药物评价研究杂志
Drug Evaluation Research
- 主管单位： 天津市科技厅
- 主办单位： 天津药物研究院 中国药学会
- 影响因子： 1.19
- 审稿时间： 1个月内
- 国际刊号： 1674-6376
- 国内刊号： 12-1409/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
-
不同剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病患者的疗效及肺功能的影响
目的 探讨不同剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的疗效及肺功能的影响.方法 选取200例COPD患者,随机分为两组,大剂量组(102例)给予大剂量(60 mg/次)盐酸氨溴索静脉滴注,小剂量组(98例)给予小剂量(30 mg/次)盐酸氨溴索静脉滴注,通过比较治疗后的疗效、肿瘤坏死因子-cα(TNF-α)、血清超敏C反应蛋白(CRP)、肺功能指标及治疗期间不良反应情况,评价不同剂量氨溴索对老年慢性阻塞性肺疾病患者的疗效及肺功能的影响.结果 大剂量组有效率89.2％,小剂量组有效率75.5％,大剂量组的治疗有效率高于小剂量组(P＜0.05).治疗前,两组CRP和TNF-α相比无统计学差异;治疗后两组CRP和TNF-α水平均明显降低(P＜0.05),且大剂量组CRP和TNF-α水平明显低于对照组(P＜0.05).治疗前,两组FVC、FEV1和FEV1/FVC％相比,差异无统计学意义;治疗后两组FVC、FEV1和FEV1/FVC％均明显升高(P＜0.05),且大剂量组上述肺功能指标明显高于小剂量组(P＜0.05).治疗期间,两组不良反应率无明显差异.结论 大剂量氨溴索对慢性阻塞性肺疾病用药安全有效,可显著减小肺部炎症反应,提高肺部通气量,值得临床推广使用.
-
壳聚糖对临床手术创面修复的Meta分析
目的 评价壳聚糖对临床手术创面修复的有效性及安全性.方法 检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库(CCTR),Medline、Embase、PubMed数据库,中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库(VIP)和中文生物医学期刊文献库(CMCC),收集壳聚糖修复手术创面的随机对照临床试验,使用RevMan 5.0软件进行Meta分析.结果 共纳入16项研究,3 414例患者.Meta分析结果显示:壳聚糖对手术创面修复的愈合时间明显短于对照组[WMD=-0.64,95％CI (-0.69～-0.59),P＜0.000 01],且能更好地促进切口愈合[RR=1.03,95％CI (1.01～1.04),P=0.0002];明显减轻术后疼痛[WMD=-3.49,95％CI(-5.07～-1.91),P＜0.000 1];减少术后感染[RR=0.49,95％CI:0.33～0.71,P=0.000 2].结论 壳聚糖能缩短术后伤口愈合时间,更好地促进伤口愈合,减轻疼痛,减少感染;但纳入的研究质量均不高,仍亟需更多高质量的临床试验进一步验证壳聚糖对临床手术后创面修复的有效性和安全性.
-
甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进患者肝功能影响的临床对照研究
目的 探讨甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进患者肝功能影响的疗效.方法 选取80例甲状腺功能亢进患者,随机分为两组,甲组(41例)口服甲巯咪唑,乙组(39例)口服丙硫氧嘧啶片.观察并记录两组患者治疗前后甲状腺功能指标,肝功能指标,肝功能受损情况及治疗期间不良反应情况,评价甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进患者肝功能的影响.结果 治疗前,两组患者由于甲状腺功能亢进,三碘甲腺原氨酸(FT3)、四碘甲腺原氨酸(FT4)均处于高水平状态,且差异无统计学意义.促甲状腺激素(TSH)分泌受到抑制,处于较低水平.治疗后,患者甲状腺功能亢进症状有所改善,患者FT3、FT4较治疗前降低,TSH较治疗前升高(P＜0.05),但组间比较差异无统计学意义.治疗前,两组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平相比,差异无统计学意义.治疗后乙组ALT、AST、GGT水平均有所升高,并明显高于甲组(P＜0.05),其中,以ALT变化为明显;甲组治疗前后无明显变化.治疗期间,甲组患者出血5例肝损伤,乙组14例肝损伤,乙组患者肝损伤比例明显高于甲组(P＜0.05),乙组患者肝脏损伤发生时间明显晚于甲组(P＜0.05).治疗期间,两组不良反应发生率无统计学差异.结论 甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进的疗效相当.与丙硫氧嘧啶相比,甲巯咪唑对肝脏损伤程度较小,但服药后较早引起肝脏损伤,建议在甲状腺功能亢进治疗期间,应定期复查患者肝功能.
