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G蛋白偶联受体激酶2活性和表达的调控及其在治疗恶性肿瘤中的作用
G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,广泛分布于各种组织中,能够特异性的使活化的G蛋白偶联受体(GPCRs)发生磷酸化及脱敏,从而终止GPCRs介导的信号传导通路.GRK2不仅能够调节GPCRs和非GPCRs,其自身活性和表达也可受到多种因素的调节.GRK2具有多种不同的生理及病理作用,其涉及的许多信号通路与恶性肿瘤的发生发展密切相关.
关键词: G蛋白偶联受体 G蛋白偶联受体激酶2 活性调控 表达调控 恶性肿瘤 -
端粒酶活性调控研究与相关眼科疾病的研究进展
端粒酶是由RNA和蛋白质组成、能维持端粒长度的核糖核蛋白酶.端粒酶的激活和抑制影响到端粒长度的改变,进而与衰老和肿瘤发展关系密切.本文将综合介绍端粒酶活性调控及与有关眼科疾病关系的新研究进展和应用前景.
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G蛋白偶联受体激酶活性调控及其在恶性肿瘤中的作用
G蛋白偶联受体(GPCR),是一类重要的细胞表面受体.G蛋白偶联受体激酶(GRK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其亚型广泛存在与各种组织,能够特异性地使活化的GPCR发生磷酸化及脱敏,从而终止GPCR介导的信号转导通路.新的研究还发现,GRK不仅作用于GPCR,也可以通过使非GPCR磷酸化或通过非磷酸化作用参与信号转导.GRK不仅能够调节GPCR和非GPCR,其自身活性也可受到多种因素的调节.本文结合GRK的多种功能作用和GRK活性调控,对GRK在脑、内分泌、生殖系统、消化系统及黑色素肿瘤中的作用做简要综述.
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人类端区、端粒酶活性调控和肿瘤发生的研究进展
在真核生物线形染色体DNA末端有一特殊结构,称为端区(或端粒,telomere).人的端区含有1000个以上短的TTAGGG六核苷酸序列,它具有保护DNA双链末端,使其免遭降解及避免双链末端彼此融合的功能.
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过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1,能量代谢的共激活因子
转录共激活因子过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1(PGC1)家族是一类特异性存在于高能量代谢组织器官的因子,它们通过对转录因子的辅助作用促进下游基因的表达,从而调节糖异生、脂肪酸氧化、脂蛋白的合成与分泌、线粒体生物合成及氧化磷酸化解耦联等.PGC1蛋白序列无DNA结合结构域,通过与转录因子的相互作用完成对基因的表达调控.机体对PGC1的活性调节可以通过转录水平或蛋白磷酸化、乙酰化/去乙酰化、甲基化、泛素化等多种共价化学修饰完成.PGC1的表达失调与糖尿病、肥胖、高血脂症、动脉硬化、脑神经元坏死性疾病等有密切关系.
关键词: 过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1 能量代谢 活性调控 -
Na-K-Cl协同转运蛋白研究进展
Na-K-Cl协同转运蛋白是一类膜蛋白,负责转运Na、K、Cl离子进出上皮细胞与非上皮细胞.Na-K-Cl介导的转运过程是电中性的,多数情况下是1Na:1K:2C1(乌贼轴突中是2 Na:1 K:3 Cl),其活性被布美他尼(bumetanide)和呋塞米(furosemidc)所抑制.迄今为止,Na-K-Cl协同转运蛋白被鉴定出来两个同源异构体:NKCC1和NKCC2.NKCC1存在于多个组织中,含有NKCC1的上皮大多数属于分泌上皮,而且会有Na-K-C1协同转运蛋白位于基底膜外侧;NKCC2只存在于肾脏,位于上皮细胞致密斑的顶膜上.Na-K-Cl协同转运蛋白的调控在不同的细胞和组织中是不同的.Na-K-C1协同转运蛋白的活性会受激素刺激和细胞体积变化的影响;有些组织中,这种调控作用(尤其是NKCC1亚基)是通过特定的激酶使该转运蛋白自身发生氧化/硝化、磷酸化/去磷酸化来实现的;蛋白过表达在Na-K-Cl协同转运蛋白的激活中也起重要作用.
