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β淀粉样蛋白所致的炎症反应在阿尔茨海默病中的作用机制
阿尔茨海默病（ AD）是一种慢性神经退行性疾病，β淀粉样蛋白（ Aβ）在海马过度沉积形成的老年斑是其主要的病理特点。 Aβ激活胶质细胞介导的炎症反应分泌促炎因子包括白细胞介素1、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等可以导致神经细胞变性、损伤和死亡。 Aβ也可通过与 Tau蛋白相互作用介导的炎症反应加快 AD的进展。因此，Aβ沉积激活胶质细胞引起的炎症反应可能是AD的重要致病机制。
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阿尔茨海默病治疗手段的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病,AD的发生隐匿,早期不易被发现,且病程呈渐进性发展,其典型临床症状的产生给家庭和社会都带来了诸多问题.目前已成为世界上继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四大死亡原因,其早期诊断及防治成为一个世界性难题.现就AD的药物治疗及非药物干预治疗手段的新研究进展予以综述.
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阿尔茨海默病病理鼠模型研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种以智能减退为主要特征的中枢神经系统疾病.AD危害极大,但病因复杂,病理不明,治疗方法不足.合适的AD鼠模型不仅能为富有科学价值的研究提供良好的实验研究材料,对于明确AD的病因、发病机制及在此基础上探索AD的预防、诊断及治疗等各方面也均发挥关键的作用.根据AD发病机制的假说:脑衰老、β淀粉样蛋白神经毒性学说、Tau蛋白异常磷酸化学说、铝中毒学说、胆碱能障碍学说及遗传基因突变学说等,AD鼠模型经历了从单一假说基础上的单一因素到多假说多因素造模的发展.AD模型鼠的发展为AD病理和诊治研究提供了研究的手段和途径.
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铝与阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病是一种渐进性神经病变,以神经斑和神经纤维结为主要病理特点.关于阿尔茨海默病的发病因素,目前还没有确切的研究成果,但是近年来越来越多的学者认为环境因素和阿尔茨海默病的发生有一定的联系.而自然环境中金属元素如铝、铜、锌等更被学者所重视,其中铝成为近年来研究的热点.许多流行病学资料证明饮用水中铝含量与阿尔茨海默病的发生有一定联系.而且许多学者也提出了诸如B淀粉样蛋白学说、脂质过氧化学说、胆碱能神经学说等,在AD患者中使用金属螯合剂也进入研究之中.本文对铝与阿尔茨海默病近年来的研究进展予以综述.
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重症帕金森病患者血浆中Aβ1-42及Tau蛋白水平与认知功能障碍的关系
目的 探究重症帕金森病(PD)患者血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)及Tau蛋白水平与认知功能障碍的关系.方法 将2016年4月～2018年4月于重庆市开州区人民医院神经内科就诊的64例重症PD患者根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分分为三组:重度认知功能障碍组(13例)、轻中度认知功能障碍组(29例)、认知功能正常组(22例),比较各组血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平,并采用Pearson相关性分析PD患者血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平与MoCA评分的相关性.结果 三组血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平比较,差异有统计学意义(P＜0.05);重度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组,Tau蛋白水平显著高于轻中度认知功能障碍组与认知功能正常组,差异均有统计学意义(P＜0.05);轻中度认知功能障碍组血浆Aβ1-42水平显著低于认知功能正常组,Tau蛋白水平显著高于认知功能正常组,差异均有统计学意义(P＜0.05);Pearson相关性分析显示,血浆Aβ1-42水平与MoCA评分呈正相关(r=0.345,P＜0.05),血浆Tau蛋白水平与MoCA评分呈负相关(r=-0.416,P＜0.05).结论 血浆Aβ1-42及Tau蛋白水平的改变可能与PD患者认知功能障碍相关,或可将其作为PD患者发生认知功能障碍的潜在早期预测指标.