-
丁苯酞对急性脑梗死患者NT-proBNP水平和血清炎症因子的影响
目的 探讨分析丁苯酞对急性脑梗死患者NT-proBNP水平和血清炎症因子的影响.方法 选择2014年3月-2016年5月在衡水市第五人民医院神经内科接受治疗的118例急性脑梗死患者,随机分为对照组60例和观察组58例.对照组给予常规药物治疗,观察组在对照组的基础上给予丁苯酞注射液治疗.观察治疗前及治疗7、14d后两组患者的血浆N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和血清炎症因子包括超敏C反应蛋白(hypersensitiveC-reactive protein,hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),以及不良反应发生情况.结果 治疗前,两组患者的血浆NT-proBNP水平、NIHSS评分以及血清炎症因子水平比较差异无统计学意义.治疗7、14d后,两组NT-proBNP水平、NIHSS评分均明显降低,与治疗前比较差异显著(P＜0.05);治疗7、14 d后,观察组的NT-proBNP水平显著低于对照组(P＜0.05);治疗14d后,观察组的NIHSS评分显著低于对照组,比较差异具有统计学意义(P＜0.05).治疗前,两组的hs-CRP、IL-6、TNF-α比较差异无统计学意义;治疗7、14d后,两组的hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显降低,与治疗前比较差异显著(P＜0.05);且观察组的以上3个血清炎症因子水平均显著低于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 丁苯酞可有效抑制急性脑梗死患者的血浆NT-proBNP水平及血清炎症因子水平,改善患者神经功能预后.
-
替吉奥、顺铂联合紫杉醇对进展期胃癌的疗效和安全性研究
目的 研究替吉奥联合紫杉醇对进展期胃癌的疗效和安全性.方法 选择2013年9月-2015年12月在濮阳市油田总医院进行诊治的进展期胃癌患者80例,按随机数字表法分为两组.观察组给予替吉奥、顺铂联合紫杉醇治疗,对照组给予替吉奥和紫杉醇治疗.两组患者均以21 d为1个周期,均接受2个周期的治疗.观察两组患者的近期疗效、远期疗效和不良反应发生情况.结果 观察组的有效率为52.50％ (21/40),明显高于对照组的40.00％ (16/40),两组比较差异显著(P＜0.05);两组的中位无进展生存时间、中位总生存时间和1年生存率相比无明显差异;两组患者主要的不良反应为骨髓抑制及消化道反应,且多为0～Ⅱ度.观察组的恶心呕吐反应与对照组相比明显较轻(P＜0.05),其他不良反应两组相比无明显差异.结论 替吉奥、顺铂联合紫杉醇对进展期胃癌具有较好的临床疗效,且安全性较高,值得临床推广应用.
-
孟鲁司特联合沙丁胺醇气雾剂治疗咳嗽变异性哮喘的疗效及对炎症因子的影响
目的 探讨孟鲁司特联合沙丁胺醇气雾剂治疗咳嗽变异性哮喘的疗效及对炎症因子的影响.方法 选取2015年1月-2016年1月渭南市妇幼保健院儿科收治的咳嗽变异性哮喘患者120例,随机平均分配为观察组和对照组,对照组仅给予沙丁胺醇气雾剂治疗,观察组给予孟鲁司特联合沙丁胺醇气雾剂治疗.比较两组患者的临床疗效、患者肺功能恢复情况以及血清中炎症因子变化情况.结果 治疗2个月后,对照组和观察组的有效率分别为73.3％和96.7％,观察组的有效率明显高于对照组,两组比较差异显著(P＜0.05).治疗前,两组患者FEV1、FEV1/FVC等肺功能相关的指标无统计学差异.治疗后,两组患者FEV1、FEV1/FVC均显著升高,与治疗前比较差异显著(P＜0.05);且观察组明显高于对照组,两组比较差异显著(P＜0.05).治疗前,两组患者血清IL-6、TNF-oα水平无显著差异;治疗后,两组患者IL-6、TNF-α水平均显著降低,与治疗前比较差异显著(P＜0.05);且观察组患者治疗血清IL-6、TNF-α水平显著低于对照组(P＜0.05).结论 采用孟鲁司特联合沙丁胺醇气雾剂治疗咳嗽变异性哮喘安全有效,可显著改善患者肺功能并降低炎症因子水平.
