋酸溶液0.3 ml灌肠，1组为对照组，出生后第8～21天予0.9％氯化钠注射液0.3 ml灌肠。出生后第8周进行试验，4组大鼠均予鞘内置管，每天鞘内注射1次，共干预3d：对照＋空白组、模型＋空白组鞘内注射去核酸酶水（20μl／次）；模型＋错配siRNA组鞘内注射错配siRNA（20μg／20μl／次）；模型＋TRPC3-siRNA组鞘内注射TRPC3-siRNA（20μg／20μl／次）。注射结束1周后应用实时定量PCR及蛋白印迹法检测4组大鼠支配结肠的L5-S1节段背根神经节（ DRG）神经元TRPC3 mRNA与蛋白表达水平；通过不同压力结直肠扩张（CRD）后腹壁收缩反射（AWR）评分及疼痛感觉阈值、大容量阈值检测评估大鼠内脏敏感性。结果相较于对照＋空白组，模型＋空白组DRG的TRPC3 mRNA和蛋白表达均显著升高（ P值分别为0.002、0.029）；相较于模型＋空白组，模型＋TRPC3-siRNA组DRG的TRPC3 mRNA与蛋白表达显著降低（ P值分别为0.002、0.001）；模型＋错配siRNA组与模型＋空白组TRPC3表达差异无统计学意义（ P＞0.05）。内脏敏感性检测结果提示不同压力CRD后，相较于对照＋空白组，模型＋空白组在40、60、80 mmHg AWR评分升高（ P均＜0.01），疼痛感觉阈值与大容量感觉阈值下降（ P均＜0.001），提示内脏高敏感模型成功建立。相较模型＋空白组，模型＋TRPC3-siRNA组大鼠在60、80 mmHg压力扩张时AWR评分显著下降（ P均＜0.01），疼痛感觉阈值与大容量感觉阈值显著升高（ P值分别为0.007、0.023）。模型＋错配siRNA组与模型＋空白组比较AWR评分与感觉阈值差异无统计学意义（ P＞0.05）。结论鞘内注射siRNA靶向阻断TRPC3的表达对大鼠内脏高敏感具有改善作用，TRPC3可能作为关键分子参与肠道高敏感的发生机制。
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乙酸联合束缚应激对大鼠内脏敏感性及肠道肥大细胞状态的影响
目的：探讨腹泻型肠易激综合征动物模型的建立方法及模型评估。方法将30只成年SD大鼠随机分为乙酸刺激加束缚应激组（n＝10只），束缚应激组（n＝10只），和正常对照组（n＝10只）。采用乙酸刺激加束缚应激方法建立IBS动物模型，进行大便情况评估和直肠敏感性测试，盐酸甲苯胺蓝染色观察肠道肥大细胞数量及脱颗粒现象。结果在实验第7天，模型组大鼠粪便点数较正常组增多，差异有统计学意义（ P＜0.05）；乙酸联合束缚应激组稀便数较其余两组增多，差异有统计学意义（ P＜0.05）。乙酸联合束缚应激组大鼠直肠敏感性较其余两组增高，差异有统计学意义（ P＜0.05）。乙酸联合束缚应激组大鼠肠道肥大细胞的数量较正常组增多，差异有统计学意义（P＜0.05），乙酸联合束缚应激组大鼠肠道肥大细胞可见脱颗粒现象。组织学分析显示各组大鼠均无明显的炎症性表现。结论乙酸联合束缚应激可增加大鼠内脏敏感性，并且使大鼠肠道肥大细胞数量增多，细胞脱颗粒现象增强。该综合造模方法能够较好的模拟人类IBS的发病形式，为我们进一步研究IBS的发生发展机制提供了理想的动物模型基础。
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直肠扩张联合肢体束缚诱导大鼠内脏高敏感模型的持续性
目的 观察直肠扩张联合肢体束缚诱导的内脏高敏感大鼠的高敏感持续性.方法 32只8周龄SD大鼠随机分为对照组(n=16)、模型组(n=16),直肠扩张联合肢体束缚2周法刺激模型组大鼠,以大鼠腹部收缩反射(AWR)评分评估肠道敏感性.依据AWR评分,随机将对照组均分为对照组A (n=8) 和对照组B (n=8),将模型组均分为模型组C (n=8)和模型组D (n=8);麻醉下解剖获取A组和C组结肠标本.B组、D组继续正常饲养至18周龄后,以相同方法刺激D组大鼠,获取AWR评分和结肠标本.电镜观察标本肥大细胞(MC)超微结构,甲苯胺蓝染色行MC计数,Western Blot检测结肠蛋白酶原激活受体2(PAR2)表达水平.结果 C组AWR评分高于A组,D组低于C组,差异均有统计学意义(P<0.01);C组MC计数高于A组,D组低于C组,差异均有统计学意义(P<0.01);C组见肥大细胞脱颗粒现象,余各组均未见明显脱颗粒;C组PAR2表达水平高于A组,D组低于C组,差异均有统计学意义(P<0.01).结论 直肠扩张联合肢体束缚建立的内脏高敏感模型的敏感性随周龄增加下降.
