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丁苯酞对局灶性缺血预处理诱导脑缺血耐受影响的实验研究
丁苯酞是一种新型抗脑缺血药物,前期的研究已证实丁苯酞能够增强大鼠缺血预处理(ischemicpreconditioning,IP)后神经营养因子家族中的碱性成纤维细胞因子(bFGF)的表达[1].在此基础上,我们于2011年2月采用免疫组织化学方法检测神经营养因子家族中的另一成员——脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及其上游的转录调控因子磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(phosphorylated cyclic AMP responsive element binding protein,p-CREB)在局灶性脑缺血耐受动物模型的脑梗死灶周围的表达,并采用蛋白质印迹(Western blotting)方法检测p-CREB/总cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)表达,探讨丁苯酞局灶性缺血预处理诱导脑缺血耐受中可能的保护机制.
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p-CREB和c-Fos与新生鼠海马缺氧缺血再灌注后的神经保护机制
新近研究表明,c-AMP反应元件结合蛋白(c-AMP response element binding protein, CREB)磷酸化后所调控的基因转导可能是神经元再生存活的重要因素[1].
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调控糖酵解代谢的重要因子——碳水化合物反应元件结合蛋白研究进展
碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)是一种能与碳水化合物反应元件(carbohydrate response element,ChRE)结合的蛋白质,其组织分布、结构特性及DNA结合的活性与葡萄糖敏感转录因子的特征一致,能调节葡萄糖的敏感性,从而调节机体内糖和脂肪的代谢[1,2].
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转录因子参与药物成瘾的分子学机制
药物成瘾是以失去控制力、强迫性连续用药为主的慢性复发性脑病[1].强迫性索药、对药物的渴求和复吸构成了药物成瘾的三大特征,而且一旦形成,将持续数月甚至数年,因此有学者认为[2]成瘾状态是药物诱导的神经可塑性改变的形式之一.近年来的研究也认为[3],药物成瘾的持续状态在于成瘾性药物诱导了长期的神经适应性变化,尤其是转录过程的改变以及转录因子参与的基因表达在其中发挥了重要的作用.环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)及△FosB是成瘾性药物应用后发生改变的主要的转录调节因子.本文综述了CREB及△FosB参与药物成瘾机制的研究进展.
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调控抗病毒干扰素产生的信号转导机制研究进展
干扰素( Interferon,IFN)是有效抵抗病毒入侵的多功能细胞因子,在先天性免疫抗病毒感染过程中发挥重要作用,探讨病毒抑制干扰素产生的信号转导机制是目前研究的热点[1]。 IFN分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,Ⅰ型与Ⅱ型IFN都具有抗病毒作用,但Ⅰ型IFN 是机体对抗病毒感染的关键因素[2]。 I 型IFN可由多种细胞产生,II型IFN只能由NK细胞、激活T淋巴细胞、巨噬细胞和神经元细胞等特定细胞产生。Ⅰ型IFN既然为抗病毒先天性免疫的主要细胞因子,那么它是如何产生,并作用于邻近细胞,防止病毒扩散的呢?首先在内体内, TLR3、TLR7/8和TLR9分别识别dsRNA、ssRNA和CpG DNA ,导致受体二聚化以及TRIF和MyD88的招募反应,起始信号级联放大,激活IRF3/IRF7、NF-κB和AP-1通路。 RIG-I/MDA5识别病毒 RNA,通过 RIG-I 的CARD结构域激活IFN-β启动刺激因子( IPS-1), IPS-1调节不同的调节子和激酶,诱导IRF3、IRF7和NF-κB通路激活。 IRF3/IRF7、NF-κB和AP-1等转录因子一旦激活,将转运入核,同cAMP反应元件结合蛋白( CREB )的结合蛋白( CBP )一起诱导IFN-α和IFN-β转录,调控IFN-α和IFN-β的产生。 IFN-α和IFN-β一旦产生并分泌到细胞外,通过自分泌和旁分泌的方式直接与IFN受体结合,联合JAK1激酶的受体磷酸化,通过SH2区的磷酸化作用激活STAT1和 STAT2招募,磷酸化的 STAT1和 STAT2与IFN受体分离后,与IRF9形成ISGF3复合物,转运到核后与ISRE结合,导致上百种ISGs转录,其中MxA、OAS-1/RNaseL、RIG-I/MDA5、ISG15和 PKR为5种主要的ISGs[3]。许多ISGs作为PRRs识别病毒分子,放大信号通路,增加IFN产生。本文对激活TLRs、RIG-I/MDA5、JAK-STAT及ISGs的信号转导机制研究进展进行综述。
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cAMP反应元件结合蛋白与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛(neuropathic pain)是指由于外周或者中枢神经系统的直接损伤或功能紊乱引起的疼痛.常表现为自发性和诱发性疼痛.其确切机制尚不清楚.目前研究认为与初级感觉神经元的异常兴奋;交感神经的芽生和交感-感觉耦联;初级传入末梢在脊髓背角的异常分布;中枢敏感以及大脑皮层的功能重塑等有关[1,2].这种慢性改变涉及基因表达的改变,基因表达的关键是基因转录的调控.cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response-element binding protein,CREB)是转录/翻译因子家族的一员,通过与顺式作用元件结合,改变DNA的局部构象而影响基因转录水平.近年来研究发现,CREB在神经病理性疼痛的发生发展过程中具有重要作用.
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cAMP反应元件结合蛋白磷酸化参与学习记忆过程的分子机制
磷酸化是细胞信号通路中转录因子活性调控的主要机制.cAMP反应元件结合蛋白(cAMP responsive elementbinding protein,CREB)是早证实由磷酸化调控其活性的转录因子之一,在脑内所有细胞中均有表达,定位于核内并在多种信号分子诱导下调控大量下游靶基因的表达.
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丙戊酸钠对慢性应激大鼠p-CREB的影响
慢性应激可以损害大脑的认知功能,尤其对海马介导的记忆有明显的损害.有研究证实前额叶和海马磷酸化-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(p-CREB)与学习记忆密切相关~([1]).丙戊酸钠(VPA)是一种经典的抗癫痫药物.近研究发现,VPA具有营养神经的作用~([2]),故本研究选用VPA对慢性应激大鼠进行干预,观察其能否改变慢性应激大鼠海马p-CREB的水平,进一步探讨应激对认知功能影响的作用机制及干预措施.
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新型脂类分子--支链脂肪酸酯的生物学作用(详见光盘)
支链脂肪酸酯发现背景:促进脂肪细胞从头合成脂类[碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,CHREBP)、酶和葡萄糖转运载体4(glucose transporter 4,GLUT 4)]与增加胰岛素敏感性密切相关;小鼠脂肪细胞过表达GLUT 4(AG4OX)增加循环脂肪酸、增加储脂、降低空腹血糖和增强葡萄糖耐量;循环脂肪酸成分和比例与胰岛素敏感性和葡萄糖耐量密切相关。