-
不同剂量奥曲肽联合兰索拉唑治疗肝硬化合并上消化道出血疗效及安全性评价
目的 评价不同剂量奥曲肽联合兰索拉唑治疗肝硬化合并上消化道出血疗效及安全性.方法 2013年5月-2016年5月收治的80例肝硬化合并上消化道出血患者均予奥曲肽联合兰索拉唑治疗,根据奥曲肽的剂量不同分为大剂量组(40例)与小剂量组(40例),治疗前后分别彩超测定门静脉平均流速(PW)与门静脉内径(PVD),记录止血时间、输血例数、输血量及再出血例数,观察不良反应.结果 治疗后2组PVV与PVD均明显改善(P＜0.05),组间比较无明显差异.大剂量组止血时间、输血率、输血量及再出血率均明显少于小剂量组(P＜0.05).大剂量组总有效率为90.0％,小剂量组为70.0％,两组比较差异显著(P＜0.05).大剂量组不良反应发生率与小剂量组无明显差异.结论 大剂量奥曲肽联合兰索拉唑治疗肝硬化合并上消化道出血对止血作用有增益,且不会明显增加不良反应.
-
丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效研究
目的 探讨丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性.方法 选取100例急性脑梗死患者,随机数字表法分为两组,对照组患者(50例)给予依达拉奉治疗,观察组患者(50例)给予丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉治疗,均治疗14 d.观察并记录两组患者治疗后1个月的疗效,治疗前后ESS评分、SF-36评分及治疗期间不良反应情况.结果 治疗后,观察组有效率为90.0％,对照组有效率为72.0％,观察组治疗有效率明显高于对照组(P＜0.05).与治疗前相比,治疗后两组ESS评分均明显增加(P＜0.05),且观察组在治疗3、7、14 d的ESS评分均明显高于对照组(P＜0.05).治疗前两组SF-36各项得分相比,差异没有统计学意义;治疗后,两组SF-36各项得分均明显升高(P＜0.05),且观察组在生理功能、生理职能及精神健康上的评分高于对照组(P＜0.05).治疗期间,两组不良反应率无明显差异.结论 丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉对急性脑梗死具有较好的治疗作用,能改善患者神经功能,提高患者生活质量,用药具有安全性,值得临床推广使用.
-
左卡尼汀联合促红细胞生成素纠正维持性血液透析患者肾性贫血的效果及对内皮素和左室重构的影响
目的 探讨左卡尼汀纠正维持性血液透析患者肾性贫血效果及对内皮素和左室重构的影响.方法 将安阳市人民医院自2010年11月-2014年11月收治的维持血液透析6个月以上的尿毒症患者206例作为研究对象,随机分为研究组和对照组各103例,对照组患者给予促红细胞生成素,研究组患者在对照组治疗的基础上静脉推注左卡尼汀注射液,治疗6个月后,检测血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT),测定血清内皮素(ET),并由有经验的超声诊断医师测量左心房内径(LAD)、左心室收缩末期内径(LVDs)、左心室舒张末期内径(LVDd)的变化等.结果 治疗后两组Hb和HCT均明显升高,ET水平明显降低,与同组治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.05);且研究组患者以上指标的改变水平显著优于对照组,组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05);两组患者治疗后LAD、LVDs、LVDd均发生不同程度的降低,且研究组显著低于对照组,组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 左卡尼汀联合促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者肾性贫血可提高治疗效果,降低血浆内皮素水平,有效改善或抑制左室重构的发生和发展,有效预防心衰的发生,效果显著,可推广使用.