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直肠注射醋酸致内脏高敏感大鼠TNF-α mRNA表达的变化
目的:通过对直肠注射醋酸致内脏高敏感大鼠模型中TNF-α mRNA表达的变化的研究,探讨内脏敏感性与TNF-α mRNA的表达的关系.方法:取8～21天的SD大鼠,试验组每天直肠注射0.6%的冰醋酸0.3～0.5ml,对照组给予同样剂量的生理盐水.出生后第7周进行直肠扩张,评估腹部回缩反射(AWR)得分,并取降结肠组织行HE染色、提取RNA,以β-actin为管家基因进行Real-Time PCR,对TNF-α mRNA进行相对定量,了解TNF-α mRNA在两组大鼠的表达情况.结果:与对照组相比,试验组大鼠在各容量直肠扩张时,AWR评分升高,有显著性差异,TNF-α mRNA显著性升高.结论:新生期直肠醋酸刺激可以引起成年后的大鼠内脏敏感性升高,成年詹大鼠降结肠病理学检查无踢炎症,符合IBS的特征.其降结肠组织中TNF-α mRNA的表达增多,而内脏敏感性的升高可能与TNF-α mRNA的表达增多相关.
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大鼠肠道神经元NR1表达与急性束缚应激所致内脏高敏感的关系
目的 研究急性束缚应激所致内脏高敏感大鼠肠道神经元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NRI亚基的表达变化.方法 30只雄性SD大鼠按照随机表分为3组:对照组、急性应激组和急性应激+MK-801组各10只.以急性束缚应激的方法建立内脏高敏感模型,以NMDA受体拮抗剂MK-801干预.记录大鼠结直肠扩张压力下腹外斜肌肌电图以评估内脏感觉功能,比较不同组问的差异.采用RT-PCR和Western印迹法检测回盲部、近端结肠和远端结肠NR1的mRNA和蛋白质水平的表达.结果 (1)急性应激组在40、60、80 men Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)压力下行直、结肠扩张时,腹外斜肌放电次数均多于对照组(次:925±217比188±31、1480±347比510±68、1732±344比765±103,均P<0.01)和急性应激+MK-801组(次:210±47、525±97、841±156,均P<0.05);后2组差异均无统计学意义(均P>0.05).(2)急性应激组回盲部、近端结肠和远端结肠NRI的mRNA表达水平均高于对照组(A值:1.57±0.20比0.68±0.10、2.00±0.20比0.87±0.19、1.36±0.17比0.74±0.15,均P<0.01)和急性应激+MK-801组(A值:0.84±0.13、0.91±0.16、0.79±0.13,均P<0.05);后2组差异均无统计学意义(均P>0.05).(3)急性应激组回盲部、近端结肠和远端结肠NRI的蛋白表达水平均高于对照组(A值:1.69±0.20比0.54±0.11、1.41±0.12比0.71士0.06、1.63±0.15比0.71±0.07,均P=0.000)和急性应激+MK-801组(A值0.75±0.09、0.70±0.11、0.63±0.11,均P=0.000);后2组差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 NMDA受体介导了急性束缚应激导致的内脏敏感性增高.
关键词： 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 应激 内脏高敏感 -
替加色罗对内脏高敏感大鼠结肠电及运动的恢复
目的:探讨内脏高敏感大鼠结肠电活动和结肠运动的特点以及替加色罗治疗的疗效.方法:实验分对照组、模型组和替加色罗组,后两组腹腔注射鸡卵清蛋白使大鼠内脏致敏.记录结肠快波、慢波及收缩波,观察消化间期复合肌电及结肠收缩波数目、指数.结果:模型组消化间期复合肌电及结肠收缩波数目、指数均有明显变化.经替加色罗治疗后,各数据均有显著恢复.结论:内脏高敏感大鼠结肠电及运动有明显的异常,替加色罗治疗后能恢复被改变的电及运动.
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酸敏感离子通道3参与NERD内脏高敏感机制的研究进展
非糜烂性反流病(Non-erosive reflux disase,NERD)的发病机制目前尚不明确,可能与内脏高敏感相关.内脏高敏感的外周致敏和中枢致敏形成过程中,酸敏感离子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs)均起到重要作用.其中酸敏感离子通道3(Acid-sensing ion channel 3,ASIC3)作为与NERD内脏高敏感性关联强的ASICs,其可在酸性环境下活化,并受炎症介质等多种物质调控表达水平和空间结构.NERD患者酸暴露时多脑区激活,ASIC3在中枢致敏环节的研究对于内脏高敏感机制的完善是不可或缺的一部分.