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葡萄糖转运蛋白1在阿尔茨海默病中的作用研究进展
阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的痴呆类型,其发病率呈逐年增长趋势,目前发病机制尚未完全阐明,亦无有效的预防及治疗措施.葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)是主要在血脑屏障内皮细胞表达的葡萄糖转运体,介导血液葡萄糖顺浓度梯度跨血脑屏障转运至脑组织,为脑组织细胞提供代谢所需能量.研究表明,GLUT1在AD患者血脑屏障内皮细胞表达减少,可能与AD发病机制及病理损害有关,笔者通过查阅近年来相关研究文献,系统总结了GLUT1在血脑屏障完整性破坏、Aβ清除障碍、Tau蛋白过度磷酸化等多个AD病理过程中的作用研究进展,以期为进一步探索GLUT1在AD中的确切作用机制实验研究提供参考.
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消化性溃疡穿孔的诊断和治疗的进展
消化性溃疡(Peptic ulcer,PU)是临床常见病和多发病,全球有1/10的人口在一生中某一时间患过 PU.有研究表明,40～60岁之间人群PU检出率高,男性患者高于女性患者,吸烟者明显高于非吸烟者, O型血患者明显高于其他血型患者.这些因素之间是否存在一定的关系,比如男女性别差异是否与吸烟有关,还有待于进一步研究.Borody[1]随访根除H pylori的DU患者3年,无论患者吸烟与否,均未发现DU复发.而在不存在 H pylori感染的情况下吸烟似乎并不足以成为一个独立致PU的危险因素.但 Konturek[2]的研究显示H pylori感染、年龄、吸烟均在PU的发病中起重要作用.O型血患者 PU发病率高可能与其容易感染H pylori有关.
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β淀粉样蛋白对大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞的毒性作用
目的 观察不同剂量的β淀粉样蛋白对大鼠肾上腺嗜铬瘤(PC12)细胞损伤,构建阿尔茨海默病(AD)体外模型. 方法 将PC12细胞分为正常组,10μmol/L,50μmol/L及100μmol/L三种不同浓度β淀粉样蛋白组,通过形态学和四甲基偶氮唑盐比色法为指标,观察细胞损伤的作用.结果 三种不同浓度β淀粉样蛋白组,PC12细胞均有明显损伤. 结论 β淀粉样蛋白对PC12细胞的损伤随着剂量增加而加重,50μmol/L可作为理想的阿尔茨海默病体外模型.
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丁苯酞对β淀粉样蛋白诱导新生SD大鼠海马神经元凋亡的影响
目的:探讨丁苯酞对β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)诱导新生SD大鼠海马神经元凋亡的保护作用.方法:将培养的大鼠海马神经元细胞分成Aβ组、Aβ+丁苯酞组和对照组三组,其中Aβ组采用20μmol/L Aβ处理24 h;Aβ+丁苯酞组先采用10μmol/L丁苯酞处理30 min后再加入20μmol/L Aβ处理24 h;对照组不进行任何处理.检测各组海马神经元凋亡、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达情况.结果:(1)MTT检测结果:Aβ组和Aβ+丁苯酞组OD570均显著低于对照组(P<0.05),Aβ+丁苯酞组OD570显著高于Aβ组(P<0.05).Aβ组和Aβ+丁苯酞组相对于对照组的海马相神经元对存活率分别为48.15%、69.13%.(2)海马神经元细胞凋亡情况:Aβ组和Aβ+丁苯酞组海马神经元细胞凋亡率分别为(50.38±5.32)%和(25.87±2.66)%,均显著高于对照组的(1.24±0.17)%,而Aβ组海马神经元细胞凋亡率显著高于Aβ+丁苯酞组(P<0.05).(3)Western Blotting结果:Aβ组、Aβ+丁苯酞组和对照组iNOS相对表达量分别为(1.92±0.18)、(0.98±0.12)和(0.37±0.08),Aβ组和Aβ+丁苯酞组iNOS相对表达量均显著高于对照组,Aβ组iNOS相对表达量显著高于Aβ+丁苯酞组(P<0.05).结论:丁苯酞能够有效抑制Aβ造成的大鼠海马神经元细胞的凋亡作用,降低iNOS表达水平,减少自由基产生和毒性作用.