关键词: Na-K-Cl协同转运蛋白 布美他尼 活性调控 -
聚集蛋白聚糖酶及其活性调控
聚集蛋白聚糖酶在关节软骨破坏中起重要的作用,对聚集蛋白聚糖酶-1和聚集蛋白聚糖酶-2的双重抑制能有效防止关节软骨的破坏.转化生长因子-β、白介素-1、肿瘤坏死因子-α、活化T细胞核因子、转录因子Runx、制瘤素M、IκB激酶抑制物、金属蛋白酶抑制物、α2巨球蛋白、环孢素、雷公藤内酯、n-3脂肪酸和血小板反应蛋白结构域单元等,在基因转录、基因剪切和蛋白质翻译,以及翻译后的活化等水平上对聚集蛋白聚糖酶进行调节,它们对关节软骨的代谢作用可能成为关节炎性病变防治的一个新颖切入点.
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葡萄糖激酶与糖尿病
葡萄糖激酶(glucokinase,GK)是糖代谢途径中的关键酶,参与糖酵解第1步反应,,催化葡萄糖磷酸化,主要存在于胰腺β细胞和肝细胞,促进胰岛素分泌和葡萄糖代谢,有效控制体内血糖平衡.研究表明,普通糖尿病患者及糖尿病动物模型体内葡萄糖激酶活性明显降低,它可能对糖尿病的发生、发展产生重要影响,提高葡萄糖激酶的活性可能成为治疗糖尿病的一种新途径.
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cAMP反应元件结合蛋白磷酸化参与学习记忆过程的分子机制
磷酸化是细胞信号通路中转录因子活性调控的主要机制.cAMP反应元件结合蛋白(cAMP responsive elementbinding protein,CREB)是早证实由磷酸化调控其活性的转录因子之一,在脑内所有细胞中均有表达,定位于核内并在多种信号分子诱导下调控大量下游靶基因的表达.
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HBV调控hTERT活性的机制研究
0引言人肿瘤细胞重要特征是永生化生长,永生化生长与端粒酶维持端粒长度密切相关.端粒酶是一种核糖核蛋白复合体,能介导端粒重复序列(TTAGGG)n的合成并维持其稳定,具有逆转录酶的活性.人端粒酶有3个主要的组成成分:人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT),端粒酶相关蛋白(TEP1)和端粒酶RNA模板(TR).hTERT除了在干细胞、生殖细胞和活化的淋巴细胞中表达外,超过85%的肿瘤细胞表达hTERT.hTERT是端粒酶活性和肿瘤发展的限速步骤.端粒酶主要是通过hTERT转录机制而严格调控的,而hTERT基因的转录又受控于hTERT启动子的调控.
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小肽转运载体PEPT1及其在新药创制中的应用
针对某种转运体或受体对难吸收的药物进行结构改造,合成前药来提高口服生物利用度是现在组合化学的新思路.小肠上皮中有多种转运体参与药物的吸收转运,肽类转运体就是其中一大类.迄今为止,肽类转运体已经发现了PEPT1、PT1、PTR3和PHTl等[1].其中对小肽转运载体PEPT1(peptide transporter 1)功能的研究是目前的热点.
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MG53通过调节NF-κB活性调控心脏辅助亚基KChIP2表达
瞬间外向钾电流(Ito,f)是心肌细胞AP复极化1期的重要电流。 Ito,f由形成电流孔道的α亚基Kv4和调节β亚基KChIP2组成。研究发现,MG53是一种肌特异性的TRIM家族蛋白,在心电稳定性维持中起重要作用。我们研究发现,用重组腺病毒载体使MG53在培养的乳鼠心肌细胞过表达,Ito,f显著增大;而通过RNAi降低心肌细胞MG53表达时,Ito,f明显减小。相应地,MG53对心肌细胞 KChIP2的mRNA和蛋白表达水平具有双向调节作用,过表达MG53增加KChIP2的mRNA和蛋白水平,而MG53低表达则减少KChIP2的mRNA 和蛋白水平,但不影响Kv4的表达。过表达MG53,抑制NF-κB活化,而抑制MG53的表达,则促使NF-κB活化入核。过表达NF-κB激活剂 IKKβ抑制了MG53过表达引起的KChIP2表达增加。而过表达NF-κB抑制剂IκBα则抑制MG53低表达引起的KChIP2表达降低。这一发现率先揭示MG53作为一种新的心脏内在的Ito,f调节分子,在正常与疾病心脏电生理稳定性中发挥重要的作用,可为临床治疗提供依据。
