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柳暗花明又一村——2型糖尿病的遗传学研究突破将糖尿病的病因学研究引入新的时代
2006年前T2DM的遗传学研究进展是相对缓慢的,糖尿病遗传学研究的艰难程度被人们称为"遗传学家的噩梦".上世纪90年代中期,采用了基因连锁分析的定位克隆研究策略,成功地发现了几个符合孟德尔遗传模式的糖尿病致病基因(如年轻的成人发病型糖尿病,MODY).在此鼓舞下,遗传界掀起了定位克隆普通T2DM基因的"小高潮".
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MEN1基因在甲状旁腺肿瘤发生中作用
多发性内分泌肿瘤1型(the multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1)是一种具有染色体显性遗传倾向的肿瘤综合征.基于对MEN1患者肿瘤的杂合性丢失的研究和对患者家族进行基因连锁分析确定了MEN1基因位于染色体11q13[1],它是一种肿瘤抑制基因,编码蛋白质Menin.目前,MEN1基因的突变被认为是导致甲状旁腺肿瘤发生的几个主要因素之一.在动物实验中,使小鼠细胞Menin杂合性失活,结果这些小鼠多数发生了甲状旁腺肿瘤,在后期还发生了与多发性内分泌肿瘤1型类似的表现[2,3].尽管一些事实已表明Menin蛋白与基因的转录调控,细胞周期的调控和一些蛋白协同分子的作用有关,但是Menin的失活导致甲状旁腺肿瘤发生的具体机制以及Menin蛋白的生理功能还需要不断的探讨.
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家族性癫(癎)综合征遗传学研究进展
家族性癫(癎)综合征通常指具有明确的家族遗传倾向但无神经变性改变的症状,如智力发育迟缓和小脑共济失调等表现的特发性癫(癎)综合征[1].尽管家族性癫(癎)综合征的表型迥异,但大部分预后良好.目前的家系和基因连锁分析发现,癫(癎)具有显著的遗传倾向,某些家族性癫(癎)存在一些遗传缺陷,大部分是由编码离子通道的基因突变所致.家族性癫(癎)综合征与离子通道之间的分子机制正在成为人们关注的焦点.本文就家族性癫(癎)综合征的分子机制进行综述.
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发作性共济失调与离子通道病的研究进展
发作性共济失调(episodic ataxia,EA)是一类少见的常染色体显性遗传病,主要表现为自限性小脑功能障碍几乎不伴固定的或进行性神经功能异常.自1946年Parker首先报道了11例发作性共济失调的患者以来,许多学者相继发现了类似家系,并对他们进行了描述.近年来,家族基因连锁分析及电生理学研究发现此类疾病是由编码离子通道的基因突变造成[1-3].
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多发性硬化关联基因的研究进展
多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种遗传因素和环境因素共同作用导致的以中枢神经系统白质脱髓鞘为特点的自身免疫疾病,研究资料表明多发性硬化具有遗传异质性,其遗传易感性由多个微效基因共同决定,这些基因的多态性与MS相关性研究较为广泛,人们试图通过此类研究探索MS的发病机制,寻求MS更好的治疗手段.近年在分子生物学领域,MS的基因多态性关联研究和基因连锁分析都取得了相当的进展.下面就各个关联基因的基因多态性的研究进展分别予以阐述.