-
重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死合并心房颤动患者的临床研究
目的 探讨重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗急性脑梗死合并心房颤动患者的价值.方法 采用前瞻性研究方法,选择2015年2月-2016年8月在西电集团医院进行诊治的急性脑梗死患者74例,根据随机信封抽签原则分为观察组与对照组各37例.对照组应用尿激酶静脉溶栓治疗,观察组应用rt-PA静脉溶栓治疗,均治疗7d.观察两组临床疗效、mRS评分及治疗后症状性脑出血与非症状性脑出血情况.结果 观察组与对照组的治疗有效率分别为94.6％和75.7％,观察组的治疗有效率明显高于对照组(P＜0.05).治疗后观察组与对照组的mRS评分分别为(5.22±1.83)分和(7.29±1.45)分,都明显低于治疗前的(10.24±1.31)分和(10.19±1.52)分(P＜0.05),且观察组评分明显低于对照组(P＜0.05).观察组的症状性脑出血与非症状性脑出血分别为5.4％和2.7％,都明显低于对照组的18.9％和16.2％ (P＜0.05).结论 rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死合并心房颤动患者是安全有效的,能促进神经功能的改善,有很好的应用价值.
-
稳心颗粒联合富马酸比索洛尔治疗心力衰竭合并室性早搏的临床研究
目的 观察稳心颗粒联合富马酸比索洛尔治疗心力衰竭合并室性早搏的临床疗效.方法 选择2013年1月-2016年1月在兵团第七师医院收治的心力衰竭合并室性早搏的患者132例,随机分为两组,每组66例.富马酸比索洛尔组(BF组)患者接受富马酸比索洛尔治疗,口服5 mg/次,每天1次;稳心颗粒联合富马酸比索洛尔(BW)组患者在BF组治疗基础上服用稳心颗粒,温水冲服,9g/次,每天3次,所有患者服用4周.监测患者心电图并进行心脏超声检查,同时测定患者治疗前后血浆氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)的浓度并测定血液流变学指标.结果 比较两组患者治疗后的心脏超声结果,BW组患者的心室功能恢复情况明显优于BF组(P＜0.05);BW组患者临床症状、室性早搏、心衰疗效的总有效率较BF组更高(P＜0.05).BW组患者全血黏度、血浆黏度、血浆纤维蛋白原等血液流变学指标以及血浆NT-proBNP的浓度明显低于BF组(P＜0.05).结论 稳心颗粒联合富马酸比索洛尔较富马酸比索洛尔单一用药治疗心力衰竭合并室性早搏临床疗效改善更显著,且用药相对安全.
-
柚皮苷对糖尿病及其并发症作用机制的研究进展
柚皮苷主要存在于芸香科柑橘属植物柚、葡萄柚、酸橙及其变种的果皮及果实中,属于双氢黄酮类化合物.研究表明柚皮苷具有抗1型及2型糖尿病的药理作用,作用机制为通过抑制糖尿病相关的氧化应激损伤、炎症、糖代谢酶异常等方面,同时在一定程度上延缓糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变)的发生与发展.探讨柚皮苷对糖尿病及其并发症作用机制的研究进展,旨在为抗糖尿病新药研发提供依据.
-
药材中微量元素测定方法的研究进展
微量元素包含人体必需与可能必需的,随着现代分析技术的不断发展,进行微量元素分析和测定的方法也层出不穷.查阅近几年国内外相关文献,通过对目前的药材中微量元素含量测定方法的研究进展进行综述,包括原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法、荧光光谱法、激光诱导击穿光谱法等,对比分析了各种微量元素含量测定方法的优缺点,以期为提升元素检测标准提供借鉴,不断提高药材质量标准.