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基因活性调控新机制有望抑制癌变
科技日报电,复旦大学生物医学研究院蓝斐教授实验室和施扬教授—石雨江教授实验室合作发现:在癌细胞中,染色质中的增强子失控会过度强化附近癌基因的活性,导致细胞异常甚至癌变,同时出现在该区域的蛋白质RACK7和去甲基化酶KDM5C,如同安装了基因调控“开关”,使基因表达保持在正常范围,从而抑制癌变。此项研究成果发表在4月7日出版的世界权威学术杂志《细胞》上。
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泛素连接酶 Cullin3的研究进展
泛素-蛋白酶体系统( ubiquitin-protesome system )被认为是生物体内为主要的蛋白质选择性降解方式[1],被发现存在于细胞质和细胞核中参与调控包括细胞周期、信号转导、病毒感染、生长发育等几乎所有的生命过程中,而它的减少对人类的某些疾病如:恶性肿瘤、糖尿病、高血钾、高血压等病理过程的进展有至关重要的作用[2-3]。 E3泛素连接酶( E3 uibiquitin ligases )是泛素-蛋白酶体系统中大的一个家族体系。到目前为止被发现的泛素连接酶已有500多种,它主要划分为两大亚家族:第一类是拥有HECT结构域的E3泛素连接酶;另一类则是含有RING结构域的E3泛素连接酶[4-5],由于它们都具有保守的CUL同源结构域,因此又被称为Cullin-Ring E3泛素连接酶( cullin-RING-based E3-ligases,CRLs)。含有RING结构域的E3泛素连接酶是一个庞大的E3泛素连接酶类群,其调控机体内细胞周期蛋白和转录因子,约占整个泛素-蛋白酶体系统的20%[6]。 Cullin蛋白家族在不同物种之间是高度保守的[8],在哺乳动物中通过N端结构域连接不同的结合蛋白,主要划分为Cullin1、2、3、4A、4B、5和77个亚型[7-8]。 Cullin3是Cullin蛋白家族亚型中的一种,由于其复杂的结构及其在细胞周期、信号转导、发育等生理过程中的重要作用,越来越成为蛋白泛素化降解领域的热点。本文主要从Cullin3的结构、分子调控功能、自身活性调控和临床相关疾病等几个方面进行综述。
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细胞凋亡机制中的关键性蛋白活性调控与临床疾病新药设计
细胞凋亡的调控研究主要包括两部分,阻止凋亡发生的调控研究(负向调控)和促进凋亡发生的调控研究(正向调控).当前阻止凋亡发生的调控研究(负向调控),主要是针对 Caspase- 3激活之前的各种蛋白激酶等,因为已有实验证明激活 Caspase- 3是凋亡发生不可逆转的一点,而促进凋亡发生的调控研究(正向调控),则是设法对 Caspase家族的激活,目前选择性激活肿瘤细胞 Caspase- 3但不影响正常细胞中该酶的活性是当前凋亡调控研究中的一个重要努力方向.除此之外,与 Bcl- 2有关的激动剂及拮抗剂的研究工作也在进一步深入并期待着为凋亡相关疾病的治疗提供进一步的理论依据和可行性方案.
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Ryanodine受体活性的蛋白质调控研究新进展
钙离子是细胞内重要的第二信使之一,机体的每种活动都与钙离子息息相关,如神经肌肉兴奋性的维持、心脏跳动、大脑信息的处理等.正常情况下,胞内钙离子是处于稳态平衡的,一旦严重失去平衡,机体就会趋向死亡,所以钙信号是生存和死亡的信号.胞内钙离子的平衡是胞内钙库对钙离子释放和摄取保持平衡的结果.Ryanodine受体(RYR)是一类主要的钙离子释放通道,至少有三种亚型:RYR1(骨骼肌中)、RYR2(心肌中)、RYR3(非肌细胞中).RYR介导的胞内钙库释放钙离子对保持胞内钙的平衡起着重要作用.自从RYR发现以来,其性质和功能的研究一直是生命科学研究的热点.研究发现:RYR的活性受到多种物质的调控,诱导胞内钙库释放、升高胞内钙浓度、激发钙火花,对钙激活钾通道的开放、兴奋收缩藕联等多种生理功能的完成有重要意义.RYR的活性受到许多小分子物质(如[Ca2+]、[Mg+]、NO、咖啡因等)和一些大分子物质如蛋白质的调控.而蛋白质对RYR调控的研究是目前研究的热点.本文就与RYR活性调控相关的几种蛋白的研究进展作一综述.