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肥大细胞在内脏高敏感发生及针灸治疗中的作用
内脏高敏感是目前公认的功能性胃肠疾病的重要病理生理机制之一,临床上会导致非糜烂性反流病、功能性消化不良[1]和肠易激综合征等多种消化系统疾病的发生,严重影响患者的身体健康和生活质量,其发生发展过程复杂,包括外周和中枢多个因素的作用,临床尚缺乏能够直接抑制内脏痛觉的药物[2],而针灸对此确有显著疗效[3].针灸作为中医界的特色疗法之一,通过影响肥大细胞的数目和功能对内脏高敏感起到很好的治疗作用[4].有研究表明,影响内脏高敏感发生发展的因素中有两个关键因素是外周的促肾上腺皮质素释放因子(Cortisol Release Factor,CRF)和肥大细胞[5,6].肥大细胞(mast cell,MC)作为机体的免疫细胞参与众多生理病理过程,在内脏高敏感的发生方面,MC可能是内脏和神经系统之间相互联系、相互影响的一种中间媒介[7].现就肥大细胞在内脏高敏感性的发生及针灸治疗中的作用简要综述如下.
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泻宁口服液对大鼠内脏高敏感性腹泻的干预作用及机制研究
目的:探讨泻宁口服液对大鼠内脏高敏感性腹泻的抑制作用和机制,为中医药防治小儿腹泻提供新的思路和方法.方法:复制内脏高敏感性大鼠模型,采用结直肠扩张刺激法评估肠道敏感性,治疗组用中药泻宁口服液,对照组用匹维溴铵进行治疗,病理学检测结肠组织及肥大细胞变化,免疫组化染色检测大鼠结肠组织中5-HT、促炎因子TNF-α、IL-1β、抗炎因子IL-10表达.结果:模型组内脏疼痛阈值和大耐受阈值均明显低于正常组,泻宁口服液治疗组及匹维溴铵对照组均较模型组的内脏敏感性降低,差异有统计学意义(P＜0.01);HE染色后各组结肠黏膜组织结构未见明显炎性细胞浸润及组织损伤.泻宁口服液治疗组能够减少模型大鼠结肠黏膜内肥大细胞数目,有效控制肥大细胞受P物质刺激后脱颗粒状态,降低模型大鼠结肠黏膜5-HT表达;模型组的促炎因子IL-1β、TNF-α表达高于正常组,抑炎因子IL-10表达低于正常组.结论:泻宁口服液能够降低大鼠内脏高敏感性,其作用机制可能与调节结肠组织中5-HT表达,下调肠道黏膜促炎因子IL-1β、TNF-α的表达,上调抑炎因子IL-10的表达有关.
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内脏高敏感与功能性胃肠病
功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)是指一组以慢性或反复发作的消化道症状就诊,但无明确胃肠黏膜结构改变或生化异常可查的症候群.心理、社会因素可加重FGIDs患者症状,患者可同时伴有躯体症状[1].其发病机制目前尚不明确,初该类疾病被认为是胃肠神经官能症,大量的流行病学资料表明,尽管精神压力与患者症状发作有关,但主要还是决定于患者的就医行为.此后,FGIDs发病机制的研究又集中在胃肠动力改变方面,肠易激综合征患者(IBS)、功能性消化不良患者(FD)、非心源性胸痛患者(NCCP)均发现了各种胃肠动力异常,但它与患者症状相关性较差,无法解释FGIDs患者多种多样的症状.近年研究发现,FGIDs患者胃肠道存在一个或多个部位对机械或化学刺激的敏感性增高[2].目前认为,内脏高敏感是功能性胃肠病症状产生的主要原因之一.因此,近年来其产生的部位、发病机制及其调节已成为功能性胃肠病研究的热点.
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食物过敏与儿童腹痛相关的功能性胃肠病
腹痛相关的功能性胃肠病(abdominal pain-predominant function gastro-intestinal disorder,FGID)是引起小儿功能性慢性腹痛的主要原因,生命早期的不良事件如新生期母婴分离、感染、疼痛刺激、急性应激等容易导致儿童时期乃至成年出现FGID症状,食物过敏尤其是牛奶过敏是婴幼儿常见的过敏性疾病,可能是导致儿童时期乃至成年后出现功能性胃肠病症状的主要原因,早期识别及治疗食物过敏对儿童FGID防治具有重要意义.该文就食物过敏与儿童腹痛相关的FGID的关系及防治进展作一综述.