-
女贞子及其活性成分的骨骼肌药理作用研究进展
女贞子及其活性成分熊果酸、红景天苷等具有胰岛素样作用,对骨骼肌产生正性作用,即促进骨骼肌利用糖和脂质,增强肌糖原和肌蛋白合成,增加骨骼肌质量、快肌纤维和慢肌纤维体积,并促进快肌纤维向慢肌纤维转化.熊果酸还能刺激肌卫星细胞增殖、成肌细胞肌性分化,促进骨骼肌中新的肌细胞生长,促使骨骼肌强壮.其次,女贞子及其活性成分下调骨骼肌特异性的肌肉萎缩素-1和肌肉环状指蛋白表达,及其抗氧化应激和抗炎作用,终可以防治肌萎缩和疲劳引起的骨骼肌损伤.
-
小儿止泻膏对幼龄大鼠慢性腹泻的治疗作用及机制研究
目的 采用幼龄大鼠慢性腹泻模型,评价小儿止泻膏的止泻作用,并探讨其作用机制.方法 采用ig番泻叶制备幼龄大鼠慢性腹泻模型,给予蒙脱石散1.62 g/kg和小儿止泻膏低、中、高剂量(2.03、4.05、8.10 g/kg)进行治疗,给药1、3d,分别测定稀便率、稀便级、腹泻指数;给药第4天,测定小肠含水量并取血,比色法测定血清中琥珀酸脱氢酶(SDH)、淀粉酶活力、D-木糖,酶联免疫法测定血清D-乳酸、白介素-1β (IL-1β)及肿瘤坏死因子-cα(TNF-α)水平.结果 给药1次,小儿止泻膏4.05、8.10 g/kg剂量组均可明显降低稀便率,8.10 g/kg剂量组明显降低腹泻指数;给药3次,小儿止泻膏2.03、4.05、8.10 g/kg剂量组均能明显降低稀便率,4.05、8.10 g/kg剂量组明显降低腹泻指数,降低血清D-乳酸水平,8.10 g/kg剂量组能明显升高血清D-木糖水平.小儿止泻膏对SDH、淀粉酶活力及IL-1β、TNF-α水平均无明显影响.结论 小儿止泻膏对幼龄大鼠慢性腹泻有明显的治疗作用,主要作用机制是改善肠道的吸收功能及通透性.
-
润肺止嗽丸对慢性阻塞性肺疾病大鼠细胞凋亡的改善作用及其机制研究
目的 研究中成药润肺止嗽丸对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠细胞凋亡的影响,并探讨其作用机制.方法 32只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、润肺1月和3月组;使用烟熏联合气道滴入脂多糖法制备COPD大鼠模型;润肺1、3月组ig给予润肺止嗽丸0.9 g/kg,每天给药1次,分别连续给药1、3个月,对照组和模型组给予等体积的超纯水1个月;HE染色观察慢阻肺大鼠肺组织变化;TUNEL法检测凋亡细胞并计算凋亡指数(AI);Elisa法检测肺泡灌洗液(BALF)中血管内皮生长因子(VEGF)水平;Western blotting法检测肺组织中VEGF和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的蛋白表达.结果 与对照组比较,模型组大鼠肺组织形态病变明显;AI显著升高;BALF中VEGF、肺组织中VEGF和VEGFR2水平均显著下降.与模型组比较,润肺1月和3月组肺组织形态明显好转;AI显著下降;BALF中VEGF、肺组织中VEGF和VEGFR2水平显著升高;且润肺3月组效果好于1月组.结论 润肺止嗽丸可以改善慢阻肺细胞凋亡,机制可能与上调VEGF和VEGFR2相关.
-
维药小枝玫瑰提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖及糖耐量的影响
目的 观察小枝玫瑰Branchlets Rosa rugosa Thunb.提取物对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖及糖耐量的影响.方法 采用四氧嘧啶造模法建立糖尿病小鼠模型,将造模成功的小鼠分为8组,分别为模型组,小枝玫瑰水提物高、中、低剂量(3.70、1.85、0.93 g/kg)组,小枝玫瑰醇提物高、中、低剂量(2.75、1.37、0.70 g/kg)组和盐酸二甲双胍(阳性药,200 mg/kg)组,另取正常小鼠为对照组,造模成功3d后开始给药,每天ig给药1次,共30d.造模后0、10、20、28d血糖试纸法测定空腹血糖;造模后30 d,进行葡萄糖耐量试验.结果 各组小枝玫瑰提取物均能降低糖尿病小鼠血糖、改善其糖耐量,且呈一定量效关系,其中以醇提物高剂量效果好,但不及阳性药盐酸二甲双胍.结论 小枝玫瑰提取物可以降低糖尿病小鼠血糖,对糖尿病小鼠糖耐量有改善作用.