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11例多囊肾临床分析
多囊肾是肾脏囊性疾病中常见的一种,大多属于常染色体显性遗传,近年来由于分子遗传学的发展,对本病认识日益深入,基因连锁分析技术证明至少有3种基因突变可引起常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD),即PKD1、 PKD2和PKD3。其中PKD1是常见的,占90%左右[1]。
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假肥大型肌营养不良症产前基因诊断的临床应用
目的建立规范的假肥大型肌营养不良症(DMD/BMD)产前基因诊断程序.方法利用DMD基因内18个缺失热点的PCR引物,6个DMD基因内 (CA)n短重复序列(STR)引物以及性别决定基因SRY引物,多重聚合酶链反应检测羊水胎儿脱落细胞、先证者和双亲外周血有核细胞基因组DMD基因,通过胎儿性别确定、基因缺失检测和基因连锁分析确定胎儿DMD基因状态.结果在4例先证者基因缺失家系的产前诊断中,2例男胎DMD基因缺失与先证者相同,1例女胎为基因缺失携带者,1例男胎未发现缺失;在4例有2个或2个以上患者且先证者未检出缺失的家系产前诊断中,发现获得风险染色体的男胎与女胎各1例,余1例女胎和1例男胎均未携带风险染色体.检测结果的可靠性经流产胚胎和已出生胎儿DNA分析、DMD临床症状监测得到部分证实.结论胎儿性别基因诊断、DMD基因缺失检测结合基因连锁分析的方法,在严格控制检测范围、规范的检测程序和有效的质量控制下,能准确地对DMD/BMD进行产前基因诊断,是目前预防患儿出生有效的实验室检测方法之一.
关键词: 假肥大性肌营养不良症 产前基因诊断 基因连锁分析 -
血友病A家系的单体型基因连锁分析
目的:该研究开展温州地区血友病A(HA)家系的可变数目串联重复序列(VNTR)多态性、短串联重复序列(STR)多态性和限制性片段长度多态性(RFLP)单体型基因连锁分析,为HA遗传咨询和生育指导提供症状前、携带者基因诊断方面的依据。方法:针对HA先证者及其有关家系成员,进行单体型基因连锁分析。采用PCR检测凝血因子VIII(FVIII)基因外的DXS52(St14)位点的VNTR多态性,检测FVIII基因外的DXS15(CA)n、DXS9901(GT)n、DXS1073(GT)n位点和内含子1(GT)n、13(CA)n、22(GT)n(AG)n、24(GT) n位点的STR多态性并经毛细管电泳确证。另外采用PCR产物限制酶切检测FⅧ基因的内含子18、19、22位点的RFLP。结果:以2个HA家系为例报道研究结果。家系一先证者年幼弟弟肯定为正常人,先证者母亲、外祖母为携带者,先证者小姨肯定为携带者而其年幼儿子肯定为正常人。家系二先证者外祖母肯定不是携带者,先证者的X染色体来自外祖父,但已知外祖父不是患者,那么按照大风险估计,母亲的那条来自外祖父的X染色体在外祖父生殖细胞中FVIII基因发生了突变,因此母亲是携带者。家系二先证者年幼妹妹是携带者,将来有生育患儿的风险,但先证者大姨及其年幼女儿不是携带者。结论:该研究的HA家系的VNTR-PCR、 STR-PCR和PCR/RFLP单体型基因连锁分析,特别是对症状前男孩的诊断、对未曾有患病后代的女性携带者的检出,具有非常重要的实际意义,可以为遗传咨询和生育指导提供可靠依据。
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宿主抗感染相关基因研究进展
宿主对病原体的易感性是受遗传基因控制的.近年来,各国学者通过抗性动物品系的筛选、近交系动物杂交分析、遗传系谱分析、标志基因连锁分析、等位基因分析、基因突变分析、转基因小鼠模型和基因剔除小鼠模型等方法和技术,对宿主的,特别是小鼠和人的抗感染相关基因进行了研究和分析,这为深入研究宿主的抗感染免疫机制奠定了基础.现就这方面的主要进展作一综述.
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基因连锁分析及儿童癫痫的基因定位研究
连锁分析人类基因组计划(human genome project,HGP)将于2005年前完成人类基因组全部30亿个碱基(base pair,bp)对的测序工作.绘制出人类的物理图谱、基因图谱和遗传图谱,这3张图谱一起将组成人类的第2张"解剖图谱".