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阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的慢性进行性神经系统变性病,临床表现主要为记忆力减退、进行性认知功能衰退,伴有各种精神行为异常和人格改变,严重影响患者的生活质量,2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆:一项公共卫生重点”指出,AD的发病率为770万人/年,每4秒新发一例痴呆.AD的病因尚未阐明,目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展,且近年来在新药物研发、新治疗方法探讨等方面都遇到了挫折,但是,关于AD的研究继续在深入,本文就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一综述.
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替米沙坦对高血压病合并阿尔茨海默病患者β淀粉样蛋白1-42、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和认知功能的影响
目的 探讨替米沙坦对高血压合并阿尔茨海默病患者β淀粉样蛋白(Aβ)、白细胞介素-1(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平影响和认知功能障碍程度改善的临床疗效.方法 选取2008年3月至2011年10月间河南省人民医院门诊确诊的48例高血压病合并阿尔茨海默病患者,按时间顺序依次分为治疗组24例和对照组24例.治疗组采用阿尔茨海默病基本药物治疗加替米沙坦40 ～ 80 mg/d治疗；对照组采用阿尔茨海默病基本药物加氨氯地平5～10 mg治疗.在治疗前和治疗后24周后分别对两组患者进行疗效评估.主要评估指标包括简易精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评价量表-认知分量表(ADAS-cog)和测定血压水平；同时对Aβ、IL-1 β和TNF-α的表达水平进行测定.结果 在24周后,治疗组和对照组两组的血压水平均较治疗前有明显下降(P＜0.05),但两组间差异无统计学意义；治疗组患者的测量值Aβ1-42(598±379) pg/ml明显高于对照组(489±356) pg/ml.治疗组患者的测量值IL-1β[(8±4) pg/ml]和TNF-α[(35±11) pg/ml]水平较治疗前IL-1β[(12±5)pg/ml]和TNF-α[(49±10) pg/ml]和对照组IL-1β[(14±6)pg/ml]和TNF-α[(48±11) pg/ml]均有明显降低(P＜0.05).治疗组患者量表评分MMSE[(22.0±3.4)分]和ADAS-cog[(15±5)分]较对照组MMSE[(19.5±2.8)分]和ADAS-cog[(18±5)分]均有明显改善(P＜0.05),且治疗组上述评分显著优于对照组(P＜0.05).结论 替米沙坦可延缓AD患者脑脊液中Aβ1-42的下降,降低脑脊液中IL-1β和TNF-α的水平,从而改善AD患者的认知功能,其疗效优于常规抗高血压药物治疗,且用药安全,耐受性好.
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分子病理学研究发现老年人脑白质病变源于慢性低灌注损伤
脑白质病变(white matter lesions, WML)包括脑室旁病变和深部皮质下病变,常见于老年脑组织,随着年龄而增加并且与认知障碍密切相关. WML在颅脑CT表现为低密度,在MRI的T2加权相和质子相表现为高密度.组织学研究发现宾斯旺格病(Binswanger disease)和阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者脑白质有着诸如髓鞘变薄、轴索脱失、少突胶质细胞丢失、星形胶质细胞增生动脉硬化等改变,推断为可能与脑缺血相关,然而不能排除可溶性β淀粉样蛋白的毒性作用引起神经损害.
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多中心随机双盲安慰剂对照研究证实去氨普酶能安全有效治疗急性缺血性中风
当前急性缺血性中风静脉溶栓治疗主要为发病3 h内给予重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA).由于多数中风患者不能在3 h内抵达医院而失去rt-PA溶栓治疗机会.新的神经影像学技术发现多数急性中风患者缺血半暗带可持续达数小时,因此有希望在更长的时间范围内进行溶栓治疗.去氨普酶(desmoteplase)是一种新的纤溶酶原激活剂,与其他纤溶酶原激活剂相比具有纤维蛋白特异性高、半衰期长、没有神经毒性和不活化β淀粉样蛋白等优点.