-
在线内标浓度对电感耦合等离子体质谱法测定栀子金属元素的影响
目的 探究一种更加准确、合理且对仪器影响较小的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)重金属检测方法的在线内标物浓度.方法 选择标准曲线范围内10、50、200、500、1 000 μg/L的质量浓度水平作为内标溶液在线加入,测定栀子药材中V、Cr、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、As、Cd、Pb和Hg元素.结果 低浓度水平内标不足以校正仪器波动,对测定结果影响较大;高浓度内标溶液易造成污染,在校正仪器的同时容易掩盖信号,影响进样前调谐;500 μg/L内标既能使待测元素有稳定的响应值,又不会过于抑制信号.结论 内标浓度的选择既要兼顾标准曲线进样浓度,又要避免浓度过高造成的信号掩盖,500 μg/L的内标浓度能够有效补偿中药材金属元素测定过程的基体效应,测定结果相对准确.
-
电感耦合等离子体发射光谱法测定右旋糖酐铁重金属元素中的电离干扰及抑制方法
目的 建立用电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)测定右旋糖酐铁中铅、镉、砷、汞、钴、钒、硒、钼8种重金属元素的分析方法.方法 通过检测波长考察,仪器参数优化,校正光谱干扰,验证电离干扰并考察抑制方法,测定8种重金属元素的量.结果 抑制电离干扰,待测元素回收率提高5％～10％,方法准确度良好,加样回收率在95.7％～101.1％,方法精密度良好(RSD＜3.6％,n=6).各待测元素线性关系良好,相关系数均大于0.999,检出限为0.15～8.09 ng/mL,定量限为0.46～24.26 ng/mL.结论 方法准确度高、灵敏度高、迅速可靠,可用于右旋糖酐铁中8种重金属元素的测定.
-
FDA对处方药说明书临床药理学项目的要求
美国食品药品管理局(FDA)于2016年12月发布了“人用处方药和生物制品说明书临床药理学项目——内容和形式供企业用的指导原则”(正式版本).该指导原则规定药品说明书临床药理学项目必须包括作用机制、药效学和药动学3个小项;如果需要,可加设微生物学和药物基因组学等小项并说明了各小项应包括的内容,还阐述了该项目撰写的一般原则和格式.介绍该指导原则的主要内容,希望对我国处方药说明书的撰写和监管有所帮助.
-
通过GLP和AAALACi认证的新药安全评价实验动物管理
随着医药研发的全球化发展,国内新药安全评价机构获得药物非临床研究质量管理规范(GLP)和国际实验动物评估和认可管理委员会(AAAL ACi)双认证的越来越多.实验动物作为药物安全性评价的载体,其生存状态和动物福利将直接影响到试验结果,处理好两种体系下实验动物的饲养管理工作,是保证实验数据准确的必要条件.以天津药物研究院新药评价有限公司通过GLP和AAALACi两种体系认证的实际工作经验为基础,辅以与同行们的交流经验,探讨两种认证体系在实验动物管理工作中的关系,以期通过加强实验动物管理工作来保障新药安全评价工作的顺利进行.
-
GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨
结合欧美国家对药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室计算机化系统的规定,针对计算机化系统的特点,对计算机化系统管理质量保证(QA)的关键点进行了探讨与总结,包括计算机化系统的验证、使用过程中的控制、定期维护及安全防护、电子数据的保存等方面,以期为国内计算机化管理程度普遍不高的GLP实验室提供参考,提高药品评价水平.得到的体会包括:通过多次检查或审查,找出容易出问题的地方,定为风险点;制定有针对性的QA检查计划,对计算机化系统着重实施基于风险的检查,并针对发现的问题适时调整QA的检查计划,保证QA的检查或审查更具有针对性和有效性.