关键词： 食物过敏 腹痛相关的功能性胃肠病 肥大细胞 内脏高敏感 -
血清反应因子-早期即刻基因在慢性束缚应激模型大鼠内脏高敏感形成中的作用
目的:探讨血清反应因子(serum response factor,SRF)-早期即刻基因(immediate early gene,IEG)在慢性束缚应激模型大鼠内脏高敏感形成中的作用.方法:将18只大鼠随机分成不给予束缚对照组、束缚模型组1和束缚模型组2(无结肠直肠扩张),每组6只.用束缚前后结直肠扩张引起的腹壁回撤反射评分(AWR评分)3分时小扩张球囊压力(即痛阈)来评价大鼠内脏敏感性的变化,采用Western blot法检测各组SRF和IEG(c-fos和Arc)及SRF-IEG下游的突触变化相关蛋白的表达情况.结果:(1)模型组1束缚后痛阈显著低于束缚前和对照组(P<0.05).(2)模型组1和模型组2的SRF、c-fos和Arc表达比对照组显著增强(P<0.05),而2个模型组间差异无统计学意义(P>0.05).(3)2个模型组的突触素、PSD-95、NMDA-R1、p-CaMKⅡ4个因子表达比对照组显著增强(P<0.05),而2个模型组间差异无统计学意义(P>0.05).结论:SRF-IEG通路在慢性束缚应激所致大鼠内脏高敏感形成中发挥一定作用.
关键词： 束缚应激 内脏高敏感 血清反应因子(SRF) 早期即刻基因(IEG) -
功能性胃肠病的发病机制
功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)是一类常见的消化道疾病,近几年其发病率有明显增高的趋势.以往认为FGIDs主要是由胃肠道动力障碍所引起,但近几年随着人们对这类疾病认识的进一步深入,发现其与内脏感觉、炎症、肠神经系统(ENS)甚至中枢神经系统(CNS)调节功能等因素有关.因此,明确FGIDs的病因和发病机制成为对其进行针对性治疗的突破口.
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肠吉泰对IBS内脏高敏感大鼠背根神经节5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1表达的影响
目的 研究肠吉泰对肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)内脏敏感大鼠脊髓背根神经节5-羟色胺2A受体(5-HT2Areceptor,5-HT2AR)、5-羟色胺7受体(5-HT7 receptor,5-HT7R)和瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid type-1,TRPVl)表达的影响.方法 60只新生SD大鼠随机分成空白对照组、模型对照组、阳性药对照组、肠吉泰低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只.采用Al-chaer直肠醋酸刺激法建立内脏高敏感性大鼠模型.造模期间阳性药对照组大鼠醋酸刺激前半小时给予capsazepine(TRPV1阻断剂)腹腔注射(2μg/g),其余各组(除空白对照组外)均给予相同体积的溶剂腹腔注射.造模结束4周后,肠吉泰各治疗组每日分别给予低剂量(2.5 g/kg)、中剂量(5 g/kg)和高剂量(10g/kg)中药灌胃,空白对照组、模型对照组和阳性药对照组每日分别给予等量去离子水灌胃.治疗4周后,采用结直肠气囊扩张法记录大鼠的腹部回缩反射(abdominal withdrawal reflex,AWR)计分来评估各组大鼠的内脏敏感性.并用免疫组化法检测IBS内脏敏感大鼠脊髓背根神经节5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1的表达.结果 当气囊压力在40、60、80 mmHg时,模型对照组AWR评分显著高于空白对照组(P＜0.01).当气囊压力在40、60 mmHg时,肠吉泰各剂量治疗组AWR评分较模型对照组明显降低(P＜0.05,P＜0.01);模型对照组大鼠脊髓背根神经节5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1表达较空白对照组明显增高(P＜0.01);与模型对照组比较,肠吉泰各剂量组背根神经节的5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1表达明显下降(P＜0.01);肠吉泰高剂量组脊髓背根神经节的5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1表达,与空白对照组无明显差异(P＞0.05).结论 肠吉泰能降低IBS内脏敏感性,其机制可能与降低脊髓背根神经节5-HT2AR、5-HT7R和TRPV1表达有关.
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疏肝和胃方对内脏高敏感大鼠CaMK Ⅱ表达的影响
目的 观察疏肝和胃方对内脏高敏感钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMK Ⅱ)表达的影响.方法 健康雄性SD大鼠32只,随机分为模型组、疏肝和胃方组、雷贝拉唑组及空白对照组4组,每组8只.采用鸡卵清蛋白联合食管酸灌注建立内脏高敏感模型.免疫组化法观察各组大鼠脊髓CaMK Ⅱ含量的表达及阳性神经元个数.结果 与空白对照组比较,模型组CaMK Ⅱ含量的表达、阳性神经元个数明显升高(P＜0.05);与模型组比较,中药组、西药组CaMK Ⅱ含量的表达、阳性神经元个数明显降低,差异有统计学意义(P＜0.01);在阳性神经元个数方面,中药组低于西药组(P＜0.05);在CaMK Ⅱ表达方面,中药组与西药组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 疏肝和胃方可能通过抑制CaMK Ⅱ表达降低内脏高敏感.
