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基于PepT1-PPARα靶标组合的中药协同机制解析
协同效应是中药发挥药效的主要作用机制,结合关键靶标组合探讨中药的协同效应是阐释中药协同机制的有效方法之一.寡肽转运蛋白(peptide transporter 1,PepT1)是药物吸收入血的关键靶标之一,约占总转运蛋白含量的50%.过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated recepror α,PPARα)是贝特类降脂药物的作用靶点,其激动剂具有良好的降血脂药效.研究表明PPARα可反式激活PepT1的基因表达,PPARα激动剂可促进PepT1底物的吸收,从而共同发挥协同作用.因此,本研究拟基于PepT1和PPARα的靶标组合,发现中药活性成分中的PepT1底物和PPARα激动剂,并在一定程度上探讨中药活性成分吸收入血与降低血脂的协同机制.该研究基于前期实验室已构建的PPARα激动剂的融合药效团模型,筛选潜在的具有PPARα激动效应的中药活性成分,并追溯其来源中药.同时构建PepT1底物的支持向量机模型,预测中药中潜在的PepT1底物.通过分析2组筛选结果,发现三七-灵芝、三七-丹参组合可能通过PepT1和PPARα协同机制发挥降脂药效.该研究基于PepT1-PPARα的靶标组合,探索中药活性成分吸收与降脂药效的协同机制,为基于靶标组合探讨中药药代动力学参与的协同机制研究提供了一条新思路.
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脓毒症大鼠小肠上皮PepT1的表达变化及其与Ghrelin的相关性研究
目的 探讨脓毒症对大鼠小肠上皮短肽载体1 (PepT1)表达的影响以及PepT1表达与Ghrelin水平的关系.方法 雄性SD大鼠48只,随机分为对照组(n=8)和脓毒症组(n=40).脓毒症组大鼠采用盲肠结扎穿孔法(CLP)建立脓毒症模型,模型建立后4、8、12、16、20h分别处死8只小鼠,留取小肠黏膜和全血标本.光镜下观察空肠黏膜的病理学变化,ELISA方法检测血清及肠黏膜Ghrelin水平,Real-time PCR及Western Blotting分别检测肠上皮PepT1 mRNA及蛋白的表达.结果 CLP所致脓毒症导致大鼠小肠黏膜明显损伤,主要表现为黏膜短缩、脱落,毛细血管扩张出血和溃疡形成.脓毒症8、12、16、20h各亚组小肠上皮PepT1 mRNA表达水平均较对照组明显下降(P＜0.05),但各亚组间表达水平无明显差异(P＞0.05)；脓毒症12、16、20h亚组小肠上皮PepT1蛋白表达较对照组及脓毒症4h和8h亚组减少(P＜0.05)；血清和肠黏膜Ghrelin水平均在建模4h时达高峰,之后逐渐下降,与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；血清和肠黏膜Ghrelin水平与PepT1蛋白表达均呈正相关(r=0.792、r=0.756,P＜0.001).结论 脓毒症时Ghrelin表达水平在短暂上升后显著下降,与小肠上皮PepT1蛋白表达密切相关,可能是导致脓毒症时小肠上皮PepT1表达下降的原因之一.
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5-氨基酮戊酸光动力学诊断腹膜转移癌的研究进展
腹膜转移(peritoneal metastasis, PM)一直被视作癌症的终末阶段.20世纪90年代早期,外科肿瘤学界发展了细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)加腹腔热灌注化学药物治疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)的综合治疗策略,可延长部分经谨慎选择的PM患者生存期.细胞减灭程度(completeness of cytoreduction, CCR)是该综合治疗后重要的独立生存预测因子.然而,现行的手术技术容易遗漏肉眼难以发现的隐匿部位PM或微小癌灶,PM仍是常规CRS术后主要的复发形式.因此,近年来,光动力学诊断(photodynamic diagnosis,PDD)方法逐渐发展,并用于检测PM.本综述旨在总结5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)PDD技术在 PM中的应用进展.
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寡肽转运载体PepT1的转运机制及其介导的药物吸收
寡肽转运载体PepT1广泛分布于人和动物体内的多种器官和组织,其底物主要为蛋白水解后的二肽和三肽.本文综合文献,阐述PepT1的体内分布及其质子依赖型的转运机制,从空间结构的角度分析其对底物分子的选择性,介绍评价底物与PepT1二者间亲和活性的体内外模型及PepT1底物修饰策略在促进药物吸收方面的应用.
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Nod2-Rip2信号通路在短肽载体PepT1介导的细菌产物引发小肠黏膜炎性损伤中的作用
目的:探讨Nod2-Rip2-NF-κB信号通路在PepT1转运细菌产物酰基二肽(MDP)诱导小肠黏膜炎性损伤中的作用. 方法:将80只大鼠随机分为正常组、实验对照组、MDP灌注组和PepT1竞争抑制组,每组20只.正常组大鼠不作处理,其余三组分别给予Krebs-Ringer缓冲液、加细菌产物MDP的缓冲液、加MDP和Gly-Gly的缓冲液灌注4h.大鼠处死后采集小肠标本,检测小肠组织的病理变化和黏膜中Nod2和Rip2 mRNA表达、NF-κB活性和炎性因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)水平. 结果:小肠组织病理学表明,MDP可引起炎性细胞的聚集和肠黏膜损伤.大鼠小肠内灌注MDP后,其黏膜中Nod2与Rip2mRNA的表达、NF-κB的结合活性以及炎性物质MPO、IL-8、TNF-α的表达均较正常组和实验对照组明显升高.上述表现被营养性二肽Gly-Gly明显抑制.结论:Nod2-Rip2-NF-κB信号通路在PepT1转运细菌产物并激活肠道炎性反应中发挥着重要作用.