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β-淀粉样蛋白对大鼠海马细胞内质网钙库的影响
目的 研究β-淀粉样蛋白(Aβ25-35)对大鼠海马细胞内质网钙库的影响.方法 将40只成年清洁级雄性SD大鼠按体重随机分为4组,分别为Aβ 25-35染毒组(每测一次性注射2.5 μg/μl凝聚态Aβ22.溶液2μl)、假手术组、生理盐水组,正常对照组(不进行任何处理),每组10只.于手术后14d,检测海马细胞内游离钙离子浓度和内质网IP3、RYR、PSmRNA的表达水平.结果 与正常对照组、假手术组和生理盐水组相比,Aβ25-35染毒组海马细胞内质网肿胀肥大,扩张明显,且大多内质网膜破裂,游离钙浓度明显增高,内质网IP3、PSmRNA的表达水平升高,RYR mRNA的表达水平降低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 Aβ25-35可以通过破坏大鼠海马细胞内质网钙稳态而发挥神经毒性作用.
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农药在阿尔兹海默病发病机制中的作用研究进展
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病.农药作为环境污染物在其发生发展中起重要作用,研究农药与AD发病机制的关系对于预防、治疗该病有重大意义和应用价值.该文从脑内β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化等AD病理改变入手,综述了农药在其发病机制中的作用,并对未来研究趋势进行展望.
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S-腺苷甲硫氨酸对阿尔茨海默病小鼠淀粉样蛋白生成的影响
目的 探讨S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM),对自发阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的APP/PS1双转基因小鼠淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)生成的影响.方法 7月龄APP/PS1双转基因AD小鼠10只,随机分为2组,每组5只,均饲喂叶酸缺乏饲料.干预组(SAM),每日灌胃400μl SAM溶液(13.2 mg/kg bw);对照组(Cont)每日灌胃400μl双蒸水.干预60 d后分别检测两组肝脏SAM、S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH);脑组织海马区Aβ沉积,淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素1 (presenilin 1,PS1)蛋白表达,DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)活性及APP、PS1基因启动子的甲基化水平.结果 SAM干预60 d后,SAM组小鼠脑海马区Aβ沉积及PS1蛋白表达均低于Cont组(P＜0.05);与Cont组相比,肝脏SAM水平与细胞甲基化潜能升高,脑组织中DNMTs活性升高,促进APP、PS1基因启动子甲基化(P＜0.05).结论 补充SAM可减少AD转基因小鼠脑海马区Aβ沉积,其可能机制是:SAM作为甲基供体,可增高AD小鼠甲基化潜能与DNMTs活性,降低PS1蛋白表达,从而抑制海马区Aβ沉积.