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常染色体显性先天性白内障一家系致病基因的连锁分析
背景 先天性白内障约1/3的病例是由遗传所致,已发现遗传性白内障有着极为明显的遗传异质性,了解先天性白内障的致病基因对其基因治疗极为重要.目的 分析一个具有常染色体显性遗传特点的先天性白内障家系的临床表型特征.进行已知致病基因的筛查定位.方法对遗传性先天性白内障一家系共16名成员眼部进行详细的临床检查,包括6例患者,确定为本家系白内障患者的临床表型.收集其中11名家系成员的血液样本提取DNA,包括3名正常家系成员及其配偶、5例患者.利用连锁分析进行排除定位,并采用Schuelke报道的新方法,只合成普通引物及一种荧光标记的通用引物M13,进行聚合酶链反应(PCR),对连锁区域内的候选基因进行基因序列分析.结果 本家系的白内障遗传方式符合常染色体显性遗传特征.基因连锁分析表明,在D22S315得到高LOD值为1.20,在D16S3068得到LOD值为0.6.CRYBB2基因所有编码区及外显子与内含子交界处未发现基因序列突变.结论 本家系初步排除了CRYBB2基因与此家系先天性白内障的相关性.对这个家系的基因定位需要更进一步的全基因组扫描,以发现致病基因在染色体上的可疑区间.连锁分析中进行微卫星位点的PCR扩增时,利用合成荧光标记的通用引物M13.可以显著降低成本,并取得同样的实验结果.
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心律失常的分子基础与治疗研究进展
近年来遗传性QT延长综合征(LQTS)的分子与遗传研究取得了突破性进展,架起了基础研究与临床心脏病学的桥梁,引导着人们开始从离子通道及基因水平去探索心血管疾病的根本原因.本文对以心律失常为突出表现的家族性心脏病的分子基础与治疗进展做一综述.1 遗传性LQTS1.1 LQTS的分子基础与离子通道LQTS包括两类,即Romano-Ward综合征(R-WS)与Jervell-Lang-Nielson综合征(J-L- NS).1991年Keating等[1]通过基因连锁分析证实了与LQTS相关的第一个基因位点在第11号染色体的11 p 15.5.随后人们很快发现多种基因突变可导致LQTS[2] .研究表明,LQTS是由于多种调控心室肌细胞膜复极化离子通道的基因突变,导致心室肌复极延长的综合征.目前已发现8个基因120多种突变与LQTS有关.根据突变基因分为五种遗传类型[2](表1).至今已识别100多个LQTS家族为KVLQT1突变,故KVLQT1是R-WS常见的原因.HERG基因也是药物引起QT延长致获得性LQTS和尖端扭转型室性心动过速(VT)的主要作用部位,因此遗传性LQTS2和药物引起的获得性LQTS有一定的病理关系[3].另外,有几个LQTS家族不能连锁到任一已知的LQTS基因位点,故LQTS尚有其它的致病基因 [2].
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产前基因检测杜氏肌营养不良
目的 产前基因检测杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)家系胎儿.方法 利用性别决定基因SRY引物PCR和羊水细胞培养染色体核型分析确定3例DMD家系胎儿性别,采用mPCR技术对3个DMD家系成员外周血及胎儿羊水和脐静脉血进行DMD基因内18个外显子位点扩增,STR-PCR结合聚丙稀酰胺凝胶技术对DMD基因3'端及基因内的44、45、49、50内含子的(CA)n短串联重复序列引物进行扩增,进行家系连锁分析和产前基因诊断.结果 共检出4例胎儿,其中2例单胎和1例双胎之甲胎为男性,之乙胎为女性.3个DMD家系2个检出为非缺失型,1个为缺失型.4例胎儿均继承了与同代先证者相同的母源致病单体型,除1例双胎之女胎为风险基因携带者外,其余3例男胎均为DMD风险胎儿,3例患儿母亲均为杂合型.结论 STR多态连锁分析不仅适用于常见缺失突变检测未发现缺失的DMD患者,同样适用于缺失型DMD患者的产前基因检测.