关键词： PepT1 细菌产物 细胞内模式识别受体Nod2 小肠炎性损伤 -
药物与肠道肽转运蛋白PEPT1的相互作用及影响因素
H+协同转运载体PEPT1主要存在于小肠上皮细胞的刷状缘膜上,肠道PEPT1对于消化道中蛋白质的降解产物二肽、三肽具有转运吸收的功能,另外肽类似药物如β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、非肽药物伐昔洛韦等也经此载体转运吸收.肠道PEPT1对于维持机体的内环境稳定以及药物的胃肠道吸收发挥重要作用.随着对PEPT1基因序列、蛋白结构、功能活性等方面研究的逐渐深入,对于调控PEPT1在膜上表达、影响其功能活性以及与底物亲和力的因素及相关的作用机制有了一定的了解,加之PEPT1广泛的底物专属性,使其成为新药开发中重要的药物传递的靶蛋白.了解药物与肠道肽转运蛋白PEPT1的相互作用及其影响因素,对于了解药物-药物相互作用,提高药物口服吸收的生物利用度,研究抗肿瘤药物的靶向治疗以及个体化给药等方面具有十分重要的意义.
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小肽转运载体PEPT1及其在新药创制中的应用
针对某种转运体或受体对难吸收的药物进行结构改造,合成前药来提高口服生物利用度是现在组合化学的新思路.小肠上皮中有多种转运体参与药物的吸收转运,肽类转运体就是其中一大类.迄今为止,肽类转运体已经发现了PEPT1、PT1、PTR3和PHTl等[1].其中对小肽转运载体PEPT1(peptide transporter 1)功能的研究是目前的热点.
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糖尿病大鼠空回肠PEPT1水平与SP分布的变化
[目的]研究糖尿病大鼠胃肠排空延迟和空回肠P物质分布的关系,及这一改变是否影响局部寡肽转运体PEPT1的水平.[方法]Wistar大鼠24只,分为3组(n=8).1型糖尿病模型加胰岛素治疗组,左脲链霉素(streptozocin,STZ)单次股静脉注射(60mg/kg)诱导1型糖尿病模型,并每天给予1次长效胰岛素(20U/d,皮下注射)控制血糖.1型糖尿病模型组,左脲链霉素(STZ)单次股静脉注射(60mg/kg)诱导1型糖尿病模型,并给予等量生理盐水.正常对照组大鼠经股静脉注射生理盐水.1个月后检测胃肠排空功能,选取胃肠排空明显延迟的动物,通过免疫组化分析空肠起始段与回肠末端SP分布变化.刮取空肠起始段与回肠末端的黏膜细胞,通过免疫印迹技术检测PEPT1水平.[结果]糖尿病大鼠胃肠推进率低于60％的,其空肠起始段和回肠末端SP分布明显减少(P＜0.05),其中SP在空肠起始段主要分布于黏膜下层,肌层未发现阳性染色,回肠末端除分布于黏膜下层外,黏膜上皮多见阳性染色.与同月龄正常大鼠及STZ加胰岛素注射非糖尿病组相比,糖尿病大鼠空肠起始段与回肠末端黏膜细胞PEPT1的表达水平显著下降(P＜0.05).[结论]糖尿病导致的胃排空延迟和空回肠P物质分布下调关系密切,同时也出现空肠起始端与回肠末端PEPT1的表达减少.上述变化可能和糖尿病胃肠营养不良有关.
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基于PepT1的寡肽前药的制备及其在体肠吸收能力的评价
目的 为提高药物在小肠的吸收,设计以苯丙氨酸-丝氨酸-丙氨酸(Phe-Ser-Ala)为底物的寡肽,将其与萘普生(Nap)结合,从而制得前药,并考察其与PepT1的亲和性.方法 使用混合酸酐法制备(Phe-Ser-Ala)-Nap前药,通过肠灌流实验探索与PepT1的亲和性.结果 制得(Phe-Ser-Ala)-Nap前药,产物经ESI-MS、1 HNMR确证.并通过在体肠实验测定其对靶点的亲和性.结论 合成的(Phe-Ser-Ala)-Nap前药具有潜在的PepT1转运亲和性.
关键词： PepT1 在体肠灌流 Naproxen Phe-Set-Ala -
病理状态对肠寡肽转运体PEPT1活性的调节
PEPT1是位于小肠刷状缘膜的寡肽转运体,介导蛋白消化产物(如二肽和三肽)及类肽药物(如β-内酰胺类抗生素)的摄取和转运.营养不良及代谢失调(如高蛋白饮食、禁食和糖尿病)均可引起PEPT1基因和蛋白表达发生变化,一些临床常见病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病、短肠综合征)也可诱导肠道PEPT1的表达和功能发生改变.检索PubMed数据库及参考互联网文献,并进行分析综述,探讨不同病理状态对PEPT1活性调节的机制,为患者的营养支持及药物治疗方案提供理论依据.