-
曲格列酮对HepG2及CD133+肝癌干细胞的毒性差异研究
目的 分离与鉴定肝癌细胞HepG2中CD133标记的肝癌干细胞(LCSC),初步探讨曲格列酮(Tro)对HepG2及CD133+LCSC的细胞毒性差异.方法 利用流式细胞仪分选纯化HepG2中的CD133+和CD133细胞,采用悬浮微球形成法、平板克隆形成法、Transwell侵袭和迁移实验检测HepG2、CD133+和CD133细胞的自我更新能力;BALB/c裸鼠体内成瘤实验检测HepG2和CD133 LCSC细胞的成瘤能力;流式细胞术检测HepG2、CD133+ LCSC细胞周期,MTT法测定其对索菲替尼的耐药性;MTT法检测Tro对HepG2、CD133+ LCSC的毒性情况,全自动生化分析仪测定其对细胞上清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)和总蛋白(TP)水平的影响,荧光法检测Tro对细胞CYP450总活性和ROS水平的影响.结果 CD133标记的CSC在HepG2中占(0.72±0.05)％,CD133+细胞分选后纯度为98.7％;CD133+细胞微球形成能力、克隆形成能力以及Transwell迁移与侵袭能力、肿瘤形成能力明显高于亲本(P＜0.05、0.01);CD133+细胞群大多处于G0/G1期,G2/M期未阻滞,并且对索菲替尼表现较大耐药性(P＜0.05、0.01);Tro处理12、24、48、72 h后,CD133+ LCSC半数抑制浓度(IC50)显著低于HepG2 (P＜0.05、0.01);80 μmol/LTro处理48 h时,LCSC上清AST、TP、LDH、ALB、BUN生化指标不同程度升高,CYP450总活性和ROS水平出现明显抑制(P＜0.05、0.01).结论 成功筛选和鉴定具有高增殖能力的CD133+ HepG2 CSC,其在Tro引起肝细胞毒性方面较HepG2细胞更敏感,细胞毒性差异显著,为Tro靶向CD133+ LCSC的细胞毒性研究提供新思路.
-
肾毒性小分子代谢标志物在5种中药毒性评价的适用性研究
目的 考察前期发现的肾毒性小分子代谢标志物在中药毒性评价中的适用性.方法 以已知具有肾毒性的5种中药雷公藤、马钱子、广防己、大黄和苍耳子提取液ig给予大鼠建立肾脏损伤模型,收集给药1和7d后的血样,应用超高效液相色谱-质谱联用(UPLC/Q-TOF-MS)检测5种肾毒性生物标志物胸苷、溶血磷脂酰胆碱LPC(16:1)、LPC(18:4)、LPC(20:5)和LPC (22:5)水平,建立支持向量机(SVM)预测模型对其毒性进行判断;全自动生化仪测定血清中Cr和BUN的水平;各组大鼠于取血后处死,迅速取肾脏进行HE染色,光学显微镜下观察病理表现.结果 对照组没有表现出毒性.5种中药在给药ld后,生化检测没有发现肾脏损伤,肾毒性支持向量机预测模型发现异常;在给药7天后,SVM的预测结果与生化和病理检测结果一致,均出现肾毒性.结论 代谢组学技术结合支持向量机模型可将肾毒性小分子代谢物更加灵敏、快速、准确地用于中药肾脏毒性评价,对于临床药源性肾损伤的防治具有重要意义.