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硒、锌干预对体外淀粉样前体蛋白酶解通路的影响
目的：研究硒、锌干预对体外淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）酶解通路的影响。方法用0.1μmol/L的硒、锌处理胚鼠皮层神经元细胞，采用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测γ-内切酶活性；另用脂质体转染构建 APP695高表达 CHO 细胞系,用 G418(500mg/L)对转染后细胞进行筛选，终获得表达人CHO-APP695细胞模型，Western-blot法检测APP-N端片段蛋白的表达。用0.1μmol/L的硒、锌处理转染细胞，48h 后，ELISA 法检测细胞培养上清中 Aβ1-40含量，Western-blot 法检测细胞裂解液 APP-N 端片段蛋白的表达。结果 Western-blot法检测显示CHO-APP695细胞高表达APP-N端片段蛋白；与对照组比较，硒、锌处理组抑制内源性γ-内切酶的活性，且硒、锌联合使用，抑制作用增强；Aβ1-40的含量也减少；单纯硒、锌和硒锌联合处理组， APP-N端片段蛋白表达水平增加。结论硒、锌抑制内源性γ-内切酶对APP蛋白的剪切，减少Aβ1-40的生成，可能对阿尔茨海默病的发病及进展有一定的预防保护作用。
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调心方有效部位和EGb761对Aβ双侧杏仁核注射致痴呆大鼠APP mRNA、Aβ阳性神经元和乙酰胆碱脂酶作用比较
[目的]研究调心方有效部位(TX0201)和达纳康(EGb761)对β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)所致类老年性痴呆(AD)模型大鼠胆碱能系统作用的异同.[方法]采用双侧杏仁核注射Aβ25-35造成类AD大鼠模型,观察大鼠Morris水迷宫空间记忆能力、乙酰胆碱(AchE)活性,并分别通过逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)和免疫组化方法研究类AD大鼠淀粉样前体蛋白(APP)mRNA表达和Aβ阳性神经元.[结果]1)类AD模型大鼠Morris水迷宫测试出现空间记忆能力下降,海马AchE含量降低,皮层、海马APP mRNA的表达上调,Aβ阳性神经元增加;2)TX020和EGb7611可以改善类AD大鼠空间记忆能力;下调海马APP mRNA的表达.[结论]TX0201和EGb761显著改善Aβ诱导的痴呆模型大鼠学习记忆障碍,可能是通过降低海马APP mRNA表达发挥作用.
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柚皮素改善阿尔茨海默病模型大鼠的认知能力及其机制研究
目的 研究柚皮素对阿尔茨海默病(AD)模型大鼠认知水平的影响及对其β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau抗体的调节作用,探讨其改善AD认知能力的可能机制.方法 于实验第1、3天向大鼠侧脑室内注射(icv)链脲佐菌素(STZ)建立AD模型,ig给予柚皮素、罗格列酮,模型组和对照组则ig等量生理盐水,第1次术后21d用Morris水迷宫检测动物的学习和记忆水平;采用Western blotting检测胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,1DE),糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinese-3β,GSK-3β)、磷酸化糖原合成酶激酶-3β (pGSK-3β)、Tau、磷酸化Tau (pTau)的表达;采用免疫组化检测Aβ40和Aβ42在大脑的沉积.结果 Morris水迷宫结果显示柚皮素和罗格列酮均可以恢复AD动物的认知能力(P＜0.05):Westem blotting结果显示柚皮素和罗格列酮能增加IDE的表达和降低GSK-3β的活性,减少Tau的磷酸化水平(P＜0.05);免疫组化结果显示柚皮素和罗格列酮处理大鼠的大脑皮质Aβ40和Aβ42均减少.结论 柚皮素作为过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPARy)激动剂可以发挥胰岛素增敏剂的作用,可能通过改善与胰岛素相关的IDE和GSK-3β的表达来缓解AD动物的认知能力、Aβ的沉积和Tau的磷酸化.
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基于高内涵技术的20种中药提取物对β淀粉样蛋白致SH-SY5Y细胞损伤保护作用研究
目的 应用高内涵(HCS)技术快速筛选对β淀粉样蛋白(Aβ25-35)致SH-SY5Y细胞损伤模型有保护作用的中药提取物.方法 选取20种中药饮片,每种药材分别进行20％、40％和95％乙醇提取,以Aβ25-35损伤的SH-SY5Y细胞为模型,采用Hoechst33342和PI双染,并利用HCS技术观察60个提取物对模型细胞的保护作用;在此基础上进一步观察活性提取物对模型细胞Caspase-3/7活性的影响,快速筛选对阿尔茨海默病(AD)有潜在治疗作用的中药提取物.结果 HCS筛选发现,在60个提取物中,有17个提取物对模型细胞具有较好的保护作用;进一步研究显示,其中有8个提取物对模型细胞Caspase-3/7活性有较好的抑制作用.并且以刘寄奴40％乙醇部位及丹参20％、40％乙醇部位效果优.结论 以荧光标记为基础的HCS技术是有效、快速筛选对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤模型有保护作用中药提取物的分析方法,筛选出的中药提取物具有潜在的抗AD活性.