-
含对乙酰氨基酚的感冒药及柴芩清宁胶囊单次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究
目的 研究对乙酰氨基酚片、复方氨酚烷胺片、美扑伪麻片及柴芩清宁胶囊单次给药致小鼠肝毒性的“时-毒”“量-毒”关系.方法 在肝毒性“时-毒”关系研究中,昆明种小鼠随机分为对照组、对乙酰氨基酚片组、复方氨酚烷胺片组、美扑伪麻片组、柴芩清宁胶囊组,各给药组根据给药后取血时间随机分为给药后1、2、4、8、12、24、48、72、96 h9个亚组,3种西药给药剂量均为425.98 mg/kg(以对乙酰氨基酚水平换算),柴芩清宁胶囊给药剂量为3 680.50 mg/kg;在肝毒性“量-毒”关系研究中,昆明种小鼠随机分为对照组,对乙酰氨基酚片、复方氨酚烷胺片、美扑伪麻片、柴芩清宁胶囊高,中,低剂量组,3种西药高、中、低剂量分别为266.24、425.98、681.57mg/kg,柴芩清宁胶囊高、中、低剂量分别为1 437.70、2 300.31、3 680.50mg/kg,每组10只,雌雄各半,于给药后12h取血.给药后观察动物一般状况;在相应时间点取血及脏器,检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)水平,计算肝脏、脾脏和胸腺脏器系数.结果 与对照组比较,单次ig柴芩清宁胶囊1 437.70～3 680.50mg/kg后,小鼠一般状况、血清ALT、AST、ALP水平和脏器系数均无明显变化.与对照组比较,单次ig对乙酰氨基酚片、复方氨酚烷胺片、美扑伪麻片425.98 mg/kg后,随给药后时间延长,小鼠出现怠动、毛色不华等毒性症状,12h为明显,24～72 h消失;血清ALT、AST和ALP水平不同程度增力加,均在给药后12h达到高峰,毒性持续时间分别约达72、24和24 h;肝脏、脾脏、胸腺脏器系数均无明显变化.与对照组比较,单次ig 3种西药266.24mg/kg后,小鼠一般状况、血清ALT、AST、ALP和脏器系数均无明显变化;3种西药425.98和681.57mg/kg剂量组血清ALT、AST和ALP水平显著升高,且呈剂量相关性;681.57 mg/kg剂量可导致肝脏脏器系数明显升高,脾脏、胸腺脏器系数无明显变化.结论 单次ig柴芩清宁胶囊3 680.50 mg/kg对小鼠不造成肝损害;大剂量对乙酰氨基酚片、复方氨酚烷胺片和美扑伪麻片均可对小鼠造成一定的急性肝损伤,且肝损伤均呈现一定的“时-毒”和“量-毒”关系.
-
高通量测序和实时荧光定量PCR分析何首乌肝损伤与肠道微生物组的关系
目的 采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR (Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性.方法 雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、PM组和LPS+PM组;大鼠尾iv给予4.0 mg/kg LPS建立肝损伤模型,各组相应每天1次ig给予0.625 g/kg APAP和12g生药/kg PM,记录大鼠体质量;分别于造模后2、14h、5和8d,对大鼠粪便中细菌16SrRNA基因的V4高变区进行Illumina高通量测序,根据测序结果得出的差异物种,采用RT-PCR进行验证;取造模后8d大鼠肝脏组织,HE染色,光学显微镜观察.结果 大鼠肝脏病理学检查结果显示,与对照组比较,LPS组大鼠存在肉芽肿,PM组无异常病变;与LPS组比较,LPS+PM大鼠肝细胞出现轻度变性和微小肉芽肿增多,LPS+APAP组可见微小肉芽肿和淋巴细胞浸润.Illumina高通量测序结果提示,与对照组比较,随着PM给药次数增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组表现为肠球菌科和毛螺旋菌科细菌逐渐增加,乳杆菌属细菌减少,且与LPS组有差异;RT-PCR结果显示,与对照组比较,随着PM给药次数的增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组肠球菌科、毛螺旋菌科细菌数显著增加(P＜0.05),乳杆菌属细菌数显著减少(P＜0.05),且与LPS组比较有显著差异.结论 PM肝损伤大鼠存在不同程度的菌群失衡,且Illumina高通量测序和RT-PCR检测结果具有良好的一致性,但Illumina高通量测序技术可获得更多的微生物信息,更具优势.
-
临床前药物安全性评价中的毒性病理学
毒性病理学是从形态学的角度阐明药物毒性造成的组织损伤,包括药物损伤类型、作用部位、病变程度和预后等基本问题,为临床前药物安全性评价研究提供客观准确的数据支持.因此,毒性病理学在药物安全性评价中具有重要作用,其数据或结论常常决定了许多药物研发项目的终止或继续.从毒性病理学的特点、规范性管理、病理学新技术的发展(包括原位杂交、激光扫描细胞技术、激光捕获显微切割等),以及毒性病理学发展面临的问题等方面进行了简要论述.
